CZ288645B6 - Způsob krystalizace Iopamidolu - Google Patents
Způsob krystalizace Iopamidolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288645B6 CZ288645B6 CZ19971385A CZ138597A CZ288645B6 CZ 288645 B6 CZ288645 B6 CZ 288645B6 CZ 19971385 A CZ19971385 A CZ 19971385A CZ 138597 A CZ138597 A CZ 138597A CZ 288645 B6 CZ288645 B6 CZ 288645B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iopamidol
- crystallization
- solution
- water
- filtered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Zp sob krystalizace Iopamidolu spo v v tom, e se Iopamidol rozpust v deionizovan vod , roztok se odbarv aktivn m uhl m, na e se odpa°uje ve vakuu p°i teplot 60 .degree.C, jako o kovac materi l se p°id bezvod² Iopamidol v krystalick form , krystalizace se nech prob hat p°i teplot 60 .degree.C, v²sledn sra enina se odfiltruje a vlhk² produkt se suÜ ve vakuu.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu krystalizace Iopamidolu, (S)-N,N'-bis/2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl/-5-/(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino/-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu, který je jednou ze základních látek pro výrobu kontrastních prostředků.
Dosavadní stav techniky
Syntéza Iopamidolu je známa například z GB 1 472 050. Při těchto postupech se na konci tohoto postupu předpokládá čištění s použitím iontoměničových pryskyřic a postupným překrystalováním z ethanolu za vzniku produktu, rozpustného ve vodě. Například 2,3 g produktu krystalizuje z roztoku 10 g Iopamidolu v 10 ml vody při teplotě 4 °C několik dnů. Dobrá rozpustnost se uvádí v řadě publikací, například Felder E. a další, Bolí. Chim. Farm., 1981, 120, 639 nebo Felder E., Invest. Radiol., 1984, 19, S164, uvést je možno také monografii Iopamidol v Analytical Profiles of Drug Substances, sv. 17, 115. Látka je nesnadno rozpustná v methanolu a nerozpustná v diethyletheru, benzenu, chloroformu a ethanolu.
Svrchu uvedené publikace popisují různé krystalické formy Iopamidolu, a to bezvodou formu, monohydrát a pentahydrát, každá z těchto forem má odlišné spektrum v infračerveném světle, odlišnou difrakci v rtg-záření a odlišné entalpimetrické a gravimetrické termogramy. Krystalky byly získány z vodných roztoků při velmi pomalé kinetice krystalizace.
V poslední době se uvádějí v mezinárodní patentové přihlášce WO-A-95/04031 různá rozpouštědla, například n-butanol, izobutanol a/nebo terc.butanol, z nichž Iopamidol krystalizuje. Uvedená patentová přihláška přesto popisuje pokusy o krystalizaci Iopamidolu z vody při získávání produktu, který by splnil požadavky lékopisu, například US lékopisu XXII, 712, výsledky však nebyly uspokojivé vzhledem k nízkým výtěžkům a k nutnosti odstranit krystalizační vodu dlouhodobým zahříváním na teplotu vyšší než 100 °C.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že je možno snadno dosáhnout krystalizace Iopamidolu z vody v průmyslově přijatelném výtěžku za vzniku bezvodého krystalického Iopamidolu, který vyhovuje požadavkům lékopisu.
Možnost dosáhnout krystalizace z vody bez použití rozpouštědel organického typu je zvláště důležitá vzhledem k ochraně životního prostředí.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob krystalizace Iopamidolu z vody za vzniku bezvodého krystalického produktu, postup spočívá v tom, že se
- Iopamidol rozpustí v deionizované vodě,
- roztok se odbarví aktivním uhlím,
- vodný roztok se odpařuje ve vakuu při teplotě 60 °C,
- přidá se bezvodý Iopamidol v krystalické formě jako očkovací materiál,
- krystalizace se nechá probíhat při 60 °C,
-1 CZ 288645 B6
- výsledná sraženina se odfiltruje,
- vlhký produkt se suší ve vakuu.
