CN108329205A - 双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法 - Google Patents

双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种双(2‑乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法。将尿素和硝酸钙加入到溶剂乙醇中，升温后搅拌溶解，加入乙酰水杨酸化合物继续搅拌溶解，然后进行压滤、洗涤；搅拌作用下将滤液降温后通入氨气进行钙化反应生成乙酰水杨酸钙化合物，然后梯度升温络合反应生成双(2‑乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物，随后进行后处理。该工艺稳定，反应条件温和易于控制，制备纯化过程操作简单，收率高，产品质量稳定，HPLC含量99.8％以上，单个最大杂质水杨酸＜0.1％；后处理简便，回收溶剂可连续使用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。

Description

双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体的涉及一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法。
背景技术
双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲为乙酰水杨酸衍生物。本品为乙酰水杨酸钙与尿素络合的盐，在水中水解为乙酰水杨酸而发挥解热、镇痛和抗炎作用，其疗效同阿司匹林，副作用低，水溶性好。用于头痛、牙痛、感冒、伤风时的发烧与疼痛，种痘后的发烧与疼痛，神经痛、腰痛、肌肉痛和月经痛。是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典。是国家三类新兽药，农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药。水溶性好。现有制备工艺，都是以乙酰水杨酸为起始原料。
文献记载的制备方法有：(1)以乙二醇单甲醚做溶剂的工艺，是将乙酰水杨酸、硝酸钙和尿素溶解，在乙醇氨溶液的作用下反应制得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲。在该路线中，由于乙二醇单甲醚为高毒溶剂，沸点高，产品溶剂残留不易除去。另外反应过程产生副产物硝酸铵，在结晶过程中易包夹在产物中影响产品质量，并且收率较低，收率仅为70％左右，生产成本高。(2)CN 101575305A公开的方法，是以甲醇或乙醇为溶剂，将乙酰水杨酸、尿素和硝酸钙加热到30～40℃溶解，降温到0～5℃，通入甲醇或乙醇的氨溶液至中性，升温至40～45℃结晶离心、干燥得成品。该方法虽然使用甲醇或乙醇作溶剂避免了上述路线中使用乙二醇单甲醚作溶剂的缺点，但是，在反应混合液中通入甲醇或乙醇的氨溶液过程中，目标化合物和副产物硝酸铵同时产生，并从溶液中结晶析出，即使反应体系从10℃以下升温至 40～45℃结晶离心，副产物硝酸铵包夹或吸附在目标化合物中的残留也难彻底除去，同样影响产品纯度和质量，并且在制备甲醇或乙醇的氨溶液过程中使用液氨也存在安全隐患。(3) CN 102382013A公开的方法，是将乙酰水杨酸和尿素在水中溶解，将溶液冷却到5～10℃，分三次将碳酸钙投入到溶液中反应1小时，过滤，滤液加入甲醇析晶，过滤，滤饼再用甲醇浸泡洗涤5小时，过滤、干燥得产品。该方法虽然避免了上述两种制备方法的缺点，但是该方法在制备乙酰水杨酸和尿素的水溶液过程中，由于乙酰水杨酸在水中不稳定，易水解产生副产物水杨酸。碳酸钙的加入是后加入，并且需分次加入，乙酰水杨酸在水中的时间也增长，因而水解副产物水杨酸不断增加，过滤产物需用甲醇长时间浸泡洗涤，所得产物中副产物水杨酸指标偏高，影响产物质量和收率。另外，产物的结晶过程需要用大量的甲醇加入到滤液中才能析出结晶，过滤后，产生大量的甲醇混合母液，回收困难，生产成本高，不适合工业化生产。(4)中国专利CN 102924335B公开的方法，是将阿司匹林、硝酸钙、尿素分散于醇中，在0～5℃、搅拌下加入氨水，升温至25～35℃，反应2～2.5小时，降温结晶、过滤、减压干燥产品。该方法虽然操作相对简单，但是其制备过程中也存在着较多问题，该方法使用的硝酸钙为无水硝酸钙，是易制爆品，存在着不安全隐患。其反应物料分散在醇中，并没有通过溶解的过程将物料中的异物过滤除去，同时在加入氨水反应过程中反应液没有澄清，不可避免的造成反应物料包夹致使反应不完全和最终产品质量差，收率也较低。另外，上述方法中使用甲醇作溶剂时，还存在尿素在此溶剂中与阿司匹林钙作用几乎不发生络合反应，所得产物尿素含量很低，几乎为零。对于这一点，双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲的制备过程是不能选择甲醇作为该反应的溶剂。
为了解决上述存在的问题，本发明提供了一种可以得到高收率的制备高纯度的化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法。该制备方法工艺稳定，反应条件易于控制，生产周期短，能耗低；制备纯化过程操作简单，收率高，产品质量好。
本发明所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将尿素和硝酸钙加入到溶剂乙醇中，升温后搅拌溶解，加入乙酰水杨酸化合物(Ⅲ) 继续搅拌溶解，然后进行压滤、洗涤；
(2)搅拌作用下将滤液降温后通入氨气进行钙化反应生成乙酰水杨酸钙化合物(Ⅱ)，然后梯度升温络合反应生成双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)，随后进行后处理。
其中：
步骤(2)中所述的后处理是对络合反应生成的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ) 降温结晶，离心得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)湿品，然后对湿品进行干燥。
步骤(1)中所述升温后搅拌溶解是将尿素和硝酸钙加入到溶剂乙醇中，升温至40～50℃，搅拌溶解10～15分钟；加入乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)继续搅拌溶解10～15分钟。
乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)：硝酸钙：尿素：氨气的摩尔比为1:0.50-0.55：0.6-0.7:1.0～1.05；乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)与溶剂乙醇的质量比为1：5～7。
硝酸钙为四水硝酸钙；溶剂乙醇为无水乙醇或离心母液回收乙醇。
