PL184937B1 - Sposób┴wytwarzania┴krystalicznej┴bezwodnej┴postaci┴(S)-NĆN'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)┴etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)┴amino]-2Ć4Ć6-trijodo-1Ć3-benzenodikarboksyamidu - Google Patents
Sposób┴wytwarzania┴krystalicznej┴bezwodnej┴postaci┴(S)-NĆN'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)┴etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)┴amino]-2Ć4Ć6-trijodo-1Ć3-benzenodikarboksyamiduInfo
- Publication number
- PL184937B1 PL184937B1 PL96320027A PL32002796A PL184937B1 PL 184937 B1 PL184937 B1 PL 184937B1 PL 96320027 A PL96320027 A PL 96320027A PL 32002796 A PL32002796 A PL 32002796A PL 184937 B1 PL184937 B1 PL 184937B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- iopamidol
- hydroxy
- solution
- temperature
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CIUUPJHGWDRPKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(N)=O)=C1I CIUUPJHGWDRPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Abstract
1. Sposób wytwarzania krystalicznej bezwodnej postaci (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1- (hydroksymetylo)etylo]-5-[(2-hydroksy-1 -oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzeno- dikarboksyamidu (Jopamidolu), znamienny tym, ze obejmuje kolejno etapy: - rozpuszczania Jopamidolu w dejonizowanej wodzie w podwyzszonej temperaturze; - odbarwiania roztworu weglem aktywnym; - zatezania pod zmniejszonym cisnieniem wodnego roztworu w temperaturze 60°C; - dodania zarodków krystalizacji bezwodnego Jopamidolu; - krystalizacji w temperaturze 60°C; - odsaczenia otrzymanego osadu w temperaturze do 60°C; - wysuszenie mokrego produktu pod zmniejszonym ci;nieniem w temperaturze do 60°C. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznej bezwodnej postaci (S)N,N'-bis[2-hydroksy-1 -(hydroksymetylo)etylo]-5-[(2-hydroksy-1 trijodo-1,3-benzenodikarboksyamidu, znanego jako Jopamidol, który jest bardzo znanym związkiem w zakresie niejonowych rentgenowskich środków kontrastowych.
Syntezy Jopamidolu znane w literaturze, na przykład opisane w patencie GB nr 1472050, przewidująjego końcowe oczyszczanie po zakończeniu sposobu przy użyciu żywic jonowymiennych i następną rekrystalizację z EtOH z wytworzeniem rozpuszczalnego w wodzie produktu (2,3 g produktu krystalizuje z roztworu 10 g Jopamidolu w 10 ml wody w ciągu kilku dni w lodówce w temperaturze 4°C). Tę dobrą rozpuszczalność podawano w następnych publikacjach, takich jak Felder E. i in., Boll. Chim. Farm., 1981, 120 639 lub Felder E., Invest. Radiol., 1984, 19, S164 i w monografii dotyczącej Jopamidolu w Analytical Profiles of Drug Substances, t. 17, 115, łącznie z jego nieznaczną rozpuszczalnością w MeOH i nierozpuszczaanoścćąw Et2O, benzenie, chloroformie i EtOH.
Wymienione wyżej artykuły opisują różne postacie krystaliczne Jopamidolu, to jest postać bezwodną, monohydrat i pentahydrat, przy czym każda z tych postaci ma różne widma IR, różne rentgenowskie proszkowe widma dyfrakcyjne i różne termogramy entalpimetryczne i grawimetryczne. Kryształy te otrzymywano z roztworów wodnych według bardzo powolnej kinetyki.
Niedawno w zgłoszeniu patentowym WO-A-9504031 wymieniono inne rozpuszczalniki (n-BuOH, i-BuOH i/lub t-BuOH), z których krystalizuje Jopamidol. Ponadto opisano w tym
184 937 zgłoszeniu próby krystalizacji Jopamidolu z wody w celu uzyskania produktu zgodnego z wymaganiami farmakopei (na przykład farmakopei Stanów Zjednoczonych (US Pharmacopeia XXII, 712)), ale małymi wydajnościami i z koniecznością usuwania wody krystalizacyjnej przez długotrwałe ogrzewanie w temperaturze powyżej 100°C.
Stwierdzono nieoczekiwanie, co jest przedmiotem niniejszego wynalazku, że Jopamidol można z łatwością krystalizować z wody z dobrą wydajnością i otrzymać produkt zgodny z wymaganiami farmakopei USP XXII NF XVII (The United States Pharmacopeia The National Formulary) z 1990 r, wyd. United States Pharmacopeial Convention, Inc. str. 712), a mianowicie zawierający nie mniej niż 98,0% (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]5-[(2-hydroksy-1 -oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyamidu (Jopamidolu) o skręcalności właściwej między -4,6° i 5,2° określonej w temperaturze 20°C przy 436 nm. W roztworze zawierającym 20 mg Jopamidolu w 50 ml wody.
