JP3105572B2 - 水和物の選択的製法 - Google Patents
水和物の選択的製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌性化合物の（Ｓ）−
９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸の１／２水和物および１水和物の
製法に関する。
９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸の１／２水和物および１水和物の
製法に関する。
【０００２】［技術の背景］レボフロキサシン（（Ｓ）
−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸・１／２水和物、ＪＡＮ（日本
の医薬品の−般的名称））は高い抗菌力と高い安全性を
有する化合物で（特開昭６２−２５２７９０号公報参
照）、優れた合成抗菌薬として期待されている。
−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸・１／２水和物、ＪＡＮ（日本
の医薬品の−般的名称））は高い抗菌力と高い安全性を
有する化合物で（特開昭６２−２５２７９０号公報参
照）、優れた合成抗菌薬として期待されている。
【０００３】レボフロキサシンは１／２水和物である
が、（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸にはこの他に結晶水
の数の異なる１水和物や、水和物から脱水して生成する
無水物等の結晶が存在する。
が、（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸にはこの他に結晶水
の数の異なる１水和物や、水和物から脱水して生成する
無水物等の結晶が存在する。
【０００４】従来、レボフロキサシンはエタノールとジ
エチルエーテル若しくは濃アンモニア水とエタノールの
混合溶媒で再結晶、晶析していた（上記公報参照）。し
かし、後者の混合溶媒では晶祈時にレボフロキサシンの
他に（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和物（以下、
単に１水和物と略す。）が析出し混入する場合もあっ
た。この１水和物は結晶水を除去して無水晶へ変換後に
吸湿させても１水和物に戻るだけで、１／２水和物には
ならないことが判明し、レボフロキサシンに１水和物が
混在する場合には１水和物の混入が認められなくなる
迄、再結晶や晶析を反復しなければならなかった。
エチルエーテル若しくは濃アンモニア水とエタノールの
混合溶媒で再結晶、晶析していた（上記公報参照）。し
かし、後者の混合溶媒では晶祈時にレボフロキサシンの
他に（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和物（以下、
単に１水和物と略す。）が析出し混入する場合もあっ
た。この１水和物は結晶水を除去して無水晶へ変換後に
吸湿させても１水和物に戻るだけで、１／２水和物には
ならないことが判明し、レボフロキサシンに１水和物が
混在する場合には１水和物の混入が認められなくなる
迄、再結晶や晶析を反復しなければならなかった。
【０００５】また、含水晶から結晶水を除去して得られ
る無水晶はブロッキングやスティッキングなどを起こし
操作性が悪いため、水和物を乾燥する際には無水晶を経
由する方法は工業的製法としては不適当であることも判
明した。
る無水晶はブロッキングやスティッキングなどを起こし
操作性が悪いため、水和物を乾燥する際には無水晶を経
由する方法は工業的製法としては不適当であることも判
明した。
【０００６】この様な状況の下に本発明者らは鋭意研究
の結果、晶析時の条件を特定化することで１水和物が混
在することなくレボフロキサシンである１／２水和物を
取得し、更に乾燥時の条件を特定化することで操作性の
悪い無水晶を経由することなく溶媒のみを除去して目的
の１／２水和物を得る製法を見い出した。またこれと同
様の方法によって１水和物も取得できるようになった。
この様に、１／２水和物または１水和物を容易に、かつ
他方の水和物が混在することなく取得できることを確認
し本発明を完成させた。
の結果、晶析時の条件を特定化することで１水和物が混
在することなくレボフロキサシンである１／２水和物を
取得し、更に乾燥時の条件を特定化することで操作性の
悪い無水晶を経由することなく溶媒のみを除去して目的
の１／２水和物を得る製法を見い出した。またこれと同
様の方法によって１水和物も取得できるようになった。
この様に、１／２水和物または１水和物を容易に、かつ