Zvláště výhodné jsou krystalizační podmínky, při nichž je koncentrace Iopamidolu ve vodě vyšší než 78,6 % hmotnostních, tato koncentrace odpovídá nasycenému roztoku, současně je v roztoku přítomno určité množství krystalků jako očkovací materiál, jde o množství 1 % až 10 %.
Bezvodý Iopamidol, získaný způsobem podle vynálezu neabsorbuje vodu, kdežto amorfní produkt, získaný prostým odpařením vodného roztoku Iopamidolu do sucha, okamžitě vodu absorbuje a pak se v ní rozpouští.
Bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že produkt způsobu podle vynálezu obsahuje ještě 15 zbytky rozpouštědel z předchozích stupňů syntézy, je možno jednoduchým promytím krystalické pevné látky příslušným množstvím alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem snížit obsah těchto rozpouštědel na hodnotu nižší než 10 ppm. Tento postup tvoří rovněž součást podstaty vynálezu.
Uvedené promytí je zvláště vhodné například pro odstranění dimethylacetamidu, kteiý se užívá při syntéze Iopamidolu podle GB 1 472 050.
Zvláště výhodné je použití absolutního ethanolu vzhledem kjeho snadné dostupnosti, jeho známému profilu toxicity a jeho snadnému odstranění.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalizace Iopamidolu z vody
Roztok 500 kg Iopamidolu v 600 kg deionizované vody se odbarví při použití 5 kg prostředku Carbopuron®. Suspenze se zfiltruje a promyje se 100 kg vody. Roztok se odpařuje při teplotě přibližně 60 °C a tlaku 19,8 kPa až na objem 370 litrů (625 kg), pak se přidá 1 kg bezvodého 40 krystalického Iopamidolu jako očkovací materiál. Roztok se nechá krystalizovat 8 hodin a současně se teplota pečlivě udržuje na 60 °C. Pak se roztok při této teplotě zfiltruje bez promývání a vodný podíl 210 kg se oddělí. Po odpaření do sucha při teplotě 60 °C a tlaku 0,7 až 3,5 kPa se získá 350 kg požadovaného produktu. Výtěžek je 69,9 %. Fyzikálně-chemické vlastnosti produktu jsou v souladu s požadavky lékopisu.
Příklad 2
Izolace Iopamidolu z matečných louhů z příkladu 1
Matečné louhy ze tří vsázkových krystalizací vždy po 500 kg Iopamidolu se spojí a zředí se 285 litry deionizované vody. Při teplotě 80 °C se roztok odbarví přidáním 5 kg prostředku Carbopuron® a pak se zfiltruje. Filtr se promyje 100 kg vody. Pak se při teplotě 60 °C a tlaku 19,8 kPa roztok odpaří až na objem 333 litrů a přidá se 1 kg produktu z předchozí výroby jako 55 očkovací materiál. Pak se produkt nechá 8 hodin krystalizovat při teplotě 60 °C, načež se
-2CZ 288645 B6 odfiltruje bez promývání. 355 kg vlhkého produktu se suší ve vakuu při teplotě 60 °C, získá se
316 kg Iopamidolu.
Výtěžek (suchý produkt): 63 %.
Výtěžek krystalizace postupu od příkladu 1: 90,9 %.
Výsledný produkt má fyzikálně-chemické vlastnosti, které jsou v souladu s požadavky lékopisu.
I
Příklad 3 )
Čištění krystalů v případě, že produkt z příkladu 1 obsahuje zbytek dimethylacetamidu.
Krystalický pevný podíl, získaný způsobem podle příkladu 1, s obsahem dimethylacetamidu 50 ppm se promyje celkem pětkrát absolutním ethylalkoholem a výsledný pevný podíl se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Poměr ethanolu k Iopamidolu je 12,5 % hmotnostních.
