JPH04234890A - 水和物の選択的製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌性化合物の（Ｓ）−
９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸の１／２水和物および１水和物の
製法に関する。

【０００２】［技術の背景］レボフロキサシン（（Ｓ）
−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸・１／２水和物、ＪＡＮ（日本
の医薬品の−般的名称））は高い抗菌力と高い安全性を
有する化合物で（特開昭６２−２５２７９０号公報参照
）、優れた合成抗菌薬として期待されている。

【０００３】レボフロキサシンは１／２水和物であるが
、（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸にはこの他に結晶水の
数の異なる１水和物や、水和物から脱水して生成する無
水物等の結晶が存在する。

【０００４】従来、レボフロキサシンはエタノールとジ
エチルエーテル若しくは濃アンモニア水とエタノールの
混合溶媒で再結晶、晶析していた（上記公報参照）。し
かし、後者の混合溶媒では晶祈時にレボフロキサシンの
他に（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和物（以下、
単に１水和物と略す。）が析出し混入する場合もあった
。この１水和物は結晶水を除去して無水晶へ変換後に吸
湿させても１水和物に戻るだけで、１／２水和物にはな
らないことが判明し、レボフロキサシンに１水和物が混
在する場合には１水和物の混入が認められなくなる迄、
再結晶や晶析を反復しなければならなかった。

【０００５】また、含水晶から結晶水を除去して得られ
る無水晶はブロッキングやスティッキングなどを起こし
操作性が悪いため、水和物を乾燥する際には無水晶を経
由する方法は工業的製法としては不適当であることも判
明した。

【０００６】この様な状況の下に本発明者らは鋭意研究
の結果、晶析時の条件を特定化することで１水和物が混
在することなくレボフロキサシンである１／２水和物を
取得し、更に乾燥時の条件を特定化することで操作性の
悪い無水晶を経由することなく溶媒のみを除去して目的
の１／２水和物を得る製法を見い出した。またこれと同
様の方法によって１水和物も取得できるようになった。 この様に、１／２水和物または１水和物を容易に、かつ
他方の水和物が混在することなく取得できることを確認
し本発明を完成させた。

【０００７】

【発明の構成】本発明は台成抗菌薬の水和物の製法に関
するもので、詳しくは、（Ｓ）−９−フルオロ−３−メ
チル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
を含水溶媒中で処理することを特徴とする（Ｓ）−９−
フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸・１／２水和物の製造法に関し、さら
に溶媒がエタノールである上記の製法に関し、また溶媒
の含水率が１水和物を生成しない範囲である上記の製法
に関し、そして溶媒が含水率２〜１０％のエタノールで
ある上記の製法に関し、また溶媒が含水率４〜５％のエ
タノールである上記の製法に関し、さらに含水溶媒の使
用量が（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４
］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の重量に対して容
積比で４から８倍量である上記の製法に関し、また含水
溶媒の使用量が５から６倍量である上記の製法に関し、
そして（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４
］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を含水溶媒に加熱
溶解して処理することを特徴とする上記の製法に関し、
また加熱温度が５０℃から８０℃である上記の製法に関
し、そして加熱温度が８０℃である上記の製法に関し、
さらに（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４
］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を含水溶媒に加熱
溶解後に冷却して処理することを特徴とする上記の製法
に関し、また冷却温度が−５℃から２５℃である上記の
製法に関し、そして冷却温度が５℃である上記の製法に
関し、また冷却時間が２時間から２０時間である上記の
製法に関し、また冷却時間が４時間である上記の製法に
関し、さらに、（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を含水溶
媒中または水中で処理することを特徴とする（Ｓ）−９
−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸・１水和物の製法に関し、そして溶
媒の含水率が１／２水和物を生成しない範囲である上記
の１水和物の製法に関し、さらに含水溶媒が含水エタノ
ールである上記の１水和物の製法に関する。

【０００８】レボフロキサシンは１／２水和物であるが
この他に１水和物やこれらの含水晶からの結晶水を除去
して生成する無水物等の結晶が存在する。本発明者らは
先ずこれらの結晶の相互の転換について検討し、含水晶
や無水晶の結晶間の転換法の開発に成功した。この転換
法の概略を式１に示す。

