JP4070235B2 - (s)−n,n’−ビス[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−[(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)アミノ]−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサアミドの、水からの結晶化方法 - Google Patents
(s)−n,n’−ビス[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−[(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)アミノ]−2,4,6−トリヨード−1,3−ベンゼンジカルボキサアミドの、水からの結晶化方法 Download PDFInfo
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Description
文献に知られた、例えばGB 1472050に記載されているヨーパミドールの合成は、この方法の終りに、イオン交換樹脂及び連続するエタノールからの再結晶を用いる最終精製を予測し、それは水−溶解性生成物(水10mL中のヨーパミドール10gの溶液から、4℃の冷蔵庫中での数日間で、2.3gの生成物が結晶する)を与えている。この良好な溶解性は、Felder E. et al, Boll. Chim. Farm., 1981, 120, 639,又はFelder E., Invest. Radiol., 1984, 19, S164及びThe monography on Iopamidol in Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 17, 115のような連続して出版された論文に、MeOHに難溶、かつEt2O、ベンゼン、クロロホルム及びEtOHに不溶であることと共に報告されている。
該論文は、ヨーパミドールの異なる結晶形態、すなわち無水の、1水和の及び5水和の、異なるIRスペクトル、X線粉末回折パターン及び異なるエンタルピー及び重量サーモグラムを有するそれぞれの形態を記載している。該結晶は、水溶液から非常に遅い動力学により得られる。
最近、特許出願、WO−A−9504031は、ヨーパミドールがそれから結晶する異なる溶媒(n−BuOH、i−BuOH及び/又はt−BuOH)を記載している。更に、この出願は、薬局方基準(例えばアメリカ合衆国のそれ(US薬局方XXII,712))に従い、生成物を得るために、水からヨーパミドールを結晶化する試みを記載しているが、低収率であるためと、100℃より高い温度で長時間加熱することにより結晶水を除くことが必要であるために良い結果は得られていない。
我々は、今驚くべきことに、これは本発明の目的であるが、ヨーパミドールが工業的に許容しうる収率で水から容易に結晶化され得ること、したがって薬局方基準に適合する生成物を与えることを見い出した。
事実、本発明の方法に従い、薬局方基準に従う結晶性の無水ヨーパミドールを、得ることができる。
更に、本発明の方法に従い、ヨーパミドールの結晶化溶媒として水の使用は、それが有機溶媒の使用を回避するので、責任あるかつ現代の環境政策にとり特に重要である。
本発明の方法は、以下の工程を含む:
−加熱による脱イオン水中にヨーパミドールの溶解;
−活性炭素による溶液の脱色;
−60℃での水溶液の真空−濃縮;
−結晶化を開始させるための無水ヨーパミドールの結晶核の添加;
−60℃での結晶化;
−生成した沈殿の濾過;
−湿潤生成物の真空−乾燥。
特に好適なものは、水中のヨーパミドールの濃度が78.6%(g/mLの溶液)より高く、結晶化の適切な核の種々な量の存在(1%−5%−10%)下で溶液が飽和されている、結晶化条件である。
本発明の方法により得られた無水ヨーパミドールは、湿気を吸収しないが、一方単一濃度からヨーパミドールの水溶液の乾燥により得られる無定形生成物は、直ちに水を吸収して同じものに溶解してしまう。
驚くべきことに、本発明の別の目的であるが、本発明の方法により得られた生成物は、前の合成工程からの残留溶媒を含む場合にはいつも、直鎖又は分岐の(C1−C4)アルコールの適切な量による結晶性固体の簡単な洗浄が、10ppmより低い量に該残留溶媒の含量を減少させることを見い出した。
この洗浄は、例えばジメチルアセトアミド、特許GB 1472050に開示されたヨーパミドール合成の方法で用いられた溶媒、を除去するために特に有用である。
特に好適なものは、容易に入手可能であり、その知られた毒性面及び工業的処理の容易性のために、無水エチルアルコールの使用である。
以下の実施例は、本発明の方法を実施するための最も優れた実施条件を説明するためのものである。
実施例1
ヨーパミドールの水からの結晶化
脱イオン水600kg中のヨーパミドール500kgの溶液を、Carbopuron(商標)5kgを用いて脱色した。この懸濁液を濾過し、水100kgで洗浄した。この溶液を、約60℃かつ150mmHgで370L(625kg)の容量まで濃縮し、無水の結晶核1kgで種つけした。温度を注意深く60℃に維持した8時間の間に、この溶液は結晶化した。次いで、洗浄することなく60℃で濾過し、水性液を集めた(210kg)。60℃で濃縮(5−30mmHg)乾固し、所望の生成物350kgを得た。
収率:69.9%
この生成物の物理−化学特性は、薬局方基準に一致した。
実施例2
実施例1により得られた母液からヨーパミドールの回収
ヨーパミドール500kgのバッチで3回の結晶化からの母液を一緒に集め、脱イオン化水285Lで希釈した。80℃で、この溶液をCarbopuron(商標)5kgを用いて脱色し、濾過した。濾過器を水100kgで洗浄した。60℃かつ150mmHgで、この溶液を濃縮して333Lの残留物を得、次いで前の合成生成物1kgで種つけした。60℃かつ8時間で、生成物は結晶化した。次いで、洗浄せずに濾過し、60℃かつ真空下に湿潤生成物355kgを濃縮し、このようにしてヨーパミドール316kgを得た。
収率(乾燥生成物で):63%
実施例1から出発した結晶収率:90.9%
この生成物の物理−化学特性は、薬局方基準に一致した。
実施例3
ジメチルアセトアミドの残渣が存在している場合での実施例1により得た結晶の精製
実施例1の方法で濾過した後に得た、ジメチルアセトアミド含量が、50ppmに等しい結晶固体を、無水エチルアルコールで5回(ヨーパミドールに対して無水エタノールw/wの12.5重量%に等しい)洗浄し、得られた固体を50℃、真空下に乾燥した。
得られた生成物の分析は、ジメチルアセトアミドが16ppmに等しいことを示した。
Claims (7)
- 無水の結晶形態であり、かつ薬局方基準に従う化合物を与えるように、ヨーパミドールを、水から結晶化する方法であって、
−加熱により脱イオン水中にヨーパミドールを溶解する工程;
−活性炭素により
溶液を脱色する工程;
−60℃で水溶液を真空−濃縮する工程;
−結晶化を開始させるための無水のヨーパミドールの結晶核を添加する工程;
−60℃で結晶化させる工程;
−生成した沈殿を濾過する工程;及び
−湿潤生成物を真空−乾燥する工程を含むことを特徴とする方法。 - 水溶液中のヨーパミドールの濃度が、78.6%(g/mLの溶液)を越える、請求項1記載の方法。
- ヨーパミドールの無水形態の結晶核が、原料ヨーパミドールの1〜10%の量である、請求項1記載の方法。
- 濾過された結晶固体が、直鎖又は分岐の(C1−C4)アルコールで、更に洗浄される、請求項1記載の方法。
- 該アルコールが、エチルアルコールである、請求項4記載の方法。
- 真空−乾燥された結晶固体が、直鎖又は分岐の(C1−C4)アルコールで更に洗浄される、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 該アルコールが、エチルアルコールである、請求項6記載の方法。
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