Analýzou výsledného produktu je možno prokázat, že obsah dimethylacetamidu je 16 ppm.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob krystalizace Iopamidolu z vody, vyznačující se tím, že se- Iopamidol rozpustí v deionizované vodě,- roztok se odbarví aktivním uhlím,- vodný roztok se odpařuje ve vakuu při teplotě 60 °C,- přidá se bezvodý Iopamidol v krystalické formě jako očkovací materiál, krystalizace se nechá probíhat při 60 °C, výsledná sraženina se odfiltruje,- vlhký produkt se suší ve vakuu.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace Iopamidolu ve vodném roztoku je vyšší než 78,6 % hmotnostních.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do roztoku přidává jako očkovací materiál bezvodá forma Iopamidolu v množství 1 až 10%, vztaženo na výchozí Iopamidol. i
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se odfiltrovaná krystalická pevná látka promyje alkoholem o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako alkohol užije ethylalkohol.-3CZ 288645 B6
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se Iopamidol rozpustí v deionizované vodě za zahřívání na teplotu až 80 °C.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITRM950599 IT1277934B1 (it) | 1995-09-08 | 1995-09-08 | Processo per la cristallizzazione da acqua della s-n,n' -bis- ( 2-idrossi -1 -(idrossimetil) etil) -5- ((2 -idrossi -1- ossopropil) |
IT95RM000831 IT1277950B1 (it) | 1995-12-19 | 1995-12-19 | Processo per la cristallizzazione da acqua della s-n,n'-bis (2-idrossi -1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino).2,4,6- |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ138597A3 CZ138597A3 (cs) | 1998-02-18 |
CZ288645B6 true CZ288645B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=26332086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19971385A CZ288645B6 (cs) | 1995-09-08 | 1996-08-02 | Způsob krystalizace Iopamidolu |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5689002A (cs) |
EP (1) | EP0790979B1 (cs) |
JP (1) | JP4070235B2 (cs) |
KR (1) | KR100270411B1 (cs) |
CN (1) | CN1070843C (cs) |
AT (1) | ATE187437T1 (cs) |
AU (1) | AU708195B2 (cs) |
BR (1) | BR9606624A (cs) |
CA (1) | CA2204734C (cs) |
CZ (1) | CZ288645B6 (cs) |
DE (1) | DE69605528T2 (cs) |
ES (1) | ES2140887T3 (cs) |
HK (1) | HK1001861A1 (cs) |
HU (1) | HU220965B1 (cs) |
NO (1) | NO308841B1 (cs) |
PL (1) | PL184937B1 (cs) |
WO (1) | WO1997009300A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
KR20000031642A (ko) * | 1998-11-09 | 2000-06-05 | 강재헌 | 이오파미돌의 결정화 방법 |
US7332600B2 (en) * | 2001-11-16 | 2008-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline imipenem |
CN100418945C (zh) * | 2006-01-13 | 2008-09-17 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘昔兰的纯化方法 |
US20110021834A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents |
WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
EP3548461B1 (en) | 2016-12-05 | 2021-02-03 | Bracco Imaging SpA | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH608189A5 (cs) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
-
1996
- 1996-08-02 KR KR1019970702994A patent/KR100270411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 BR BR9606624A patent/BR9606624A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 WO PCT/EP1996/003399 patent/WO1997009300A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-02 DE DE69605528T patent/DE69605528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 AT AT96928403T patent/ATE187437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 HU HU9801837A patent/HU220965B1/hu unknown
- 1996-08-02 EP EP96928403A patent/EP0790979B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CN CN96191028A patent/CN1070843C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CA CA002204734A patent/CA2204734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 ES ES96928403T patent/ES2140887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CZ CZ19971385A patent/CZ288645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 AU AU67888/96A patent/AU708195B2/en not_active Expired
