CN105622408B - 双(2‑乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法 - Google Patents

双(2‑乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种双(2‑乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法。在碳酸钙的水悬浮液中，搅拌下加入乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)反应生成乙酰水杨酸钙化合物(Ⅱ)；不经分离再加入尿素络合反应，反应混合液经压滤、减压浓缩得双(2‑乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)粗品；后处理制得双(2‑乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)精品。本发明工艺稳定，反应条件温和，易于控制，生产周期短，能耗低，收率高，产品质量稳定，HPLC含量99.8％以上，单个最大杂质水杨酸<0.1％，后处理简便，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。

Description

双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法。
背景技术
双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲(Ⅰ)为乙酰水杨酸衍生物。本品为乙酰水杨酸钙与尿素络合的盐，在水中水解为乙酰水杨酸而发挥解热、镇痛和抗炎作用，其疗效同阿司匹林，副作用低，水溶性好。用于头痛、牙痛、感冒、伤风时的发烧与疼痛，种痘后的发烧与疼痛，神经痛、腰痛、肌肉痛和月经痛；是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典；是国家三类新兽药，农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药，水溶性好。现有制备工艺是以乙酰水杨酸为起始原料。乙二醇单甲醚做溶剂，将乙酰水杨酸、硝酸钙和尿素溶解,在乙醇氨溶液的作用下反应制得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲(Ⅰ)。在该路线中，由于乙二醇单甲醚为高毒溶剂，沸点高，产品溶剂残留不易除去。另外反应过程产生副产物硝酸铵，在结晶过程中易包夹产物中影响产品质量，并且收率较低，收率仅为70％左右，生产成本高。CN 101575305A公开的方法，是以甲醇或乙醇为溶剂，将乙酰水杨酸、尿素和硝酸钙加热到30-40℃溶解，降温到0-5℃，通入甲醇或乙醇的氨溶液至中性，升温至40-45℃结晶离心、干燥得成品。该方法虽然使用甲醇或乙醇作溶剂避免了上述路线中使用乙二醇单甲醚作溶剂的缺点，但是，在反应混合液中通入甲醇或乙醇的氨溶液过程中，目标化合物和副产物硝酸铵同时产生，并从溶液中结晶析出，即使反应体系从10℃以下升温至40-45℃结晶离心，副产物硝酸铵包夹或吸附在目标化合物中的残留也难彻底除去，同样影响产品纯度和质量，并且在制备甲醇或乙醇的氨溶液过程中使用液氨也存在安全隐患。CN 102382013A公开的方法，是将乙酰水杨酸和尿素在水中溶解，将溶液冷却到5-10℃，分三次将碳酸钙投入到溶液中反应1小时，过滤，滤液加入甲醇析晶，过滤，滤饼再用甲醇浸泡洗涤5小时，过滤、干燥得产品。该方法虽然避免了上述两种制备方法的缺点，但是该方法在制备乙酰水杨酸和尿素的水溶液过程中，由于乙酰水杨酸在水中不稳定，易水解产生副产物水杨酸。碳酸钙的加入是后加入，并且需分次加入，乙酰水杨酸在水中的时间也增长，因而水解副产物水杨酸不断增加，过滤产物需用甲醇长时间浸泡洗涤，所得产物中副产物水杨酸指标偏高，影响产物质量和收率。另外，产物的结晶过程需要用大量的甲醇加入的滤液中才能析出结晶，过滤后，产生大量的甲醇混合母液，回收困难，生产成本高，不适合工业化生产。由于乙酰水杨酸该化合物在水中溶解度偏小，溶解速度相对较慢，并且在水中易分解产生副产物水杨酸。
发明内容
本发明的目的是提供一种双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，工艺稳定、反应条件易于控制、操作简单、收率高、产品质量好。
本发明所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，步骤如下：
(1)在碳酸钙的水悬浮液中，搅拌下加入乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)反应生成乙酰水杨酸钙化合物(Ⅱ)；
(2)不经分离再加入尿素络合反应，反应混合液经压滤、减压浓缩得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)粗品；
(3)双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)粗品加入有机溶剂打浆结晶后，离心得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)湿精品，再在氮气和真空交替置换的条件下进行真空干燥，制得双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物(Ⅰ)精品。
步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)、碳酸钙与尿素的当量比为1:1.1-2.0：1.1-1.2。
步骤(1)中所述的碳酸钙的粒度标准是微粉级，本工序回收碳酸钙可以套用。
步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)与水的质量比为1：3-4。
步骤(1)中所述的加入时间为10-15分钟，反应温度为20±3℃，反应时间为15-20分钟。
步骤(2)中所述的络合反应时间为5-10分钟；络合反应结束后，将反应液压滤，滤液进行减压浓缩，加热循环水温度控制在50-75℃，真空度≥-0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出几乎无流出物为止，得化合物(Ⅰ)粗品。
步骤(3)中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，化合物(Ⅰ)粗品与有机溶剂的质量比为1：6-7。
步骤(3)中所述的打浆温度为40-50℃，打浆时间为1-2小时；结晶温度为8±2℃，结晶时间为1-2小时。