步骤(2)中所述的通入氨气进行钙化反应的温度为-3℃-3℃，时间为30～60分钟，反应液pH≤7.4。
步骤(2)中梯度升温是反应温度由-3℃-3℃升温至10～15℃，升温时间20～40分钟，反应液pH≤7；再继续由10～15℃升温至27-33℃，升温时间20～40分钟，反应液pH＜7；27-33℃保温络合反应时间为1小时，反应液pH为6.3-6.7；再继续由27-33℃升温至35-39℃，保温络合反应时间为1小时。
步骤(2)后处理过程中的结晶离心温度为7-13℃，保温结晶时间30分钟。
步骤(2)中所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)湿品的干燥是在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度50～60℃，干燥时间为4～6小时；氮气和真空交替置换在减压干燥前和干燥结束前进行。
作为一个优选的技术方案，本发明所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，是在相对较快速度搅拌下将尿素和硝酸钙加入到乙醇中，升温至40～50℃，搅拌溶解10～ 15分钟，然后再加入乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)继续搅拌溶解10～15分钟，压滤、洗涤，搅拌下将滤液降温至0±3℃通入氨气反应生成乙酰水杨酸钙化合物(Ⅱ)，然后梯度升温络合反应生成双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)，降温结晶，离心得化合物(Ⅰ)湿品，再在氮气和真空交替置换的条件下进行真空干燥，制得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物 (Ⅰ)的方法。
本发明所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物制备方法，主要反应如下：
本发明具有以下有益效果：
该工艺稳定，反应条件温和易于控制，制备纯化过程操作简单，收率高，产品质量稳定，HPLC含量99.8％以上，单个最大杂质水杨酸＜0.1％；后处理简便，回收溶剂可连续使用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
在1000L反应釜中加入360kg无水(回收)乙醇，搅拌下加入15.6kg尿素和36.1kg硝酸钙，升温至40℃，搅拌溶解15分钟，然后再加入72kg乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)继续搅拌溶解15分钟，压滤、用40kg无水(回收)乙醇洗涤，搅拌下将滤液降温至0±3℃，控制通氨速度，在60分钟内通入约6.8～6.9kg氨(以反应液pH≤7.4为准)，反应生成乙酰水杨酸钙化合物(Ⅱ)在此条件下继续搅拌10分钟，复测pH值在7～7.4之间。然后梯度升温，将反应温度由0±3℃升温至15℃，升温时间20分钟，此时反应液pH≤7；再继续升温由15℃升至30±3℃，时间20分钟，反应液pH＜7，保温络合反应1小时；再升温至37±2℃，保温络合反应1小时。反应结束后，将反应液降温至13℃，保温结晶时间30分钟后，放料离心、洗涤得化合物(Ⅰ)湿品。
将步骤(1)所得的化合物(Ⅰ)湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换，控制干燥温度50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥3小时后，将干燥温度升至60℃继续干燥2小时，降温后用氮气置换出料得89.7kg化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.81％。单个最大杂质(水杨酸含量)0.072％。
实施例2
在1000L反应釜中加入504kg无水(回收)乙醇，搅拌下加入16.8kg尿素和35.3kg硝酸钙，升温至50℃，搅拌溶解10分钟，然后再加入72kg乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)继续搅拌溶解10分钟，压滤、用20kg无水(回收)乙醇洗涤，搅拌下将滤液降温至0±3℃，控制通氨速度，在30分钟通入约6.8～6.9kg氨(以反应液pH≤7.4为准)，反应生成乙酰水杨酸钙化合物(Ⅱ)在此条件下继续搅拌10分钟，复测pH值在7～7.4之间。然后梯度升温，将反应温度由0±3℃升温至10℃，升温时间30分钟，此时反应液pH≤7；再继续升温由10℃升至 30±3℃，时间30分钟，反应液pH＜7，保温络合反应1小时；再升温至37±2℃，保温络合反应1小时。反应结束后，将反应液降温至7℃，保温结晶时间30分钟后，放料离心、洗涤得化合物(Ⅰ)湿品。
将步骤(1)所得的化合物(Ⅰ)湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换，控制干燥温度50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥1小时后，将干燥温度升至60℃继续干燥3小时，降温后用氮气置换出料得88.3kg化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.85％。单个最大杂质(水杨酸含量)0.055％。
实施例3
在1000L反应釜中加入432kg无水(回收)乙醇，搅拌下加入14.4kg尿素和34.4kg硝酸钙，升温至45℃，搅拌溶解13分钟，然后再加入72kg乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)继续搅拌溶解13分钟，压滤、用30kg无水(回收)乙醇洗涤，搅拌下将滤液降温至0±3℃，控制通氨速度，在45分钟通入约6.8～6.9kg氨(以反应液pH≤7.4为准)，反应生成乙酰水杨酸钙化合物(Ⅱ)在此条件下继续搅拌10分钟，复测pH值在7～7.4之间。然后梯度升温，将反应温度由0±3℃升温至13℃，升温时间25分钟，此时反应液pH≤7；再继续升温由13℃升至30±3℃，时间25分钟，反应液pH＜7，保温络合反应1小时；再升温至37±2℃，保温络合反应1小时。反应结束后，将反应液降温至10℃，保温结晶时间30分钟后，放料离心、洗涤得化合物(Ⅰ)湿品。
将步骤(1)所得的化合物(Ⅰ)湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换，控制干燥温度50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥5小时后，将干燥温度升至60℃继续干燥1小时，降温后用氮气置换出料得89.2kg化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.83％。单个最大杂质(水杨酸含量)0.064％。