他方の水和物が混在することなく取得できることを確認
し本発明を完成させた。
【０００７】本発明は合成抗菌薬の水和物の製法に関す
るもので、詳しくは、（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチ
ル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の粗
結晶を、その重量に対して４〜８倍量の含水率が４〜１
１％である含水低級アルコール類又は含水アセトンに５
０〜８０℃に加熱して溶解し、溶解後に２５〜−５℃で
２〜２０時間冷却して処理することを特徴とする（Ｓ）
−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸・１／２水和物結晶の製法に関
し、さらに含水率が４〜１１％の含水エタノールを用い
る上記の製法に関し、また含水率が４〜５％である上記
の製法に関し、さらに含水低級アルコール類又は含水ア
セトンの使用量が５〜６倍量である上記の製法に関し、
また加熱温度が８０℃である上記の製法に関し、さらに
冷却温度が約５℃である上記の製法に関し、また冷却時
間が４時間である上記の製法に関する。
るもので、詳しくは、（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチ
ル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の粗
結晶を、その重量に対して４〜８倍量の含水率が４〜１
１％である含水低級アルコール類又は含水アセトンに５
０〜８０℃に加熱して溶解し、溶解後に２５〜−５℃で
２〜２０時間冷却して処理することを特徴とする（Ｓ）
−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸・１／２水和物結晶の製法に関
し、さらに含水率が４〜１１％の含水エタノールを用い
る上記の製法に関し、また含水率が４〜５％である上記
の製法に関し、さらに含水低級アルコール類又は含水ア
セトンの使用量が５〜６倍量である上記の製法に関し、
また加熱温度が８０℃である上記の製法に関し、さらに
冷却温度が約５℃である上記の製法に関し、また冷却時
間が４時間である上記の製法に関する。
【０００８】レボフロキサシンは１／２水和物であるが
この他に１水和物やこれらの含水晶からの結晶水を除去
して生成する無水物等の結晶が存在する。本発明者らは
先ずこれらの結晶の相互の転換について検討し、含水晶
や無水晶の結晶間の転換法の開発に成功した。この転換
法の概略を式１に示す。
この他に１水和物やこれらの含水晶からの結晶水を除去
して生成する無水物等の結晶が存在する。本発明者らは
先ずこれらの結晶の相互の転換について検討し、含水晶
や無水晶の結晶間の転換法の開発に成功した。この転換
法の概略を式１に示す。
【０００９】
【式１】
【００１０】図１に示した結晶の転換法のうち、先ず１
水和物と１／２水和物との間の転換法について説明す
る。すなわち、１水和物から１／２水和物を得るには、
１水和物を特定の含水率の含水溶媒中でスラリー状態で
撹拌して処理すればよい。この転換の際、１／２水和物
への転換速度は含水率の大小や処理時の温度によって影
響されることが判明した。つまり、１／２水和物への転
換は、処理温度が同一ならば含水率の低い溶媒のほうが
早く進行し、一方、同一含水率の溶媒では処理温度の高
いほうが１／２水和物への転換が早い。例えば、４％含
水エタノール中では１／２水和物への転換は２５℃では
約３０分で完結したが、１５℃では約５時間を要した。
また８％含水エタノール中では４０℃の場台約３０分で
完結したが、２５℃以下の温度では殆ど転換が進行しな
かった。
水和物と１／２水和物との間の転換法について説明す
る。すなわち、１水和物から１／２水和物を得るには、
１水和物を特定の含水率の含水溶媒中でスラリー状態で
撹拌して処理すればよい。この転換の際、１／２水和物
への転換速度は含水率の大小や処理時の温度によって影
響されることが判明した。つまり、１／２水和物への転
換は、処理温度が同一ならば含水率の低い溶媒のほうが
早く進行し、一方、同一含水率の溶媒では処理温度の高
いほうが１／２水和物への転換が早い。例えば、４％含
水エタノール中では１／２水和物への転換は２５℃では
約３０分で完結したが、１５℃では約５時間を要した。
また８％含水エタノール中では４０℃の場台約３０分で
完結したが、２５℃以下の温度では殆ど転換が進行しな
かった。
【００１１】なお、結晶をスラリー状態とするには、一
旦結晶を溶解した後に晶祈させてスラリー状態としても
よいし、結晶を溶解することなく溶媒に結晶を加えてス