步骤(3)中所述的氮气和真空交替置换频率为1-2小时进行一次，交换次数为3-4次。
步骤(3)中所述的干燥温度为50-70℃，干燥时间为4-6小时，真空度≥-0.09MPa。
步骤(3)中化合物(Ⅰ)粗品中加入溶剂，保温搅拌打浆，降温结晶，离心、洗涤、干燥得化合物(Ⅰ)成品。
本发明所述的双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲化合物的制备方法，主要反应如下：
在快速搅拌下将乙酰水杨酸化合物(Ⅲ)缓缓加入到碳酸钙和水的悬浮液中，控制反应温度为20±3℃，钙化反应时间为15-20分钟，不经分离加入尿素络合反应时间为5-10分钟。将反应混合液压滤，滤液减压浓缩，加热循环水温度控制在50-75℃，真空度≥-0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出几乎无流出物为止，得化合物(Ⅰ)粗品。化合物(Ⅰ)粗品加入有机溶剂保温打浆，降温结晶，离心、洗涤得化合物(Ⅰ)湿精品。化合物(Ⅰ)湿精品经干燥得化合物(Ⅰ)成品。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明工艺稳定，反应条件温和，易于控制，生产周期短，能耗低，收率高，产品质量稳定，HPLC含量99.8％以上，单个最大杂质水杨酸<0.1％，后处理简便，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)在500L反应釜中加入287kg纯化水，搅拌条件下，加入40kg碳酸钙，控制温度20±3℃，在10-15分钟内缓缓加入71.66kg乙酰水杨酸，反应15分钟，再加入13.2kg尿素反应5分钟，压滤(滤饼回收碳酸钙套用至下一个批号)。滤液减压蒸馏结晶釜中，控制加热循环水温度在50-75℃，真空度≥-0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出(几乎无流出物为止)，得化合物(Ⅰ)粗品。
(2)在步骤(1)蒸馏结晶釜中加入638.4kg经过滤甲醇，于50℃搅拌打浆1小时，降温至8±2℃，保温结晶1小时，离心、洗涤得化合物(Ⅰ)湿精品。
(3)将步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥2小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至60℃继续干燥1小时，再用氮气和真空进行交替置换3次，温度升至70℃继续干燥1小时，降温后出料得89.6kg化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.91％。单个最大杂质(水杨酸含量)0.052％，水分0.007％。
实施例2
(1)在500L反应釜中加入215kg纯化水，搅拌条件下，加入24kg碳酸钙，控制温度20±3℃，在10-15分钟内缓缓加入71.66kg乙酰水杨酸，反应20分钟，再加入14.4kg尿素反应10分钟，压滤(滤饼回收碳酸钙套用至下一个批号)。滤液减压蒸馏结晶釜中，控制加热循环水温度在50-75℃，真空度≥-0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出(几乎无流出物为止)，得化合物(Ⅰ)粗品。
(2)在步骤(1)蒸馏结晶釜中加入547.2kg经过滤甲醇，于40℃搅拌打浆2小时，降温至8±2℃，保温结晶2小时，离心、洗涤得化合物(Ⅰ)湿精品。
(3)将步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥1小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至60℃继续干燥2小时，再用氮气和真空进行交替置换3次，温度升至70℃继续干燥1小时，降温后出料得88.3kg化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.85％。单个最大杂质(水杨酸含量)0.071％，水分0.023％。
实施例3
(1)在500L反应釜中加入287kg纯化水，搅拌条件下，加入30kg碳酸钙，控制温度20±3℃，在10-15分钟内缓缓加入71.66kg乙酰水杨酸，反应15分钟，再加入13.8kg尿素反应7分钟，压滤(滤饼回收碳酸钙套用至下一个批号)。滤液减压蒸馏结晶釜中，控制加热循环水温度在50-75℃，真空度≥-0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出(几乎无流出物为止)，得化合物(Ⅰ)粗品。
(2)在步骤(1)蒸馏结晶釜中加入638.4kg经过滤乙醇，于45℃搅拌打浆1.5小时，降温至8±2℃，保温结晶1.5小时，离心、洗涤得化合物(Ⅰ)湿精品。
(3)将步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥2小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至60℃继续干燥2小时，再用氮气和真空进行交替置换3次，温度升至70℃继续干燥1小时，降温后出料得89.9kg化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.89％。单个最大杂质(水杨酸含量)0.057％，水分0.015％。
实施例4
(1)在500L反应釜中加入259kg纯化水，搅拌条件下，加入36kg碳酸钙，控制温度20±3℃，在10-15分钟内缓缓加入71.66kg乙酰水杨酸，反应18分钟，再加入13.2kg尿素反应5分钟，压滤(滤饼回收碳酸钙套用至下一个批号)。滤液减压蒸馏结晶釜中，控制加热循环水温度在50-75℃，真空度≥-0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出(几乎无流出物为止)，得化合物(Ⅰ)粗品。
(2)在步骤(1)蒸馏结晶釜中加入547.2kg经过滤乙醇，于50℃搅拌打浆1小时，降温至8±2℃，保温结晶2小时，离心、洗涤得化合物(Ⅰ)湿精品。
(3)将步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度50℃，真空度≥-0.09MPa，干燥1小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至60℃继续干燥1小时，再用氮气和真空进行交替置换3次，温度升至70℃继续干燥2小时，降温后出料得89.4kg化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.88％。单个最大杂质(水杨酸含量)0.049％，水分0.009％。