Claims (8)

1.一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)将尿素和硝酸钙加入到溶剂乙醇中，升温后搅拌溶解，加入乙酰水杨酸化合物Ⅲ继续搅拌溶解，然后进行压滤、洗涤；
(2)搅拌作用下将滤液降温后通入氨气进行钙化反应生成乙酰水杨酸钙化合物Ⅱ，然后梯度升温络合反应生成双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物Ⅰ，随后进行后处理。
2.根据权利要求1所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的后处理是对络合反应生成的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物Ⅰ降温结晶，离心得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物Ⅰ湿品，然后对湿品进行干燥。
3.根据权利要求1所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述升温后搅拌溶解是将尿素和硝酸钙加入到溶剂乙醇中，升温至40～50℃，搅拌溶解10～15分钟；加入乙酰水杨酸化合物Ⅲ继续搅拌溶解10～15分钟。
4.根据权利要求1所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，其特征在于：乙酰水杨酸化合物Ⅲ：硝酸钙：尿素：氨气的摩尔比为1:0.50-0.55：0.6-0.7:1.0～1.05；乙酰水杨酸化合物Ⅲ与溶剂乙醇的质量比为1：5～7。
5.根据权利要求1所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，其特征在于：硝酸钙为四水硝酸钙；溶剂乙醇为无水乙醇或离心母液回收乙醇。
6.根据权利要求1所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的通入氨气进行钙化反应的温度为-3℃-3℃，时间为30～60分钟，反应液pH≤7.4；梯度升温是反应温度由-3℃-3℃升温至10～15℃，升温时间20～40分钟，反应液pH≤7；再继续由10～15℃升温至27-33℃，升温时间20～40分钟，反应液pH＜7；27-33℃保温络合反应时间为1小时，反应液pH为6.3-6.7；再继续由27-33℃升温至35-39℃，保温络合反应时间为1小时。
7.根据权利要求2所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，其特征在于：结晶离心温度为7-13℃，保温结晶时间30分钟。
8.根据权利要求2所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，其特征在于：双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物Ⅰ湿品的干燥是在氮气、真空交替置换下进行的真空干燥，真空度≥-0.09MPa；干燥温度50～60℃，干燥时间为4～6小时；氮气和真空交替置换在减压干燥前和干燥结束前进行。
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