ラリー状態としてもよい。
旦結晶を溶解した後に晶祈させてスラリー状態としても
よいし、結晶を溶解することなく溶媒に結晶を加えてス
ラリー状態としてもよい。
【００１２】上記の如く水和物の転換は溶媒の含水率や
処理温度、時間により影響されるが、上記の特定の含水
率とは通常は低含水率のものがよい。
処理温度、時間により影響されるが、上記の特定の含水
率とは通常は低含水率のものがよい。
【００１３】１水和物から１／２水和物への転換に使用
できる溶媒は、１水和物が溶解し、水と混和する溶媒で
あれば特に制限はないが、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール類等の低級アルコール類やアセトン等
を例示することができる。これらの中ではエタノールが
最も好ましい。
できる溶媒は、１水和物が溶解し、水と混和する溶媒で
あれば特に制限はないが、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール類等の低級アルコール類やアセトン等
を例示することができる。これらの中ではエタノールが
最も好ましい。
【００１４】一方、１／２水和物から１水和物への転換
は、１／２水和物を特定の含水率の含水溶媒あるいは水
中でスラリー状態で撹拌処理することで転換される。こ
の際の転換速度も先と同様に各種の条件の違いによる影
響を受け、温度等によって影響される。例えば、水中で
は高温であるほど転換は早く、４０℃では約４時間で転
換が完了したが、５℃では転換の完結には約４２時間を
要した。
は、１／２水和物を特定の含水率の含水溶媒あるいは水
中でスラリー状態で撹拌処理することで転換される。こ
の際の転換速度も先と同様に各種の条件の違いによる影
響を受け、温度等によって影響される。例えば、水中で
は高温であるほど転換は早く、４０℃では約４時間で転
換が完了したが、５℃では転換の完結には約４２時間を
要した。
【００１５】ここで、特定の含水率とは１／２水和物へ
の転換とは逆で、通常は高含水率のものがよい。
の転換とは逆で、通常は高含水率のものがよい。
【００１６】次に、含水溶媒中でスラリー状態で撹拌す
る場合での１／２水和物と１水和物との安定性について
検討した。その結果、１／２水和物と１水和物のどちら
が安定型として存在するかは溶媒の含水率や温度そして
処理時間によって変化することが判明した。すなわち、
撹拌温度が高い場合は、短時間の処理であれば含水率が
高くとも１／２水和物が安定型として存在する。一方、
攪拌温度が低い場合には１／２水和物が安定型として存
在できる含水率は比較的低いが、長時間に亙って１／２
水和物が安定型として存在できる。
る場合での１／２水和物と１水和物との安定性について
検討した。その結果、１／２水和物と１水和物のどちら
が安定型として存在するかは溶媒の含水率や温度そして
処理時間によって変化することが判明した。すなわち、
撹拌温度が高い場合は、短時間の処理であれば含水率が
高くとも１／２水和物が安定型として存在する。一方、
攪拌温度が低い場合には１／２水和物が安定型として存
在できる含水率は比較的低いが、長時間に亙って１／２
水和物が安定型として存在できる。
【００１７】例えば、５０℃で６時間の撹拌条件下では
溶媒の含水率が１６％でも１／２水和物が安定型として
観察されたが、含水率が２０％になると１水和物の方が
安定型として存在するようになった。撹拌温度が４０℃
では、１／２水和物が安定型として観察される含水率は
１０％に低下するが、撹拌処理時間は８時間とより長時
間の処理も可能となった。この温度の場台、含水率１４
％では１水和物が安定型として観察され、１２％では両
者が共存する状態であった。さらに、攪拌温度が２０℃
で処理時間が２４時間の場合は、含水率８％では１／２
水和物が安定型として観察され、１２％では１水和物の
方が安定型として観察され、そして１０％では両者の共
存状態であった。次に、撹拌温度が５℃で撹拌時間が３
日間の場合、含水率が６％では１／２水和物が安定型と
して観察されたが含水率８％では１水和物の方が安定型
として観察された。
溶媒の含水率が１６％でも１／２水和物が安定型として
観察されたが、含水率が２０％になると１水和物の方が
安定型として存在するようになった。撹拌温度が４０℃
では、１／２水和物が安定型として観察される含水率は
１０％に低下するが、撹拌処理時間は８時間とより長時
間の処理も可能となった。この温度の場台、含水率１４
％では１水和物が安定型として観察され、１２％では両
者が共存する状態であった。さらに、攪拌温度が２０℃
で処理時間が２４時間の場合は、含水率８％では１／２
水和物が安定型として観察され、１２％では１水和物の
