CN102924335B

CN102924335B - 一种卡巴匹林钙的制备方法

Info

Publication number: CN102924335B
Application number: CN201210454977.1A
Authority: CN
Inventors: 刘全才; 孙兴林; 孔梅; 王希超; 吴连勇
Original assignee: QILU SYNVA PHARMACEUTICAL CO Ltd; QILU ANIMAL HEALTH PRODUCTS CO Ltd
Current assignee: QILU SYNVA PHARMACEUTICAL CO Ltd; QILU ANIMAL HEALTH PRODUCTS CO Ltd
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2012-11-13
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2032-11-13
Also published as: CN102924335A

Abstract

本发明涉及一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：（1）将阿司匹林、硝酸钙、尿素分散于醇中，在0～5℃、搅拌条件下加入氨水，然后升温至25～35℃，反应2～2.5小时；（2）将步骤（1）制得的反应液降温至0～5℃，静置养晶，然后抽滤、干燥得到卡巴匹林钙。本发明所述的卡巴匹林钙的制备方法，产品含量高、杂质（有关物质）含量低，稳定性好；并且工艺简洁、生产成本低廉，降低了对设备的要求，便于工业化生产。

Description

一种卡巴匹林钙的制备方法

技术领域

本发明涉及一种卡巴匹林钙的制备方法，属于兽药制备技术领域。

背景技术

卡巴匹林钙是一种解热镇痛类药物。本品为乙酰水杨酸钙与尿素络合的盐，在体内水解为乙酰水杨酸而发挥解热、镇痛和抗炎作用。可用于猪、鸡、牛等各种动物的发热和炎症，也可用于缓解鸡的肾肿和清除尿酸盐沉积，还可用于发热性疾病如禽流感、新城疫的辅助治疗。

目前，制备卡巴匹林钙的方法主要有如下三种：

（i）以丙酮和乙醇作为混合溶剂，依次加入阿司匹林、四水硝酸钙、尿素，室温条件下通入氨气直到不吸收为止，搅拌后得到卡巴匹林钙成品，收率89-93%。此工艺存在问题:丙酮和乙醇作为混合溶剂,分离难度大，难回收，对生产造成一定的困难；生产上通入氨气反应终点不好控制，生产危险系数高。

（ii）中国专利文献CN101575305A（申请号：200910099172.8）是以甲醇或乙醇为溶剂，依次加入阿司匹林、硝酸钙、尿素，加热搅拌使之溶解后过滤，待滤液降温至0-5℃，通入氨气进行反应，后升温至40-45℃，反应得到卡巴匹林钙成品。该方法存在以下问题:在工业生产中氨气的使用比较麻烦，且该方法反应终点不好控制：氨气不足，反应不充分，氨气过量，产品含量下降、杂质水杨酸偏高，产品质量的可控性较差。

（iii）以乙二醇单甲醚为溶剂，将阿司匹林、四水硝酸钙及尿素溶于乙二醇单甲醚中，搅拌下逐渐加入乙醇胺溶液，络合温度控制在10-20℃之间，2h后即可制得卡巴匹林钙。这种方法存在如下问题：乙二醇单甲醚为高毒溶剂，长期接触可造成造血系统不可逆的损伤；乙二醇单甲醚沸点高，回收困难，造成生产成本高；乙二醇单甲醚易吸附在产品上，残留不易除去，需要用乙醚清洗，因而存在安全隐患；收率为74%，收率较低，产品含量偏低、杂质偏高。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种卡巴匹林钙的制备方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

（1）将阿司匹林、硝酸钙、尿素分散于醇中，在0～5℃、搅拌条件下加入氨水，然后升温至25～35℃，反应2～2.5小时；

所述的醇为甲醇或乙醇；所述的阿司匹林与硝酸钙、尿素的质量比为1：（0.45～0.5）：0.2；阿司匹林与醇的质量体积比为1：（1～10），单位为g/mL；阿司匹林与氨水的质量体积比为1：（0.2～1），单位为g/mL；

（2）将步骤（1）制得的反应液降温至0～5℃，静置养晶，然后抽滤、干燥得到卡巴匹林钙。

根据本发明优选的，所述步骤（1）中的醇为乙醇。

根据本发明优选的，所述步骤（1）中的硝酸钙为无水硝酸钙。

根据本发明优选的，所述步骤（1）中的氨水浓度为25～28wt%；

根据本发明优选的，所述步骤（1）中阿司匹林与醇的质量体积比为1：（2～3）。

根据本发明优选的，所述步骤（1）中阿司匹林与氨水的质量体积比为1：（0.3～0.4）。

上述制备方法的反应式如下：

有益效果

1、本发明所述的卡巴匹林钙的制备方法，产品含量高、杂质（有关物质）含量低，稳定性好；

2、本发明所述的卡巴匹林钙的制备方法，工艺简洁、生产成本低廉，采用氨水代替氨气，解决了生产中反应终点不易控制、生产操作中存在安全隐患的问题，大大降低了对设备的要求，便于工业化生产。

附图说明

图1是实施例2制得的卡巴匹林钙的红外光谱图；

其中：横坐标为波数，纵坐标为透光率；

图2是实施例2制得的卡巴匹林钙的质谱图；由图谱可以看出，卡巴匹林钙加钾的分子量为497，卡巴匹林钙分子量为458，与实际值相符。

图3是实施例2制得的卡巴匹林钙的核磁共振图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。

实施例中所述阿司匹林购自新华制药；硝酸钙购自山西文成化工有限公司；尿素购自山东明水大化集团；乙醇购自济南恒润生物化工有限公司；甲醇购自天津广成化学试剂有限公司；氨水购自莱阳经济技术开发区精细化工厂。