Sposobem według niniejszego wynalazku można otrzymać krystaliczny bezwodny Jopamidol zgodny z wyżej podanymi wymaganiami farmakopei.
W sposobie według niniejszego wynalazku stosuje się wodę jako rozpuszczalnik krystalizacji Jopamidolu, co jest szczególnie korzystne ze względu na ochronę środowiska, ponieważ, unika się stosowania rozpuszczalników organicznych.
Sposób według niniejszego wynalazku obejmuje kolejno następujące etapy:
- rozpuszczania Jopamidolu w demonizowanej wodzie w podwyższonej temperaturze;
- odbarwiania roztworu węglem aktywnym;
- zatężania pod zmniejszonym ciśnieniem wodnego roztworu w temperaturze 60°C;
- dodania zarodków krystalizacji bezwodnego Jopamidolu;
- krystalizacji w temperaturze 60°C;
- odsączenia otrzymanego osadu w temperaturze do 60°C;
- wysuszenie mokrego produktu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze do 60°C.
Szczególnie korzystne są takie warunki krystalizacji, w których stężenie Jopamioolu w poddawanym krystalizacji roztworze wodnym zawierającym zarodki kryształów wynosi powyżej 78,6% (g/ml roztworu), przy czym roztwór jest nasycony, w obecności zmiennych ilości (1% - 5% - 10%) odpowiednich zarodków krystalizacji.
Bezwodny Jopamidol otrzymany sposobem według niniejszego wynalazku nie absorbuje wilgoci, podczas gdy bezpostaciowy produkt otrzymywany ze zwykłego zatężania do sucha wodnych roztworów Jopamidolu bardzo szybko absorbuje wodę, która się w nim rozpuszcza.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że jeśli produkt otrzymany sposobem według niniejszego wynalazku zawiera resztki rozpuszczalników z poprzednich etapów syntezy, to zwykłe przemywanie krystalicznego ciała stałego odpowiednią ilością liniowego lub rozgałęzionego alkoholu zawierającego od 1do 4 atomów węgla zmniejsza zawartość wymienionego resztkowego rozpuszczalnika do ilości poniżej 10 ppm. Przemywanie jest szczególnie przydatne do usuwania, na przykład, dimetyloacetamidu, czyli rozpuszczalnika stosowanego podczas syntezy Jopamidolu opisanej w patencie G3 1472050.
Szczególnie korzystne jest stosowanie bezwodnego alkoholu etylowego z powodu jego dostępności, znanego profilu toksykologicznego i łatwości przemysłowego zagospodarowania.
Poniższe przykłady podają optymalne warunki wykonywania sposobu według niniejszego wynalazku.
Przykład I
Krystalizacja Jopamidolu z wody
Roztwór 500 kg Jopamidolu w 600 kg dejonizowanej wody odbarwiono przy użyciu 5 kg Carbopuronu®. Zawiesinę odsączono i przemyło 100 kg wody. Roztwór zatężono w temperaturze około 60°C i pod ciśnieniem 20 kpa (150 mm Hg) do objętości 370 l (625 kg) i zarodkowano za pomocą 1 kg bezwodnych zarodków krystalizacji. Roztwór krystalizowano podczas 8 h, przy czym utrzymywano temperaturę dokładnie 60°C. Następnie odsączono go w temperaturze 60°C bez przemywania i zebrano wodne roztwory (210 kg). Po wysuszeniu pod ciśnieniem od 0,7 do 4 kPa (od 5 do 30 mm Hg) w temperaturze 60°C otrzymano pożądany produkt. Wydajność: 69,9%.
184 937
Właściwości fizykochemiczne produktu są zgodne z wymaganiami w/w farmakopei.
Przykład II
Odzyskiwanie Jopamidolu z ługów macierzystych otrzymanych według przykładu I
Zebrano razem ługi macierzyste z trzech krystalizacji szarż 500 kg Jopamidolu i rozcieńczono 285 l dejonizowanej wody. W temperaturze 80°C, odbarwiono roztwór za pomocą 5 kg Carbopuronu® i przesączono. Przesącz przemyło 100 kg wody. Roztwór zatężono w temperaturze 60°C i pod ciśnieniem 20 kPa (150 mm Hg), uzyskując 333 l roztworu, do którego następnie wprowadzono jako zarodki 1 kg produktu z poprzednich operacji. Produkt krystalizowano w ciągu 8 h w temperaturze 60°C. Następnie kryształy odsączono bez przemywania i otrzymane 355 kg mokrego produktu suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, uzyskując 316 kg Jopamidolu.