【０００９】

【式１】

【００１０】図１に示した結晶の転換法のうち、先ず１
水和物と１／２水和物との間の転換法について説明する
。すなわち、１水和物から１／２水和物を得るには、１
水和物を特定の含水率の含水溶媒中でスラリー状態で撹
拌して処理すればよい。この転換の際、１／２水和物へ
の転換速度は含水率の大小や処理時の温度によって影響
されることが判明した。つまり、１／２水和物への転換
は、処理温度が同一ならば含水率の低い溶媒のほうが早
く進行し、一方、同一含水率の溶媒では処理温度の高い
ほうが１／２水和物への転換が早い。例えば、４％含水
エタノール中では１／２水和物への転換は２５℃では約
３０分で完結したが、１５℃では約５時間を要した。 また８％含水エタノール中では４０℃の場台約３０分で
完結したが、２５℃以下の温度では殆ど転換が進行しな
かった。

【００１１】なお、結晶をスラリー状態とするには、一
旦結晶を溶解した後に晶祈させてスラリー状態としても
よいし、結晶を溶解することなく溶媒に結晶を加えてス
ラリー状態としてもよい。

【００１２】上記の如く水和物の転換は溶媒の含水率や
処理温度、時間により影響されるが、上記の特定の含水
率とは通常は低含水率のものがよい。

【００１３】１水和物から１／２水和物への転換に使用
できる溶媒は、１水和物が溶解し、水と混和する溶媒で
あれば特に制限はないが、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール類等の低級アルコール類やアセトン等
を例示することができる。これらの中ではエタノールが
最も好ましい。

【００１４】一方、１／２水和物から１水和物への転換
は、１／２水和物を特定の含水率の含水溶媒あるいは水
中でスラリー状態で撹拌処理することで転換される。こ
の際の転換速度も先と同様に各種の条件の違いによる影
響を受け、温度等によって影響される。例えば、水中で
は高温であるほど転換は早く、４０℃では約４時間で転
換が完了したが、５℃では転換の完結には約４２時間を
要した。

【００１５】ここで、特定の含水率とは１／２水和物へ
の転換とは逆で、通常は高含水率のものがよい。

【００１６】次に、含水溶媒中でスラリー状態で撹拌す
る場合での１／２水和物と１水和物との安定性について
検討した。その結果、１／２水和物と１水和物のどちら
が安定型として存在するかは溶媒の含水率や温度そして
処理時間によって変化することが判明した。すなわち、
撹拌温度が高い場合は、短時間の処理であれば含水率が
高くとも１／２水和物が安定型として存在する。一方、
攪拌温度が低い場合には１／２水和物が安定型として存
在できる含水率は比較的低いが、長時間に亙って１／２
水和物が安定型として存在できる。

【００１７】例えば、５０℃で６時間の撹拌条件下では
溶媒の含水率が１６％でも１／２水和物が安定型として
観察されたが、含水率が２０％になると１水和物の方が
安定型として存在するようになった。撹拌温度が４０℃
では、１／２水和物が安定型として観察される含水率は
１０％に低下するが、撹拌処理時間は８時間とより長時
間の処理も可能となった。この温度の場台、含水率１４
％では１水和物が安定型として観察され、１２％では両
者が共存する状態であった。さらに、攪拌温度が２０℃
で処理時間が２４時間の場合は、含水率８％では１／２
水和物が安定型として観察され、１２％では１水和物の
方が安定型として観察され、そして１０％では両者の共
存状態であった。次に、撹拌温度が５℃で撹拌時間が３
日間の場合、含水率が６％では１／２水和物が安定型と
して観察されたが含水率８％では１水和物の方が安定型
として観察された。

【００１８】以上の結果から、レボフロキサシンの再結
晶、晶析については含水率の低い溶媒を使用し、結晶を
溶解するための加熱時間を短時間で済ませ、直ちに低温
で晶析すれば１水和物が混入すること無しに目的の１／
２水和物を得ることができることが明らかとなった。一
方、上記のスラリー状態での水和物の安定性の検討結果
から示されるように、１／２水和物を得る条件に例えば
処理温度を高める、或は処理時間を長くする等の変更を
加えることで１水和物を得る条件に変更することも可能
であると考えられる。

【００１９】次にこれらの知見に基づき具体的な再結晶
、晶析の条件を検討した。すなわち、レボフロキサシン
の粗結晶を溶媒に加熱溶解し、溶解後直ちに冷却して静
置して晶析させた。

【００２０】溶解時の加熱温度としては５０℃から８０
℃の範囲で、通常は８０℃程度が好ましい。冷却温度は
、２５℃から−５℃の範囲で、通常は５℃程度が好まし
い。冷却時間は２時間から２０時間の範囲でよく、好ま
しくはおよそ４時間である。

【００２１】結晶の溶解に際し、溶媒の含水率が高い場
合、例えば５０％の含水率の溶媒では溶媒量は３倍程度
（比：体積／重量。例えば、３リットル／１ｋｇ、３０
０ｍｌ／１００ｍｇ等の割合である。）と少量で済むが
得られた結晶には１水和物が混入しレボフロキサシンの
製法としては不適当であつた。これに対し溶媒の含水率
が低くなると、使用する溶媒量は５〜６倍量程度と多少
増加するが目的の１／２水和物のみが得られ、収率も９
５％と向上する事が明らかとなった。