- 1996-08-02 PL PL96320027A patent/PL184937B1/pl unknown
- 1996-08-02 JP JP50604597A patent/JP4070235B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-05 US US08/708,668 patent/US5689002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-23 NO NO971863A patent/NO308841B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-10 HK HK98100990A patent/HK1001861A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO971863D0 (no) | 1997-04-23 |
NO971863L (no) | 1997-04-23 |
BR9606624A (pt) | 1997-11-11 |
DE69605528T2 (de) | 2000-05-04 |
US5689002A (en) | 1997-11-18 |
ATE187437T1 (de) | 1999-12-15 |
AU708195B2 (en) | 1999-07-29 |
MX9703341A (es) | 1997-07-31 |
AU6788896A (en) | 1997-03-27 |
ES2140887T3 (es) | 2000-03-01 |
CN1070843C (zh) | 2001-09-12 |
HUP9801837A3 (en) | 2001-06-28 |
CZ138597A3 (cs) | 1998-02-18 |
KR970707073A (ko) | 1997-12-01 |
PL184937B1 (pl) | 2003-01-31 |
NO308841B1 (no) | 2000-11-06 |
CA2204734A1 (en) | 1997-03-13 |
HK1001861A1 (en) | 1998-07-17 |
DE69605528D1 (de) | 2000-01-13 |
CA2204734C (en) | 2009-12-29 |
CN1164853A (zh) | 1997-11-12 |
JP4070235B2 (ja) | 2008-04-02 |
EP0790979B1 (en) | 1999-12-08 |
EP0790979A1 (en) | 1997-08-27 |
WO1997009300A1 (en) | 1997-03-13 |
HU220965B1 (hu) | 2002-07-29 |
PL320027A1 (en) | 1997-09-01 |
HUP9801837A2 (hu) | 1998-12-28 |
JPH10508878A (ja) | 1998-09-02 |
KR100270411B1 (ko) | 2000-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT392472B (de) | Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure | |
ES2322464T3 (es) | Composicion de fondaparinux sodico de alta pureza. | |
CZ288645B6 (cs) | Způsob krystalizace Iopamidolu | |
ES2930948T3 (es) | Método para producir calcobutrol | |
FI75571B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer synnerligen kristalliniskt natriumcefoperazon. | |
CN112538123B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型m | |
EP1272531B8 (en) | Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds | |
CZ66999A3 (cs) | Způsob čištění a výroby iohexolu | |
JP3045697B2 (ja) | 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法 | |
US20140228311A1 (en) | Crystallization of idarubicin hydrochloride | |
CZ163296A3 (en) | Iopamidol purification and crystallization process | |
US4692519A (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
US20030092642A1 (en) | Diphosphate salt of a 4" -substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
CA3153788C (en) | Polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation | |
US5571906A (en) | Process for obtaining octahydro trisodium salt of fructose 1,6-diphosphate (FdPNa3H*8H2O) in crystalline form | |
JP2000505807A (ja) | アミノアルコールを精製する方法 | |
MXPA97003341A (en) | Process for the crystallization of (s) -n, n'-bis [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -5 - [(2-hydroxy-1-oxopropyl) amino] -2,4,6-triyodo -1,3-bencendicarboxamide from a | |
DE2416709C2 (de) | Kristallines Mononatriumsalz von cyclischem N↑6↑-2'-O-Dibutyryladenosin-3',5'-monophosphat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
GB2344996A (en) | A solid stable aggregate formed from a pyruvate component and a carbohydrate component | |
JP4319819B2 (ja) | 結晶形グリチルリチン酸モノアンモニウムの製造方法 | |
JP2021098689A (ja) | 超高純度トレプロスチニルを調製するための効率的な結晶化プロセス及びそれから調製された結晶 | |
KR19990033209A (ko) | 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법 | |
ITRM950831A1 (it) | Processo per la cristallizzazione da acqua della s-n,n'-bis (2-idrossi -1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino).2,4,6- | |
CH273540A (de) | Verfahren zur Herstellung von kristallisierten Penicillin-G-Salzen. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160802 |