Wydajność (w przeliczeniu na suchy produkt): 63%.
Wydajność krystalizacji, w stosunku do przykładu I: 90,9%.
Właściwości fizykochemiczne produktu są zgodne z wymaganiami w/w farmakopei.
Przykład III
Oczyszczanie kryształów otrzymanych według przykładu I w przypadku obecności resztek dimetyloacetamidu
Krystaliczne ciało stałe otrzymane po odsączeniu sposobem według przykładu I, zawierające 50 ppm dimetyloacetcimidu, przemywano pięciokrotnie bezwodnym alkoholem etylowym (12,5% wagowych EtOH, w przeliczeniu na Jopamidol) i otrzymane ciało stałe wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Aanaliza otrzymanego produktu wykazała zawartość 16 ppm dimetyloacetamidu.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania krystalicznej bezwodnej postaci (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]-5-[(2-hydroksy-1 -oksopropylo)amino]-2,4,6-trijodo-1,3-benzenodikarboksyamidu (Jopamidolu), znamienny tym, że obejmuje kolejno etapy:- rozpuszczania Jopamidolu w dejonizowanej wodzie w podwyższonej temperaturze;- odbarwiania roztworu węglem aktywnym;- zatężania pod zmniejszonym ciśnieniem wodnego roztworu w temperaturze 60°C;- dodania zarodków krystalizacji bezwodnego Jopamidolu;- krystalizacji w temperaturze 60°C;- odsączenia otrzymanego osadu w temperaturze do 60°C;- wysuszenie mokrego produktu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze do 60°C.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenie Jopamidolu w poddawanym krystalizacji roztworze wodnym zawierającym zarodki kryształów wynosi powyżej 78,6% (g/ml roztworu), przy czym roztwór jest nasycony.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zarodka krystalizacji w postaci bezwodnego Jopamidolu dodaje się w ilości od 1 do 10%o wagowych, w przeliczeniu na wyjściowy Jopamidol.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odsączone krystaliczne ciało stałe przemywa się dodatkowo prostym lub rozgałęzionym alkoholem zawierającym od 1 do 4 atomów węgla.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosowanym alkoholem jest alkohol etylowy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95RM000599 IT1277934B1 (it) | 1995-09-08 | 1995-09-08 | Processo per la cristallizzazione da acqua della s-n,n' -bis- ( 2-idrossi -1 -(idrossimetil) etil) -5- ((2 -idrossi -1- ossopropil) |
| ITRM950831 IT1277950B1 (it) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Processo per la cristallizzazione da acqua della s-n,n'-bis (2-idrossi -1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino).2,4,6- |
| PCT/EP1996/003399 WO1997009300A1 (en) | 1995-09-08 | 1996-08-02 | Process for the crystallization from water of (s)-n,n'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320027A1 PL320027A1 (en) | 1997-09-01 |
| PL184937B1 true PL184937B1 (pl) | 2003-01-31 |
Family
ID=26332086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96320027A PL184937B1 (pl) | 1995-09-08 | 1996-08-02 | Sposób┴wytwarzania┴krystalicznej┴bezwodnej┴postaci┴(S)-NĆN'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)┴etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)┴amino]-2Ć4Ć6-trijodo-1Ć3-benzenodikarboksyamidu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5689002A (pl) |
| EP (1) | EP0790979B1 (pl) |
| JP (1) | JP4070235B2 (pl) |
| KR (1) | KR100270411B1 (pl) |
| CN (1) | CN1070843C (pl) |
| AT (1) | ATE187437T1 (pl) |
| AU (1) | AU708195B2 (pl) |
| BR (1) | BR9606624A (pl) |
| CA (1) | CA2204734C (pl) |
| CZ (1) | CZ288645B6 (pl) |
| DE (1) | DE69605528T2 (pl) |
| ES (1) | ES2140887T3 (pl) |
| HK (1) | HK1001861A1 (pl) |
| HU (1) | HU220965B1 (pl) |
| NO (1) | NO308841B1 (pl) |
| PL (1) | PL184937B1 (pl) |
| WO (1) | WO1997009300A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| KR20000031642A (ko) * | 1998-11-09 | 2000-06-05 | 강재헌 | 이오파미돌의 결정화 방법 |
| EA200400682A1 (ru) | 2001-11-16 | 2004-10-28 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Способ получения кристаллического имипенема |
| CN100418945C (zh) * | 2006-01-13 | 2008-09-17 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘昔兰的纯化方法 |
| US20110021834A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| WO2018104228A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Bracco Imaging Spa | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (pl) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
-
1996
- 1996-08-02 AU AU67888/96A patent/AU708195B2/en not_active Expired
- 1996-08-02 KR KR1019970702994A patent/KR100270411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 DE DE69605528T patent/DE69605528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 BR BR9606624A patent/BR9606624A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 HU HU9801837A patent/HU220965B1/hu unknown
