CN106187870A - 一种4‑甲基吡啶定位硝化为3‑硝基‑4‑甲基吡啶的方法 - Google Patents

一种4‑甲基吡啶定位硝化为3‑硝基‑4‑甲基吡啶的方法 Download PDF

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岳瑞宽
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Abstract

本发明公开了一种4‑甲基吡啶定位硝化为3‑硝基‑4‑甲基吡啶的方法，a）二氧化氮流与臭氧流在混合器中反应后，导入冷凝捕集器，经冷凝捕集得五氧化二氮；b）向所收集的五氧化二氮固体中加入液态二氧化硫，充分搅拌溶解，配制得五氧化二氮的二氧化硫溶液；c）配制4‑甲基吡啶的二氧化硫溶液；d）将步骤c）所得液，缓慢滴加到步骤b）所得的溶液中，全程保持温度为‑25℃～‑50℃，保温时间为5‑30min；e）将步骤d）所得液缓慢滴加到冰水中，充分水解后，调节pH值至8‑10；f）用萃取剂萃取步骤e）中所得液，萃取相脱干溶剂，负压蒸馏得最终产品，采用本方法得到的3‑硝基‑4‑甲基吡啶，纯度高，达98.5%以上。

Description

一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法。
背景技术
3-硝基-4-甲基吡啶后续通过常规方法即可得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病药物奈韦拉平的关键医药中间体，广泛应用在医药、农药、兽药的合成和研发中，具有很高的应用价值和市场价值。
目前，制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶方法有很多，Grozingert等在1993年报道了以氰乙酰胺和乙酰乙酸乙酯做为原料的合成方法，乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺在碱性条件下缩合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后用苯基磷酸二酰氯氯化得到2，6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，浓硫酸条件下水解得到2,6-二氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺，再经过霍夫曼消去反应得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，氢气还原得到3-氨基-4-甲基吡啶，最后氯化得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。
以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺为原料的两种合成方法中的主要不足之处存在于氢气还原脱氯和用氯气选择性氯化这两步上，氢气还原和氯气氯化都需要添加特殊设备，另外由于氯气有毒，还存在着泄露的危险，苯基磷酸二酰氯的价格也比较昂贵，虽然后来Schneider等对此路线做了改进，选择性氯化时氯气用盐酸和双氧水的混合物代替，并且总的收率也有了较大的提高，但是仍然存在着氢气还原时所需的的高压设备，苯基磷酸二酰氯价格昂贵等缺陷。
Grozinger等在1995年又报道了以2-氨基-4-甲基吡啶做为原料的合成方法，2-氨基-4-甲基吡啶先进行重氮化反应、然后水解得到2-羟基-4-甲基吡啶，然后经浓硝酸硝化，三氯氧磷氯化，Pd/C催化下，氢气还原得到3-氨基-4-甲基吡啶，最后在盐酸和氯气作用下生成2-氯-3-氨基4-甲基吡啶。
该合成方法具有产率高、原料价廉易得的优点，但同时也具有很多缺点，主要表现在第二步硝化时产物没有选择性，且硝化过程中产生大量的废酸、废水，对环境的危害较大，还有Pd/C催化下的氢气还原是高压反应，需要的设备条件较高，综合以上因素，该合成路线不适用于工业化生产。
专利201210415277.1公开了一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的新合成方法，以4-甲基吡啶为原料经浓硝酸硝化、焦亚硫酸钠使硝基迁移生成3-硝基-4-甲基吡啶后，再经常规手段还原，双氧水和浓盐酸氯化制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，该工艺选用工业化产品4-甲基吡啶为原料，原料易得，价格适宜，适合工业化，但是硝化溶剂用到三氟乙酸酐，价格昂贵，不易得，水解后产生大量的三氟乙酸钠，含盐废水量大，工业化成本较高。
发明内容
本发明提供了一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，该方法采用4-甲基吡啶与五氧化二氮，通过低温硝化，水解重排，萃取等一系列步骤得到3-硝基-4-甲基吡啶，纯度高，达98.5％以上。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的，一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，包括以下步骤：
a)二氧化氮流与臭氧流在混合器中反应后，导入冷凝捕集器，经冷凝捕集得五氧化二氮固体；
b)向所收集的五氧化二氮固体中加入液态二氧化硫，充分搅拌溶解，配制得五氧化二氮的二氧化硫溶液；
c)配制4-甲基吡啶的二氧化硫溶液；
d)将步骤c)所得液，缓慢滴加到步骤b)所得的溶液中，全程保持温度为-25℃～-50℃，保温时间为5-30min；
e)将步骤d)所得液缓慢滴加到冰水中，充分水解后，调节pH值至8-10
f)用萃取剂萃取步骤e)中所得液，萃取相脱干溶剂，负压蒸馏得最终产品。
具体的反应机理如下：
所述的a)步骤中二氧化氮与臭氧的物质量比为1～2：1，优选为1.2～1.8：1。
所述的a)步骤中臭氧流中臭氧的浓度为5-15％(v/v)，优选8-12％(v/v)。
所述的a)步骤中冷凝捕集温度为-50～-20℃，优选-40～-30℃。
