CN103113372B - 一种高收率的左亚叶酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,涉及一种抗肿瘤药物的制备方法,具体涉及一种高收率的左亚叶酸钙的制备方法;其发明特点在于:通过拆分工艺制备左亚叶酸钙,拆分过程中加入了含有左亚叶酸钙的溶液,左亚叶酸钙溶液中左亚叶酸钙占到亚叶酸钙总量的70%以上,该方法既提高了拆分收率,又回收利用了拆分工艺产生的母液,在工业生产中有较大意义。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,涉及一种抗肿瘤药物的制备方法,具体涉及一种高收率的左亚叶酸钙的制备方法。
背景技术
左亚叶酸钙为左亚叶酸的钙盐,左亚叶酸为5-甲酰四氢叶酸(即亚叶酸)的同分异构体。左亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可参加利用叶酸盐作为一碳单位来源的反应,且左亚叶酸可以主动或被动地通过细胞膜,左亚叶酸基本作用和叶酸相同,但效果优于叶酸,因为叶酸在肝及骨髓中先变为亚叶酸才能起作用,而本品为亚叶酸的活性形式,本品也具有刺激白细胞生长成熟的作用,能改善巨幼细胞性贫血。
本品除用于各种原因引起的巨幼细胞性贫血外,主要用于肿瘤化疗的辅助用药。(1)高剂量甲氨喋呤结合左亚叶酸钙的解救疗法,用于对抗肿瘤细胞对甲氨蝶呤的抗药性,也能拮抗甲氨喋呤对正常细胞的毒性;(2)左亚叶酸钙与5-Fu合用加强其治疗作用,延长姑息治疗晚期结肠直肠癌的生存时间。在日本,以往是亚叶酸钙与5-Fu有效组合,作为结直肠癌的标准治疗,99年10月,公共福利部批准左亚叶酸钙与5-Fu治疗胃癌,结直肠癌,疗效确切,已广泛推广。 左亚叶酸钙由美国惠氏药品公司首先研制成功,于1994年首先在英国上市,现已在包括意大利、加拿大、日本、南非、芬兰、冰岛等10几个国家上市,其制剂有片剂、水针剂及冻干针剂,国外临床应用已充分证实了该药的安全有效性。
左亚叶酸钙具有工业生产价值的制备方法是基于亚叶酸钙中存在的6R及6S两种非对映异构体,可以根据两者在水中溶解度的差异分离出6S构型的左亚叶酸钙。其详细的制备方法中国专利CN1401647A公开地很清楚,如下描述:
1.60g(6R,S)-亚叶酸钙与540~690ml蒸馏水混合加热溶解,加入摩尔量为亚叶酸钙6.5倍的无水CaCl2 降温至30℃,滴加25%氨水,调pH值至10,滴加完毕,将温度缓慢降温至18℃,恒温18小时,过滤沉淀,用5%氯化钙溶液及无水乙醇洗涤,干燥,得淡黄色固体25克,[α] D 20=-12 0(c=1,H2O,浓度以无水盐计)。
2.第一步拆分产物60g与540~690ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入摩尔量为亚叶酸钙3.5倍的无水CaCl2 ,溶解完全后静置,缓慢降温至22℃,恒温24小时,过滤沉淀,得到产物33克,[α] D 20=-16 0(c=1,H2O,浓度以无水盐计)。高效毛细管电泳测定左旋亚叶酸钙含量在95%左右。
3.第二步拆分产物60g与600ml水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,待固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入摩尔量为亚叶酸钙,3.5倍的无水CaCl2 ,溶解完全后静置,降温至22℃,恒温40小时后,过滤沉淀,得到产物56克,[α] D 20=-18.3 0(c=1,H2O,浓度以无水盐计)。
从上述制备方法可以看出:该工艺虽然具有工业生产价值,且可以得到高纯度的左旋亚叶酸钙,但是,拆分收率不高,特别是第2步骤中,拆分损失较大,收率低。提高收率,在工业生产中有很重要的意义,因此,进一步提高生产左旋亚叶酸钙的收率,是我们急待解决的课题。
发明内容
本发明的目的就是进一步提高生产左旋亚叶酸钙的收率。
