CN105367574A - 一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺 - Google Patents

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任永辉
柴志善
夏兴进
何龙丹
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Abstract

本发明涉及一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，包括：（1）将亚叶酸钙粗品和S-甲基苄胺溶解；（2）向所得溶液中加入催化剂，结晶，离心，得到滤饼；（3）将滤饼加入溶解，得到打浆滤饼；（4）将打浆滤饼溶解，结晶，离心，得到重结晶左旋叶酸钙铵盐；（5）将重结晶左旋叶酸钙铵盐和碳酸氢钠溶解，过滤；（6）向所得的滤液中加入醋酸钙溶液，结晶，离心，得到粗品左旋亚叶酸钙；（7）溶解得到的粗品左旋亚叶酸钙加入脱色剂后，压滤至反应釜中；（8）向反应釜中加乙醇，析晶，离心；（9）洗涤所得到的固体物料，离心，得到左旋亚叶酸钙。本发明需要的原辅料成本低，所得到的产品高纯度、高收益，成本低，整个生产过程中符合环保要求。

Description

一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂生产领域，涉及一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺。
背景技术
左旋亚叶酸钙制剂作为抗肿瘤标准辅助用药亚叶酸钙的市场替代产品，因其具有药效和安全性方面的比较优势，替代势在必行，市场前景十分广阔。专利号为CN103113372A的专利公开的一种高收率的左亚叶酸钙的制备方法，通过拆分工艺制备左亚叶酸钙，拆分过程中加入了含有左亚叶酸钙的溶液，左亚叶酸钙溶液中左亚叶酸钙占到亚叶酸钙总量的70%以上，该方法既提高了拆分收率，又回收利用了拆分工艺产生的母液，在工业生产中有较大意义。但是，目前，左旋亚叶酸钙的纯度很难达到要求，而且价格数倍于亚叶酸钙；原料药的纯度直接影响药物的安全性，而药物的价格与其生产成本与收益直接相关，两者也就决定了药物是否能够大范围安全地使用。
发明内容
本发明提供一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，整个工艺简单可行，得到的左旋亚叶酸钙纯度高，生产成本低，为左旋亚叶酸钙的使用提供助力。
为了达到上述目的，本发明采用如下的技术方案：一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，包括：（1）将亚叶酸钙粗品和S-甲基苄胺投入到65-75℃的纯化水中，搅拌使其溶解；（2）向步骤（1）所得溶液中加入催化剂，溶液冷却至0-5℃，搅拌结晶，离心，得到滤饼；（3）将所得到的滤饼加入溶解到纯化水中，搅拌打浆，离心，重复溶解、打浆、离心操作，得到打浆滤饼；（4）将所得到的打浆滤饼溶解到90-100℃的纯化水中，冷却至8-15℃，搅拌结晶，离心，得到重结晶左旋叶酸钙铵盐；（5）将得到的重结晶左旋叶酸钙铵盐和碳酸氢钠加入到纯化水，搅拌溶解，加入脱色剂脱色，过滤；（6）向步骤（5）所得的滤液中加入醋酸钙溶液，搅拌结晶，离心，得到粗品左旋亚叶酸钙；（7）将得到的粗品左旋亚叶酸钙投入到纯化水中，加热至50-70℃，调其pH至7-9，加入脱色剂脱色后，压滤至反应釜中；（8）向反应釜中加入乙醇，搅拌析晶，离心；（9）洗涤步骤（8）所得到的固体物料，离心，将固体物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亚叶酸钙。
该技术方案将粗品亚叶酸钙在溶媒中充分溶解，用S-甲基苄胺做拆分剂，将亚叶酸钙拆分为左旋亚叶酸钙；再通过钙盐转换后，精制达到高纯度的左旋亚叶酸钙。
作为上述技术方案的优选，加入的S-甲基苄胺与亚叶酸钙粗品的质量比为1:5-10。
进一步地优选，S-甲基苄胺与亚叶酸钙粗品的质量比为1:6。保证拆分完全，又不会造成原辅料的浪费。
作为上述技术方案的优选，步骤（2）和步骤（4）中的搅拌结晶的持续时间为20-24小时。
作为上述技术方案的优选，步骤（5）中脱色时间为1-2小时。
作为上述技术方案的优选，所述脱色剂为活性炭，所述活性炭的孔径为0.5-2纳米。
作为上述技术方案的优选，步骤（9）中用乙醇洗涤步骤（8）所得到的固体物料。
作为上述技术方案的优选，步骤（9）中洗涤所用的乙醇的浓度为70-75%。
作为上述技术方案的优选，步骤（7）中采用氢氧化钠溶液调节pH。
通过实施上述技术方案，本发明所提供的工艺简单可行，对设备要求低，需要的原辅料成本低，所得到的产品高纯度、高收益，成本低，为左旋亚叶酸钙的广泛使用提供可能，整个生产过程中无污染物产生，符合环保要求。
具体实施方式
下面通过具体的实施例，对本发明作进一步说明。
实施例1：
一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，包括如下步骤：（1）将质量比为1:5的亚叶酸钙粗品和S-甲基苄胺投入到65℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解；（2）步骤（1）所得的溶液冷却至0℃，搅拌结晶20小时，离心，得到滤饼；（3）将所得到的滤饼加入溶解到纯化水中，搅拌打浆，离心，重复溶解、打浆、离心操作一次，得到打浆滤饼；（4）将所得到的打浆滤饼溶解到90-100℃的纯化水中，冷却至8℃，持续搅拌结晶20小时，离心，得到重结晶左旋叶酸钙铵盐；（5）将得到的重结晶左旋叶酸钙铵盐和碳酸氢钠加入到纯化水，搅拌溶解，加入孔径为0.5-1纳米的医用活性炭脱色1小时，过滤；（6）向步骤（5）所得的滤液中加入醋酸钙溶液，搅拌结晶，离心，得到粗品左旋亚叶酸钙；（7）将得到的粗品左旋亚叶酸钙投入到纯化水中，加热至50℃，氢氧化钠溶液调其pH至7，加入孔径为0.5-1纳米的活性炭脱色后，压滤至反应釜中；（8）向反应釜中加入乙醇，搅拌析晶，离心；（9）步骤（8）所得到的固体物料采用浓度为70%的乙醇洗涤，离心，将固体物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亚叶酸钙。
实施例2：
一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，包括如下步骤：（1）将质量比为1:10的亚叶酸钙粗品和S-甲基苄胺投入到75℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解；（2）向步骤（1）所得的溶液中加入催化剂，溶液冷却至5℃，搅拌结晶23小时，离心，得到滤饼；（3）将所得到的滤饼加入溶解到纯化水中，搅拌打浆，离心，重复溶解、打浆、离心操作两次，得到打浆滤饼；（4）将所得到的打浆滤饼溶解到100℃的纯化水中，冷却至15℃，持续搅拌结晶24小时，离心，得到重结晶左旋叶酸钙铵盐；（5）将得到的重结晶左旋叶酸钙铵盐和碳酸氢钠加入到纯化水，搅拌溶解，加入孔径为1-1.5纳米的医用活性炭脱色1小时，过滤；（6）向步骤（5）所得的滤液中加入醋酸钙溶液，搅拌结晶，离心，得到粗品左旋亚叶酸钙；（7）将得到的粗品左旋亚叶酸钙投入到纯化水中，加热至70℃，氢氧化钠溶液调其pH至8，加入孔径为1.5-2纳米活性炭脱色后，压滤至反应釜中；（8）向反应釜中加入乙醇，搅拌析晶，离心；（9）步骤（8）所得到的固体物料采用浓度为75%的乙醇洗涤，离心，将固体物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亚叶酸钙。
实施例3：
一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，包括如下步骤：（1）将质量比为1:8的亚叶酸钙粗品和S-甲基苄胺投入到75℃的纯化水中，搅拌使其完全溶解；（2）向步骤（1）所得的溶液中加入催化剂，溶液冷却至3℃，搅拌结晶24小时，离心，得到滤饼；（3）将所得到的滤饼加入溶解到纯化水中，搅拌打浆，离心，重复溶解、打浆、离心操作，得到打浆滤饼；（4）将所得到的打浆滤饼溶解到95℃的纯化水中，冷却至10℃，持续搅拌结晶22小时，离心，得到重结晶左旋叶酸钙铵盐；（5）将得到的重结晶左旋叶酸钙铵盐和碳酸氢钠加入到纯化水，搅拌溶解，加入孔径为1.5-2纳米的医用活性炭脱色1.5小时，过滤；（6）向步骤（5）所得的滤液中加入醋酸钙溶液，搅拌结晶，离心，得到粗品左旋亚叶酸钙；（7）将得到的粗品左旋亚叶酸钙投入到纯化水中，加热至60℃，氢氧化钠溶液调其pH至9，加入孔径为0.5-1纳米活性炭脱色后，压滤至反应釜中；（8）向反应釜中加入乙醇，搅拌析晶，离心；（9）步骤（8）所得到的固体物料采用浓度为73%的乙醇洗涤，离心，将固体物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亚叶酸钙。