所述的b)步骤中二氧化硫的用量为五氧化二氮质量的3-8倍，优选为4-6倍，配制温度为-50～-20℃，优选为-30～-25℃。
所述的c)步骤中二氧化硫用量是4-甲基吡啶质量的1-5倍，优选为2-4倍，配制温度为-50～-20℃，优选为-30～-20℃。
所述的d)步骤在无水条件下操作，五氧化二氮与4-甲基吡啶的物质的量比在1.2-2:1，优选为1.3-1.8:1，保持温度为-50～-20℃，优选为-40～-30℃，保温时间为5-30min，优选为10-15mn。
所述的e)步骤中冰水的用量是4-甲基吡啶质量的3-10倍，优选为4-6倍，冰水温度为0～5℃。
所述的f)步骤中所用的萃取剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿或苯。
有益效果：本发明采用4-甲基吡啶与五氧化二氮，通过低温硝化，提高了选择性并降低了二氧化硫的挥发度，减少其损耗，再经水解重排，萃取等一系列步骤得到3-硝基-4-甲基吡啶，纯度高，达98.5％以上。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
1)将氧气流通过抽样发生器产生臭氧流(臭氧含量12％(V/V))，与二氧化氮气流经过混合器充分混合后，单位时间内二氧化氮与臭氧的物质的量比设定为1.66:1，经混合器后的气流导入冷凝捕集器，捕集器设定温度-40℃，捕集的固体分析为五氧化二氮含量为96％。
2)取步骤1)所收集的五氧化二氮固体20g，在-30℃下通入二氧化硫液体80g，充分搅拌溶解，待用。取10g 4-甲基吡啶在-30℃下通入二氧化硫液体20g，充分溶解后，缓慢滴加到五氧化二氮的二氧化硫溶液中，充分反应5min后，缓慢将反应液滴加到80g的冰水中，充分水解后加碳酸钠调pH值到8-9。加80g甲苯萃取两次合并萃取液，萃取液脱除溶剂后减压蒸馏得3-硝基-4-甲基吡啶12g，经气相色谱检测，纯度为98.9％。
实施例2
取实施例1中步骤1)所收集的五氧化二氮固体40g，在-30℃下通入二氧化硫液体150g，充分搅拌溶解，待用。取20g4-甲基吡啶在-30℃下通入二氧化硫液体60g，充分溶解后，缓慢滴加到五氧化二氮的二氧化硫溶液中，充分反应5min后，缓慢将反应液滴加到200g的冰水中，充分水解后加碳酸钠调pH值到8-9。加200g甲苯萃取两次合并萃取液，萃取液脱除溶剂后减压蒸馏得3-硝基-4-甲基吡啶25g，经气相色谱检测，纯度98.8％。
实施例3
取实施例1中步骤1)所收集的五氧化二氮固体60g，在-30℃下通入二氧化硫液体250g，充分搅拌溶解，待用。取30g4-甲基吡啶在-30℃下通入二氧化硫液体120g，充分溶解后，缓慢滴加到五氧化二氮的二氧化硫溶液中，充分反应5min后，缓慢将反应液滴加到300g的冰水中，充分水解后加碳酸钠调pH值到8-9。加290g甲苯萃取两次合并萃取液，萃取液脱除溶剂后减压蒸馏得3-硝基-4-甲基吡啶39g，经气相色谱检测，纯度99.0％。
实施例4
取实施例1中步骤1)所收集的五氧化二氮固体80g，在-30℃下通入二氧化硫液体300g，充分搅拌溶解，待用。取60g4-甲基吡啶在-30℃下通入二氧化硫液体180g，充分溶解后，缓慢滴加到五氧化二氮的二氧化硫溶液中，充分反应6min后，缓慢将反应液滴加到350g的冰水中，充分水解后加碳酸钠调pH值到8-9。加350g甲苯萃取两次合并萃取液，萃取液脱除溶剂后减压蒸馏得3-硝基-4-甲基吡啶50g，经气相色谱检测，纯度98.7％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）二氧化氮流与臭氧流在混合器中反应后，导入冷凝捕集器，经冷凝捕集得五氧化二氮固体；
b）向所收集的五氧化二氮固体中加入液态二氧化硫，充分搅拌溶解，配制得五氧化二氮的二氧化硫溶液；
c）配制4-甲基吡啶的二氧化硫溶液；
d）将步骤c）所得液，缓慢滴加到步骤b）所得的溶液中，全程保持温度为-25℃～-50℃，保温时间为5-30min；
e）将步骤d）所得液缓慢滴加到冰水中，充分水解后，调节pH值至8-10
f）用萃取剂萃取步骤e）中所得液，萃取相脱干溶剂，负压蒸馏得最终产品。
2.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述的a）步骤中二氧化氮与臭氧的物质量比为1～2：1。
3.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述的a）步骤中臭氧流中臭氧的浓度为5-15%（v/v）。
4.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述的a）步骤中冷凝捕集温度为-50～-20℃。
5.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述的b）步骤中二氧化硫的用量为五氧化二氮质量的3-8倍，配制温度为-50～-20℃。
6.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述的c）步骤中二氧化硫用量是4-甲基吡啶质量的1-5倍，配制温度为-50～-20℃。
7.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述的d）步骤在无水条件下操作，五氧化二氮与4-甲基吡啶的物质的量比在1.2-2:1。
8.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，述的d）步骤中保持温度为-50～-20℃，保温时间为5-30min。
9.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述的e）步骤中冰水的用量是4-甲基吡啶质量的3-10倍，冰水温度为0～5℃。
10.根据权利要求1所述的一种4-甲基吡啶定位硝化为3-硝基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，所述的f）步骤中所用的萃取剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿或苯。
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