Claims (10)

1.一种双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）在碳酸钙的水悬浮液中，搅拌下加入乙酰水杨酸化合物（Ⅲ）反应生成乙酰水杨酸钙化合物（Ⅱ）；
（2）不经分离再加入尿素络合反应，反应混合液经压滤、减压浓缩得双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物（Ⅰ）粗品；
（3）双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物（Ⅰ）粗品加入有机溶剂打浆结晶后，离心得双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物（Ⅰ）湿精品，再在氮气和真空交替置换的条件下进行真空干燥，制得双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物（Ⅰ）精品；
（Ⅲ） （Ⅱ） （Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的化合物（Ⅲ）、碳酸钙与尿素的当量比为1: 1.1-2.0：1.1-1.2。
3.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的碳酸钙的粒度标准是微粉级。
4.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的化合物（Ⅲ）与水的质量比为1：3-4。
5.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的加入时间为10-15分钟，反应温度为20±3℃，反应时间为15-20分钟。
6.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的络合反应时间为5-10分钟；络合反应结束后，将反应液压滤，滤液进行减压浓缩，加热循环水温度控制在50-75℃，真空度≥-0.09MPa，减压蒸水至釜内有大量结晶析出几乎无流出物为止，得化合物（Ⅰ）粗品。
7.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，化合物（Ⅰ）粗品与有机溶剂的质量比为1：6-7。
8.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的打浆温度为40-50℃，打浆时间为1-2小时；结晶温度为8±2℃，结晶时间为1-2小时。
9.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的氮气和真空交替置换频率为1-2小时进行一次，交换次数为3-4次。
10.根据权利要求1所述的双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的干燥温度为50-70℃，干燥时间为4-6小时，真空度≥-0.09MPa。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108329205B (zh) * 2018-03-09 2021-04-02 山东新华制药股份有限公司 双（2-乙酰氧基苯甲酸）钙脲化合物的制备方法
CN110483251A (zh) * 2019-09-05 2019-11-22 青岛科技大学 卡巴匹林钙母液连续化乙醇回收及水杨酸脱除技术

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638742B1 (fr) * 1988-11-04 1994-05-27 Voisin Philippe Complexe forme a partir de sels de cations bivalents de l'acide acetylsalicylique et de l'uree - leur procede de fabrication, leurs applications therapeutiques basees sur les activites pharmacologiques
CN101575305A (zh) * 2009-06-01 2009-11-11 浙江圣效化学品有限公司 一种制备卡巴匹林钙的方法
CN102382013A (zh) * 2011-08-16 2012-03-21 青岛康地恩药业股份有限公司 一种卡巴匹林钙的制备方法
CN102924335A (zh) * 2012-11-13 2013-02-13 齐鲁动物保健品有限公司 一种卡巴匹林钙的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638742B1 (fr) * 1988-11-04 1994-05-27 Voisin Philippe Complexe forme a partir de sels de cations bivalents de l'acide acetylsalicylique et de l'uree - leur procede de fabrication, leurs applications therapeutiques basees sur les activites pharmacologiques
CN101575305A (zh) * 2009-06-01 2009-11-11 浙江圣效化学品有限公司 一种制备卡巴匹林钙的方法
CN102382013A (zh) * 2011-08-16 2012-03-21 青岛康地恩药业股份有限公司 一种卡巴匹林钙的制备方法
CN102924335A (zh) * 2012-11-13 2013-02-13 齐鲁动物保健品有限公司 一种卡巴匹林钙的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
卡巴匹林钙的一锅烩合成工艺改进;梁久来等;《中国药物化学杂志》;20010620;第11卷(第03期);163-164、167 *
卡巴匹林钙的性质及应用;侯曙光，魏树礼;《中国药学杂志》;19960208;第31卷(第02期);105-107 *
新药阿司匹林镁脲的合成研究;梁久来等;《中国药物化学杂志》;20020620;第12卷(第03期);141-142，合成路线第1段 *

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