我们发现:拆分过程中加入含有左亚叶酸钙的溶液,溶液中左亚叶酸钙占到亚叶酸钙总量的70%以上,溶液可以是拆分工艺制备左亚叶酸钙中产生的溶液,可以提高生产左旋亚叶酸钙的收率。
我们发现:拆分过程第2步骤中,产生的母液中,左亚叶酸钙占到亚叶酸钙总量的78%左右。
具体地,拆分过程中加入含有左亚叶酸钙的溶液的工艺可作如下描述:
(6R,S)-亚叶酸钙与其90~100倍(W/V)蒸馏水混合加热溶解,加入摩尔量为亚叶酸钙6~7倍的无水CaCl2,再加入含有左亚叶酸钙的溶液,溶液中左亚叶酸钙占到亚叶酸钙总量的70%以上,溶液的体积是蒸馏水体积的1/2~1/3,混合加热至60℃,恒温1小时,然后缓慢降温至30℃,滴加25%氨水,调pH值至10,滴加完毕,将温度缓慢降温至18℃,恒温18小时,过滤沉淀,用5%氯化钙溶液及无水乙醇洗涤,干燥,得淡黄色固体,该固体(6S)-亚叶酸钙含量85%以上,可进一步拆分至纯品。
更具体地,拆分过程中加入含有左亚叶酸钙的溶液的工艺可进一步作如下描述:
拆分过程中加入含有左亚叶酸钙的溶液的工艺如下:
1.首先,按通常工艺生产:
(1a)60g(6R,S)-亚叶酸钙与540-600ml蒸馏水混合加热溶解,加入摩尔量为亚叶酸钙6~7倍的无水CaCl2 降温至30℃,滴加25%氨水,调pH值至10,滴加完毕,将温度缓慢降温至18℃,恒温18小时,过滤沉淀,用5%氯化钙溶液及无水乙醇洗涤,干燥,得淡黄色固体24-25克,其中(6S)-亚叶酸钙含量86~87%。
(1b)第一步拆分产物25g与250ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入摩尔量为亚叶酸钙3~4倍的无水CaCl2 ,溶解完全后静置,缓慢降温至22℃,恒温24小时,过滤沉淀,得到产物8~9克,(6S)-亚叶酸钙含量在95~96%。滤液中亚叶酸钙总量16~17克,(6S)-亚叶酸钙含量占到亚叶酸钙总量的75~78%。
(1c)第二步拆分产物9g与90ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,待固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入摩尔量为亚叶酸钙3~4倍的无水CaCl2 ,溶解完全后静置,降温至22℃,恒温40小时结晶后,过滤,得到产物8克,(6S)-亚叶酸钙含量>99%。
2.套用母液的生产工艺:
(2a)首先,将上述(1b)步骤产生的滤液减压浓缩到原体积的约1/3,至饱和,备用;
60g(6R,S)-亚叶酸钙与540~600ml蒸馏水混合加热溶解,加入摩尔量为亚叶酸钙6~7倍的无水CaCl2,加入备用的滤液,混合加热至60℃,恒温1小时,然后缓慢降温至30℃,滴加25%氨水,调pH值至10,滴加完毕,将温度缓慢降温至18℃,恒温18小时,过滤沉淀,用5%氯化钙溶液及无水乙醇洗涤,干燥,得淡黄色固体38~39克,其中(6S)-亚叶酸钙含量87~88%。
(2b)第一步拆分产物39g与390ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入摩尔量为亚叶酸钙3~4倍的无水CaCl2 ,溶解完全后静置,缓慢降温至22℃,恒温24小时,过滤沉淀,得到产物12~13克,(6S)-亚叶酸钙含量在95~96%。滤液中亚叶酸钙总量27~28克,(6S)-亚叶酸钙含量占到亚叶酸钙总量的75~78%。该步骤产生的滤液继续可以套入下一批产品。
(2c)第二步拆分产物13g与130ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,待固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入摩尔量为亚叶酸钙3~4倍的无水CaCl2 ,溶解完全后静置,降温至22℃,恒温40小时结晶后,过滤,得到产物12克,(6S)-亚叶酸钙含量>99%