Claims (8)

1.一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，其特征在于，包括：（1）将亚叶酸钙粗品和S-甲基苄胺投入到65-75℃的纯化水中，搅拌使其溶解；（2）向步骤（1）所得溶液中加入催化剂，溶液冷却至0-5℃，搅拌结晶，离心，得到滤饼；（3）将所得到的滤饼加入溶解到纯化水中，搅拌打浆，离心，重复溶解、打浆、离心操作，得到打浆滤饼；（4）将所得到的打浆滤饼溶解到90-100℃的纯化水中，冷却至8-15℃，搅拌结晶，离心，得到重结晶左旋叶酸钙铵盐；（5）将得到的重结晶左旋叶酸钙铵盐和碳酸氢钠加入到纯化水，搅拌溶解，加入脱色剂脱色，过滤；（6）向步骤（5）所得的滤液中加入醋酸钙溶液，搅拌结晶，离心，得到粗品左旋亚叶酸钙；（7）将得到的粗品左旋亚叶酸钙投入到纯化水中，加热至50-70℃，调其pH至7-9，加入脱色剂脱色后，压滤至反应釜中；（8）向反应釜中加入乙醇，搅拌析晶，离心；（9）洗涤步骤（8）所得到的固体物料，离心，将固体物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亚叶酸钙。
2.根据权利要求1所述一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，其特征在于，加入的S-甲基苄胺与亚叶酸钙粗品的质量比为1:5-10。
3.根据权利要求1所述一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，步骤（2）和步骤（4）中的搅拌结晶的持续时间为20-24小时。
4.根据权利要求1所述一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，步骤（5）中脱色时间为1-2小时。
5.根据权利要求1所述一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，所述脱色剂为活性炭，所述活性炭的孔径为0.5-2纳米。
6.根据权利要求1所述一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，步骤（9）中用乙醇洗涤步骤（8）所得到的固体物料。
7.根据权利要求6所述一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，步骤（9）中洗涤所用的乙醇的浓度为70-75%。
8.根据权利要求1所述一种高纯度左旋亚叶酸钙的制备工艺，步骤（7）中采用氢氧化钠溶液调节pH。
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