【００２２】溶媒の使用量としては４から８倍量（例え
ば、４−８リットル／１ｋｇ、４００−８００ｍｌ／１
００ｇ等の割合である。）の範囲でよく、通常は５〜６
倍量が好ましい。また溶媒の使用量は処理の開始当初か
ら上記の量を使用する必要はなく、あらかじめ上記より
多い量の溶媒に溶解した後に濃縮によって上記の量に調
整してもよい。

【００２３】一方、晶析時に得られる結晶の粒子径も溶
媒の含水率によって調整できることも判明した。含水エ
タノールの場合、含水率が上昇するにつれて粒子径は増
大し、含水率約１１％で粒子径が最大となり、この時の
粒子径は約１８マイクロメーターであった。しかし、含
水率がこれ以上に増加しても粒子径は減少した。

【００２４】この様に、粒子径の小さなレボフロキサシ
ンの結晶を取得するためには、エタノールを使用する場
合、５％程度の含水率の溶媒で晶析させるのが最も好ま
しいことが判明した。

【００２５】また再結晶、晶析に先立って、粗結晶の溶
解後に例えば活性炭などを使用して脱色等の精製処理の
工程を加えることも出来る。

【００２６】次に結晶の乾燥法について説明する。示差
熱分析の結果から、レボフロキサシンの含水晶からは常
圧では約７０℃で、また減圧下では約６０℃で結晶水が
脱離して無水晶となることが判明した。先にも述べた様
に、溶媒および結晶水を全て除去して無水物とした後に
調湿操作によって１／２水和物を得る方法は、無水物の
操作性が悪いために不適当である。従って、目的物から
溶媒のみを除去するためには乾燥時の温度、減圧度、時
間などを考慮することが必要である。

【００２７】各種検討の結果、これらの好ましい範囲は
、乾燥温度はおよそ２０〜４５℃、好ましくは３５〜４
０℃、減圧度は５〜１００ｍｍＨｇ、好ましくは５〜１
０ｍｍＨｇ，時間はおよそ８時間以内が好ましい。この
乾燥法は逆円錐型スクリュー攪拌式真空乾燥機、竪型振
動式真空乾燥機、二重円錐型容器回転式真空乾燥機、あ
るいは棚段式箱形真空乾燥機等の各種の乾燥機に適応が
可能である。

【００２８】次に本発明を実施例を挙げて更に詳細に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００２９】

【実施例１】レボフロキサシン（（Ｓ）−９−フルオロ
−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１
，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸・１／２水和物）の粗結晶２８．９ｋｇを４％
含水エタノール３７５リットルに撹拌下に溶解し、活性
炭０．８７ｋｇを加えた後濾過した。活性炭を４％含水
エタノールにて洗浄し、濾液および洗液を合して濃縮し
、全体量が仕込んだレボフロキサシンの約５倍（体積／
重量）となるように調整した。濃縮後、撹拌下に一晩放
冷し、次いで７〜１５℃に冷却しながら静置して３〜４
時間晶析させた。析出した結晶を濾取し、２６．７ｋｇ
を得た。この結晶を円錐型スクリュー撹拌式真空乾燥機
に充填し、減圧、加温下に４時間乾燥し乾燥品のレボフ
ロキサシン、２５．８ｋｇを得た。このものは機器分析
によってレボフロキサシンと確認された。レボフロキサ
シンの機器分析データを次に示す。

【００３０】

【００３１】これらの測定に使用した機器は次の通りで
ある。 ・水分測定：京都電子工業（株）、ＭＫＡ−２１０型、
・融点：ビュッヒ社製、５３５型（測定法は日本薬局方
に準拠した。） ・示差熱分析：セイコーＩ＆Ｅ製、ＴＧ／ＤＴＡ２０、
コントローラー、ＳＳＣ／５８０ ・粉末Ｘ線：理学電気（株）、Ｇｅｉｇｅｒｆｌｅｘ・
ＩＲ：日立電機昧、２６０−３０型

【００３２】

【実施例２】レボフロキサシンの粗結晶５．０５ｋｇお
よび５％含水エタノールを用いて実施例１と同様に処理
して５．０ｋｇの結晶を得た。これを竪型振動式真空乾
燥機に充填し、滅圧下に約３．５時間乾燥して乾燥品の
レボフロキサシン４．６７ｋｇを得た。