实施例1

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

（1）将阿司匹林100g、硝酸钙46g、尿素20g依次加入300ml的甲醇中，室温下搅拌30min；然后降温，在0～2℃、搅拌的条件下以每分钟1～2ml的速度加入氨水35mL，然后升温至32～35℃，反应2小时，得反应液；

（2）将步骤（1）制得的反应液降温至2～4℃，养晶1小时，然后抽滤、在45～50℃温度下真空干燥3.5小时，制得卡巴匹林钙118g，收率为93%。

样品含量及有关物质检测结果如表1所示，样品稳定性检测结果如表2所示。

实施例2

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

（1）将阿司匹林100g、硝酸钙46g、尿素20g依次加入250mL的乙醇中，室温下搅拌溶解30min；然后降温，在2～4℃、搅拌的条件下以每分钟1～2ml的速度加入氨水34mL，然后升温至30～33℃，反应2小时，得反应液；

（2）将步骤（1）制得的反应液降温至3～5℃，养晶1小时，然后抽滤、在45～50℃温度下真空干燥4小时，制得卡巴匹林钙120g，收率为95%。

制得的卡巴匹林钙经红外光谱、质谱及核磁共振结构确证，结果如图1～3所示。

实施例3

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

（1）将阿司匹林100g、硝酸钙46g、尿素20g依次加入200mL的乙醇中，室温下搅拌分散30min；然后降温，在3～5℃、搅拌的条件下以每分钟1～2ml的速度加入氨水38mL，然后升温至25～28℃，反应2小时，得反应液；

（2）将步骤（1）制得的反应液降温至0～2℃，养晶1小时，然后抽滤、在45～50℃温度下真空干燥3小时，制得卡巴匹林钙118g，收率为93%。

对比例1

按照背景技术方法（i）的方法制备卡巴匹林钙，具体步骤如下：

将阿司匹林100g溶于200ml丙酮中，四水硝酸钙67g溶于600ml乙醇中，两者混合后，加入尿素22g，通入氨气至吸收饱和，约25分钟。降温到5℃，养晶1小时，然后抽滤，在45～50℃温度下真空干燥3～4小时，得卡巴匹林钙101克，收率80%。

对比例2

按照背景技术方法（ii）的方法制备卡巴匹林钙，具体步骤如下：

将500g乙醇加入三口瓶，加热至35℃，依次加入阿司匹林100g、尿素21g，无水硝酸钙50g，保温搅拌使之全溶，过滤，降温至0～5℃，缓慢通入氨气，反应液逐渐变浑浊，PH不断地升高至7.5，反应过程控制反应温度为5～10℃，然后将反应体系升温到35℃，养晶5小时。然后抽滤，在45-50℃温度下真空干燥3～4小时，得卡巴匹林钙107克，收率84%。

对比例3

按照背景技术方法（iii）的方法制备卡巴匹林钙，具体步骤如下：

将阿司匹林100g、四水硝酸钙67g及尿素20g溶于500ml乙二醇单甲醚中，搅拌下逐渐加入乙醇胺溶液37ml，络合温度控制在10～20℃之间，搅拌反应2h后抽滤，在45-50℃温度下真空干燥3～4小时，得卡巴匹林钙92克，收率73%。

结果分析

产品质量测定：

采用carbasalate calcium EP7.0标准对实施例1-3和对照例1-3中的产品进行产品成分检测，卡巴匹林钙的含量、有关物质的含量如表1所示：

表1

工艺	溶剂	碱	卡巴匹林钙含量	有关物质（水杨酸）
					实施例1	甲醇体系	氨水	99.7%	0.2%
实施例2	乙醇体系	氨水	99.3%	0.3%
					实施例3	乙醇体系	氨水	99.5%	0.2%
对比例1	丙酮体系	氨气	97.2%	1.3%
					对比例2	乙醇体系	氨气	98.5%	0.7%
对比例3	乙二醇单甲醚	乙醇胺	97.7%	0.8%

分析：由上表所列数据可以看出，采用本专利工艺方法制备的实施例1～3中的卡巴匹林钙，与文献报道的制备方法所得产品相比，具有含量高、杂质少的优点，产品质量符合EP7.0的标准，而其他工艺所得产品达不到EP7.0标准要求。

产品稳定性测定：

对实施例1～3和对照例1～3中的产品进行产品稳定性考察，采用carbasalate calciumEP7.0标准对样品进行含量及杂质水杨酸的检测，结果如表2所示：

样品稳定性考察的条件：

样品包装：模拟市售包装，内层为聚乙烯塑料袋，外层为铝箔袋。

存放环境：25℃，60%湿度的恒温恒湿箱中。（仪器型号：LHH-250SDP型，上海蓝豹实验设备有限公司）

样品测定结果：

表2

分析：由上表所列数据可以看出，采用本专利工艺方法制备的实施例1～3中的产品卡巴匹林钙，与文献报道的制备方法所得产品相比，具有更好的药物稳定性，方便储藏与销售。

Claims

1.一种卡巴匹林钙的制备方法，其特征在于，步骤如下：

所述的醇为甲醇或乙醇；所述的阿司匹林与硝酸钙、尿素的质量比为1：（0.45～0.5）：0.2；阿司匹林与醇的质量体积比为1：（2～3），单位为g/mL；阿司匹林与氨水的质量体积比为1：（0.2～1），单位为g/mL；

所述步骤（1）中的氨水浓度为25～28wt%；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的醇为乙醇。

3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的硝酸钙为无水硝酸钙。

4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中阿司匹林与氨水的质量体积比为1：（0.3～0.4）。