- 1996-08-02 AT AT96928403T patent/ATE187437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 PL PL96320027A patent/PL184937B1/pl unknown
- 1996-08-02 WO PCT/EP1996/003399 patent/WO1997009300A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-02 CN CN96191028A patent/CN1070843C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CA CA002204734A patent/CA2204734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CZ CZ19971385A patent/CZ288645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 JP JP50604597A patent/JP4070235B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 ES ES96928403T patent/ES2140887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 EP EP96928403A patent/EP0790979B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-05 US US08/708,668 patent/US5689002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-23 NO NO971863A patent/NO308841B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-10 HK HK98100990A patent/HK1001861A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO971863D0 (no) | 1997-04-23 |
| HUP9801837A2 (hu) | 1998-12-28 |
| HK1001861A1 (en) | 1998-07-17 |
| CN1164853A (zh) | 1997-11-12 |
| CN1070843C (zh) | 2001-09-12 |
| DE69605528T2 (de) | 2000-05-04 |
| DE69605528D1 (de) | 2000-01-13 |
| KR970707073A (ko) | 1997-12-01 |
| CA2204734A1 (en) | 1997-03-13 |
| AU708195B2 (en) | 1999-07-29 |
| AU6788896A (en) | 1997-03-27 |
| CA2204734C (en) | 2009-12-29 |
| ES2140887T3 (es) | 2000-03-01 |
| US5689002A (en) | 1997-11-18 |
| EP0790979B1 (en) | 1999-12-08 |
| NO308841B1 (no) | 2000-11-06 |
| CZ288645B6 (cs) | 2001-08-15 |
| ATE187437T1 (de) | 1999-12-15 |
| WO1997009300A1 (en) | 1997-03-13 |
| PL320027A1 (en) | 1997-09-01 |
| EP0790979A1 (en) | 1997-08-27 |
| JP4070235B2 (ja) | 2008-04-02 |
| HUP9801837A3 (en) | 2001-06-28 |
| KR100270411B1 (ko) | 2000-11-01 |
| BR9606624A (pt) | 1997-11-11 |
| MX9703341A (es) | 1997-07-31 |
| HU220965B1 (hu) | 2002-07-29 |
| JPH10508878A (ja) | 1998-09-02 |
| NO971863L (no) | 1997-04-23 |
| CZ138597A3 (cs) | 1998-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT392472B (de) | Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure | |
| USRE36433E (en) | Process for the purifying of iopamidol | |
| US5124452A (en) | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts | |
| PL184937B1 (pl) | Sposób┴wytwarzania┴krystalicznej┴bezwodnej┴postaci┴(S)-NĆN'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)┴etylo]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropylo)┴amino]-2Ć4Ć6-trijodo-1Ć3-benzenodikarboksyamidu | |
| ES2930948T3 (es) | Método para producir calcobutrol | |
| US4006138A (en) | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole | |
| FR2585705A1 (fr) | Sels de cephalosporine et compositions injectables | |
| CZ295058B6 (cs) | Způsob čištění a výroby iohexolu | |
| JP2835313B2 (ja) | イオパミドールの精製及び晶出方法 | |
| US5223500A (en) | Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate | |
| CA1235116A (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| HU205768B (en) | Process for purifying amphotericin b | |
| MXPA02000058A (es) | Sal difosfato de un derivado de 4" -sustituido-9-desoxo-9a-homoeritromicina y su composicion farmaceutica. | |
| EP0883597B1 (en) | Process for the purification of an aminoalcohol | |
| JP2004315332A (ja) | 無機ヨウ素化合物の製造方法 | |
| MXPA97003341A (en) | Process for the crystallization of (s) -n, n'-bis [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5 - [(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-triyodo -1,3-bencendicarboxamide from a | |
| RU2779668C1 (ru) | Способ получения калькобутрола | |
| US4124636A (en) | Method of preparing monopotassium L-malate and its monohydrate | |
| US2633464A (en) | Crystallization of streptomycins | |
| FI78454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av zinkglukonattrihydrat. | |
| ITRM950599A1 (it) | Processo per la cristallizzazione da acqua della s-n,n' -bis- ( 2-idrossi -1 -(idrossimetil) etil) -5- ((2 -idrossi -1- ossopropil) | |
| US20020006884A1 (en) | Novel techniques for the preparation and crystallization of 4-O-beta-D-Galactopyranosyl-D-gluconic acid | |
| ITRM950831A1 (it) | Processo per la cristallizzazione da acqua della s-n,n'-bis (2-idrossi -1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino).2,4,6- | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| KR19990033209A (ko) | 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법 |