方が安定型として観察され、そして１０％では両者の共
存状態であった。次に、撹拌温度が５℃で撹拌時間が３
日間の場合、含水率が６％では１／２水和物が安定型と
して観察されたが含水率８％では１水和物の方が安定型
として観察された。
【００１８】以上の結果から、レボフロキサシンの再結
晶、晶析については含水率の低い溶媒を使用し、結晶を
溶解するための加熱時間を短時間で済ませ、直ちに低温
で晶析すれば１水和物が混入すること無しに目的の１／
２水和物を得ることができることが明らかとなった。一
方、上記のスラリー状態での水和物の安定性の検討結果
から示されるように、１／２水和物を得る条件に例えば
処理温度を高める、或は処理時間を長くする等の変更を
加えることで１水和物を得る条件に変更することも可能
であると考えられる。
晶、晶析については含水率の低い溶媒を使用し、結晶を
溶解するための加熱時間を短時間で済ませ、直ちに低温
で晶析すれば１水和物が混入すること無しに目的の１／
２水和物を得ることができることが明らかとなった。一
方、上記のスラリー状態での水和物の安定性の検討結果
から示されるように、１／２水和物を得る条件に例えば
処理温度を高める、或は処理時間を長くする等の変更を
加えることで１水和物を得る条件に変更することも可能
であると考えられる。
【００１９】次にこれらの知見に基づき具体的な再結
晶、晶析の条件を検討した。すなわち、レボフロキサシ
ンの粗結晶を溶媒に加熱溶解し、溶解後直ちに冷却して
静置して晶析させた。
晶、晶析の条件を検討した。すなわち、レボフロキサシ
ンの粗結晶を溶媒に加熱溶解し、溶解後直ちに冷却して
静置して晶析させた。
【００２０】溶解時の加熱温度としては５０℃から８０
℃の範囲で、通常は８０℃程度が好ましい。冷却温度
は、２５℃から−５℃の範囲で、通常は５℃程度が好ま
しい。冷却時間は２時間から２０時間の範囲でよく、好
ましくはおよそ４時間である。
℃の範囲で、通常は８０℃程度が好ましい。冷却温度
は、２５℃から−５℃の範囲で、通常は５℃程度が好ま
しい。冷却時間は２時間から２０時間の範囲でよく、好
ましくはおよそ４時間である。
【００２１】結晶の溶解に際し、溶媒の含水率が高い場
合、例えば５０％の含水率の溶媒では溶媒量は３倍程度
（比：体積／重量。例えば、３リットル／１ｋｇ、３０
０ｍｌ／１００ｍｇ等の割合である。）と少量で済むが
得られた結晶には１水和物が混入しレボフロキサシンの
製法としては不適当であつた。これに対し溶媒の含水率
が低くなると、使用する溶媒量は５〜６倍量程度と多少
増加するが目的の１／２水和物のみが得られ、収率も９
５％と向上する事が明らかとなった。
合、例えば５０％の含水率の溶媒では溶媒量は３倍程度
（比：体積／重量。例えば、３リットル／１ｋｇ、３０
０ｍｌ／１００ｍｇ等の割合である。）と少量で済むが
得られた結晶には１水和物が混入しレボフロキサシンの
製法としては不適当であつた。これに対し溶媒の含水率
が低くなると、使用する溶媒量は５〜６倍量程度と多少
増加するが目的の１／２水和物のみが得られ、収率も９
５％と向上する事が明らかとなった。
【００２２】溶媒の使用量としては４から８倍量（例え
ば、４−８リットル／１ｋｇ、４００−８００ｍｌ／１
００ｇ等の割合である。）の範囲でよく、通常は５〜６
倍量が好ましい。また溶媒の使用量は処理の開始当初か
ら上記の量を使用する必要はなく、あらかじめ上記より
多い量の溶媒に溶解した後に濃縮によって上記の量に調
整してもよい。
ば、４−８リットル／１ｋｇ、４００−８００ｍｌ／１
００ｇ等の割合である。）の範囲でよく、通常は５〜６
倍量が好ましい。また溶媒の使用量は処理の開始当初か
ら上記の量を使用する必要はなく、あらかじめ上記より
多い量の溶媒に溶解した後に濃縮によって上記の量に調
整してもよい。
【００２３】一方、晶析時に得られる結晶の粒子径も溶
媒の含水率によって調整できることも判明した。含水エ
タノールの場合、含水率が上昇するにつれて粒子径は増
大し、含水率約１１％で粒子径が最大となり、この時の
粒子径は約１８マイクロメーターであった。しかし、含
水率がこれ以上に増加しても粒子径は減少した。
媒の含水率によって調整できることも判明した。含水エ
タノールの場合、含水率が上昇するにつれて粒子径は増
大し、含水率約１１％で粒子径が最大となり、この時の
粒子径は約１８マイクロメーターであった。しかし、含
水率がこれ以上に増加しても粒子径は減少した。
【００２４】この様に、粒子径の小さなレボフロキサシ
ンの結晶を取得するためには、エタノールを使用する場
合、５％程度の含水率の溶媒で晶析させるのが最も好ま
しいことが判明した。
ンの結晶を取得するためには、エタノールを使用する場