【００３３】

【実施例３】レボフロキサシンの粗結晶１３．２ｋｇお
よび５％含水エタノールを用いて実施例１と同様に処理
して５．０ｋｇの結晶を得た。これを二重円錐型容器回
転式真空乾燥機に充填し約３．５時間乾燥して乾燥品の
レボフロキサシン１２．１ｋｇを得た。

【００３４】

【実施例４】レボフロキサシンの粗結晶５ｇを水２５ｍ
ｌに加え、スラリー状態として２５℃で２０時間撹拌し
た。結晶を濾取し、水５ｍｌで洗浄して室温、常圧下で
乾燥した。重量が一定となったのを確認して４．７６ｇ
の（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル１０−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和物を得た。この
ものを機器データによって、特にＸ線解析、によって解
析し、１水和物であることを確認した。１水和物の機器
データを次に示す。

【００３５】 ・ＩＲ（特徴的ピーク）：３５４０，３４４０ｃｍ−１

【００３６】

【実施例５】レボフロキサシンの粗結晶５ｇを水５０ｍ
ｌに加えスラリー状態とし、以下実施例４と同様に処理
し、４．４４ｇの（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸・１水和
物を得た。

【００３７】

【発明の効果】本発明の方法によって、結晶水の数の異
なる複数の結晶が存在する（Ｓ）−９−フルオロ−３−
メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸から目的の結晶のレボフロキサシンである、１／２水
和物を工業的スケールで選択的に得ることが可能になっ
た。さらに、１水和物を選択的に取得することも可能と
なった。また、この方法によって目的物の粒子径も晶析
条件によって調節することが可能となり、適当な大きさ
の結晶を容易に調製することが可能となった。また、本
発明の乾燥法は溶媒のみを除去することができ、そして
各種の乾燥装置にも容易に応用ができる。

【００３８】以上の様に、本発明の方法は工業的生産面
や経済面で有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−
   １０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
   −２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
   ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を含水
   溶媒中で処理することを特徴とする（Ｓ）−９−フルオ
   ロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
   ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［
   １，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−
   カルボン酸・１／２水和物の製法 【請求項２】　　溶媒が含水エタノールである請求項１
   記載の製法 【請求項３】　　溶媒の含水率が１水和物を生成しない
   範囲である請求項１記載の製法 【請求項４】　　溶媒の含水率が２〜１０％である請求
   項２記載の製法 【請求項５】　　溶媒の含水率が４〜５％である請求項
   ２記載の製法 【請求項６】　　含水溶媒の使用量が（Ｓ）−９−フル
   オロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
   ニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
   ［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６
   −カルボン酸の重量に対して容積比で４から８倍量であ
   る請求項１、２、３、４または５記截の製法【請求項７
   】　　含水溶媒の使用量が５から６倍量である請求項６
   記載の製法 【請求項８】　　（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−
   １０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
   −２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ
   ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を含水
   溶媒に加熱溶解して処理することを特徴とする請求項１
   、２、３、４、５、６、または７記載の製法【請求項９
   】　　加熱温度が５０℃から８０℃である請求項８記載
   の製法 【請求項１０】　　加熱温度が８０℃である請求項９記
   載の製法 【請求項１１】　　（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル
   −１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
   ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
   ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を含
   水溶媒に加熱溶解後に冷却して処理することを特徴とす
   る請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または
   １０記載の製法 【請求項１２】　　冷却温度が−５℃から２５℃である
   請求項１１記載の製法 【請求項１３】　　冷却温度が約５℃である請求項１２
   記載の製法 【請求項１４】　　冷却時間が２時間から２０時間であ
   る請求項１１、１２、または１３記載の製法【請求項１
   ５】　　冷却時間が４時間である請求項１１、１２また
   は１３記載の製法 【請求項１６】　　（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル
   −１０−（４−メチル−１−（ピペラジニル）−７−オ
   キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
   ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を
   含水溶媒中または水中で処理することを特徴とする（Ｓ
   ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
   １−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
   ７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
   キサジン−６−カルボン酸・１水和物の製法【請求項１
   ７】　　溶媒が水である請求項１６記載の製法【請求項
   １８】　　含水溶媒が含水エタノールである請求項１６
   記載の製法 【請求項１９】　　溶媒の含水率が１／２水和物を生成
   しない範囲である請求項１８記載の製法 【請求項２０】　　（Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル
   −ｌ０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
   ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
   ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸をそ
   の重量に対して５から６倍量の含水率が４〜５％である
   含水エタノールに８０℃に加熱して溶解し、溶解後に約
   ５℃で４時間冷却して処理することを特徴とする（Ｓ）
   −９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
   −ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
   Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキ
   サジン−６−カルボン酸・１／２水和物の製法