合、５％程度の含水率の溶媒で晶析させるのが最も好ま
しいことが判明した。
【００２５】また再結晶、晶析に先立って、粗結晶の溶
解後に例えば活性炭などを使用して脱色等の精製処理の
工程を加えることも出来る。
解後に例えば活性炭などを使用して脱色等の精製処理の
工程を加えることも出来る。
【００２６】次に結晶の乾燥法について説明する。示差
熱分析の結果から、レボフロキサシンの含水晶からは常
圧では約７０℃で、また減圧下では約６０℃で結晶水が
脱離して無水晶となることが判明した。先にも述べた様
に、溶媒および結晶水を全て除去して無水物とした後に
調湿操作によって１／２水和物を得る方法は、無水物の
操作性が悪いために不適当である。従って、目的物から
溶媒のみを除去するためには乾燥時の温度、減圧度、時
間などを考慮することが必要である。
熱分析の結果から、レボフロキサシンの含水晶からは常
圧では約７０℃で、また減圧下では約６０℃で結晶水が
脱離して無水晶となることが判明した。先にも述べた様
に、溶媒および結晶水を全て除去して無水物とした後に
調湿操作によって１／２水和物を得る方法は、無水物の
操作性が悪いために不適当である。従って、目的物から
溶媒のみを除去するためには乾燥時の温度、減圧度、時
間などを考慮することが必要である。
【００２７】各種検討の結果、これらの好ましい範囲
は、乾燥温度はおよそ２０〜４５℃、好ましくは３５〜
４０℃、減圧度は５〜１００ｍｍＨｇ、好ましくは５〜
１０ｍｍＨｇ，時間はおよそ８時間以内が好ましい。こ
の乾燥法は逆円錐型スクリュー攪拌式真空乾燥機、竪型
振動式真空乾燥機、二重円錐型容器回転式真空乾燥機、
あるいは棚段式箱形真空乾燥機等の各種の乾燥機に適応
が可能である。
は、乾燥温度はおよそ２０〜４５℃、好ましくは３５〜
４０℃、減圧度は５〜１００ｍｍＨｇ、好ましくは５〜
１０ｍｍＨｇ，時間はおよそ８時間以内が好ましい。こ
の乾燥法は逆円錐型スクリュー攪拌式真空乾燥機、竪型
振動式真空乾燥機、二重円錐型容器回転式真空乾燥機、
あるいは棚段式箱形真空乾燥機等の各種の乾燥機に適応
が可能である。
【００２８】次に本発明を実施例を挙げて更に詳細に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２９】
【実施例１】レボフロキサシン（（Ｓ）−９−フルオロ
−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸・１／２水和物）の粗結晶２８．９ｋｇを
４％含水エタノール３７５リットルに撹拌下に溶解し、
活性炭０．８７ｋｇを加えた後濾過した。活性炭を４％
含水エタノールにて洗浄し、濾液および洗液を合して濃
縮し、全体量が仕込んだレボフロキサシンの約５倍（体
積／重量）となるように調整した。濃縮後、撹拌下に一
晩放冷し、次いで７〜１５℃に冷却しながら静置して３
〜４時間晶析させた。析出した結晶を濾取し、２６．７
ｋｇを得た。この結晶を円錐型スクリュー撹拌式真空乾
燥機に充填し、減圧、加温下に４時間乾燥し乾燥品のレ
ボフロキサシン、２５．８ｋｇを得た。このものは機器
分析によってレボフロキサシンと確認された。レボフロ
キサシンの機器分析データを次に示す。
−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸・１／２水和物）の粗結晶２８．９ｋｇを
４％含水エタノール３７５リットルに撹拌下に溶解し、
活性炭０．８７ｋｇを加えた後濾過した。活性炭を４％
含水エタノールにて洗浄し、濾液および洗液を合して濃
縮し、全体量が仕込んだレボフロキサシンの約５倍（体
積／重量）となるように調整した。濃縮後、撹拌下に一
晩放冷し、次いで７〜１５℃に冷却しながら静置して３
〜４時間晶析させた。析出した結晶を濾取し、２６．７
ｋｇを得た。この結晶を円錐型スクリュー撹拌式真空乾
燥機に充填し、減圧、加温下に４時間乾燥し乾燥品のレ
ボフロキサシン、２５．８ｋｇを得た。このものは機器
分析によってレボフロキサシンと確認された。レボフロ
キサシンの機器分析データを次に示す。
【００３０】
【００３１】これらの測定に使用した機器は次の通りで
ある。 ・水分測定：京都電子工業（株）、ＭＫＡ−２１０型、 ・融点：ビュッヒ社製、５３５型（測定法は日本薬局方
に準拠した。） ・示差熱分析：セイコーＩ＆Ｅ製、ＴＧ／ＤＴＡ２０、
コントローラー、ＳＳＣ／５８０ ・粉末Ｘ線：理学電気（株）、Ｇｅｉｇｅｒｆｌｅｘ ・ＩＲ：日立電機昧、２６０−３０型
ある。 ・水分測定：京都電子工業（株）、ＭＫＡ−２１０型、 ・融点：ビュッヒ社製、５３５型（測定法は日本薬局方
に準拠した。） ・示差熱分析：セイコーＩ＆Ｅ製、ＴＧ／ＤＴＡ２０、
コントローラー、ＳＳＣ／５８０ ・粉末Ｘ線：理学電気（株）、Ｇｅｉｇｅｒｆｌｅｘ ・ＩＲ：日立電機昧、２６０−３０型
【００３２】
【実施例２】レボフロキサシンの粗結晶５．０５ｋｇお
よび５％含水エタノールを用いて実施例１と同様に処理
して５．０ｋｇの結晶を得た。これを竪型振動式真空乾
燥機に充填し、滅圧下に約３．５時間乾燥して乾燥品の
レボフロキサシン４．６７ｋｇを得た。
よび５％含水エタノールを用いて実施例１と同様に処理
して５．０ｋｇの結晶を得た。これを竪型振動式真空乾
燥機に充填し、滅圧下に約３．５時間乾燥して乾燥品の
レボフロキサシン４．６７ｋｇを得た。
【００３３】
【実施例３】レボフロキサシンの粗結晶１３．２ｋｇお
よび５％含水エタノールを用いて実施例１と同様に処理
して５．０ｋｇの結晶を得た。これを二重円錐型容器回
転式真空乾燥機に充填し約３．５時間乾燥して乾燥品の
レボフロキサシン１２．１ｋｇを得た。
よび５％含水エタノールを用いて実施例１と同様に処理
して５．０ｋｇの結晶を得た。これを二重円錐型容器回
転式真空乾燥機に充填し約３．５時間乾燥して乾燥品の
レボフロキサシン１２．１ｋｇを得た。
【００３４】
【実施例４】レボフロキサシンの粗結晶５ｇを水２５ｍ
ｌに加え、スラリー状態として２５℃で２０時間撹拌し
た。結晶を濾取し、水５ｍｌで洗浄して室温、常圧下で
乾燥した。重量が一定となったのを確認して４．７６ｇ
の（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル１０−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和物を得た。この
ものを機器データによって、特にＸ線解析、によって解
析し、１水和物であることを確認した。１水和物の機器
データを次に示す。
ｌに加え、スラリー状態として２５℃で２０時間撹拌し
た。結晶を濾取し、水５ｍｌで洗浄して室温、常圧下で
乾燥した。重量が一定となったのを確認して４．７６ｇ
の（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル１０−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和物を得た。この
ものを機器データによって、特にＸ線解析、によって解
析し、１水和物であることを確認した。１水和物の機器
データを次に示す。
【００３５】 ・ＩＲ（特徴的ピーク）：３５４０，３４４０ｃｍ−１
【００３６】
【実施例５】レボフロキサシンの粗結晶５ｇを水５０ｍ
ｌに加えスラリー状態とし、以下実施例４と同様に処理
し、４．４４ｇの（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和
物を得た。
ｌに加えスラリー状態とし、以下実施例４と同様に処理
し、４．４４ｇの（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和
物を得た。
【００３７】
【発明の効果】本発明の方法によって、結晶水の数の異
なる複数の結晶が存在する（Ｓ）−９−フルオロ−３−
メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸から目的の結晶のレボフロキサシンである、１／２水
和物を工業的スケールで選択的に得ることが可能になっ
た。さらに、１水和物を選択的に取得することも可能と
なった。また、この方法によって目的物の粒子径も晶析
条件によって調節することが可能となり、適当な大きさ
の結晶を容易に調製することが可能となった。また、本
発明の乾燥法は溶媒のみを除去することができ、そして
各種の乾燥装置にも容易に応用ができる。
なる複数の結晶が存在する（Ｓ）−９−フルオロ−３−
メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸から目的の結晶のレボフロキサシンである、１／２水
和物を工業的スケールで選択的に得ることが可能になっ
た。さらに、１水和物を選択的に取得することも可能と
なった。また、この方法によって目的物の粒子径も晶析
条件によって調節することが可能となり、適当な大きさ
の結晶を容易に調製することが可能となった。また、本
発明の乾燥法は溶媒のみを除去することができ、そして
各種の乾燥装置にも容易に応用ができる。
【００３８】以上の様に、本発明の方法は工業的生産面
や経済面で有用である。
や経済面で有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 植村 田鶴雄 東京都江戸川区北葛西一丁目16番13号 第一製薬生産技術研究所内 (56)参考文献 特開 平１−165589（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−87577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−145088（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−252790（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/06 A61K 31/5383 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 （Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の粗結晶
を、その重量に対して４〜８倍量の含水率が４〜１１％
である含水低級アルコール類又は含水アセトンに５０〜
８０℃に加熱して溶解し、溶解後に２５〜−５℃で２〜
２０時間冷却して処理することを特徴とする（Ｓ）−９
−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸・１／２水和物結晶の製法。 - 【請求項２】 含水率が４〜１１％の含水エタノールを
用いる請求項１記載の製法。 - 【請求項３】 含水率が４〜５％である請求項１又は２
記載の製法。 - 【請求項４】 含水低級アルコール類又は含水アセトン
の使用量が５〜６倍量である請求項１〜３のいずれか１
項記載の製法。 - 【請求項５】 加熱温度が８０℃である請求項１〜４の
いずれか１項記載の製法。 - 【請求項６】 冷却温度が約５℃である請求項１〜５の
いずれか１項記載の製法。 - 【請求項７】 冷却時間が４時間である請求項１〜６の
いずれか１項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03119602A JP3105572B2 (ja) | 1990-03-01 | 1991-02-28 | 水和物の選択的製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5045490 | 1990-03-01 | ||
| JP2-50454 | 1990-03-01 | ||
| JP03119602A JP3105572B2 (ja) | 1990-03-01 | 1991-02-28 | 水和物の選択的製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234890A JPH04234890A (ja) | 1992-08-24 |
| JP3105572B2 true JP3105572B2 (ja) | 2000-11-06 |
Family
ID=26390923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03119602A Expired - Lifetime JP3105572B2 (ja) | 1990-03-01 | 1991-02-28 | 水和物の選択的製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3105572B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7629458B2 (en) * | 2001-10-03 | 2009-12-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of levofloxacin and hemihydrate thereof |
| KR100704641B1 (ko) * | 2004-07-21 | 2007-04-06 | 주식회사유한양행 | 고순도의 레보플록사신 제조방법 |
| JP2006273718A (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-12 | Shiono Chemical Co Ltd | レボフロキサシン・１／２水和物の製法 |
-
1991
- 1991-02-28 JP JP03119602A patent/JP3105572B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04234890A (ja) | 1992-08-24 |
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