上述制备方法可以得到有益的效果:
1.原工艺投料60g(6R,S)-亚叶酸钙,得到纯品(6S)-亚叶酸钙(6S)-亚叶酸钙仅8克,而套用母液的生产工艺,投料60g(6R,S)-亚叶酸钙,得到纯品(6S)-亚叶酸钙(6S)-亚叶酸钙12克,收率提升了50%。
2.套用母液的生产工艺,第一步拆分产物6S)-亚叶酸钙含量87~88%,比原工艺提升了1% 。
3.套用母液工艺简单,与原工艺融为一体。
我们还发明了左亚叶酸钙的含量测定方法,即用高效液相色谱法测定,方法如下:
色谱条件与系统适用性:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸氢二钠缓冲溶液(水950ml,加入10%四丁基氢氧化铵10.25ml和磷酸氢二钠7.1g,溶解后用磷酸调pH至7.8,加水至1000ml)-甲醇 (78:22)为流动相,柱温40℃,检测波长为254nm,精密称取亚叶酸钙对照品与甲酰叶酸对照品适量,置同一量瓶中,加水溶解并稀释制成每1ml含亚叶酸钙与甲酰叶酸各5μg的系统适用性溶液,取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,亚叶酸钙与甲酰叶酸的分离度不得低于2.2;
测定法:取本品适量,精密称定,加水溶解并稀释制成每1ml约含1mg的溶液,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取亚叶酸钙对照品,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
具体实施方式
下面实施例用于进一步叙述本发明,但不作任何限制。
实施例1 左亚叶酸钙的制备
工艺过程如下:
1.首先,按通常工艺生产
(1a)60g(6R,S)-亚叶酸钙与600ml蒸馏水混合加热溶解,加入72g无水CaCl2 降温至30℃,滴加25%氨水,调pH值至10,滴加完毕,将温度缓慢降温至18℃,恒温18小时,过滤沉淀,用5%氯化钙溶液100ml及无水乙醇50ml洗涤,干燥,得淡黄色固体25克,其中(6S)-亚叶酸钙含量86%。
(1b)第一步拆分产物25g与250ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入16g无水CaCl2 ,溶解完全后静置,缓慢降温至22℃,恒温24小时,过滤沉淀,得到产物9克,(6S)-亚叶酸钙含量在95.5%。滤液中亚叶酸钙总量17克,(6S)-亚叶酸钙含量占到亚叶酸钙总量的78%。
(1c)第二步拆分产物9g与90ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,待固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入6g无水CaCl2 ,溶解完全后静置,降温至22℃,恒温40小时结晶后,过滤,得到产物8克,(6S)-亚叶酸钙含量99.5%。
2.套用母液的生产工艺:
(2a)首先,将上述(1b)步骤产生的滤液减压浓缩到原体积的约1/3,至饱和,备用;
60g(6R,S)-亚叶酸钙与600ml蒸馏水混合加热溶解,加入72 g的无水CaCl2,加入备用的滤液,混合加热至60℃,恒温1小时,然后缓慢降温至30℃,滴加25%氨水,调pH值至10,滴加完毕,将温度缓慢降温至18℃,恒温18小时,过滤沉淀,用5%氯化钙溶液150ml及无水乙醇70ml洗涤,干燥,得淡黄色固体39克,其中(6S)-亚叶酸钙含量87%。
(2b)第一步拆分产物39g与390ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入25g无水CaCl2 ,溶解完全后静置,缓慢降温至22℃,恒温24小时,过滤沉淀,得到产物13克,(6S)-亚叶酸钙含量在96%。滤液中亚叶酸钙总量28克,(6S)-亚叶酸钙含量占到亚叶酸钙总量的78%。该步骤产生的滤液继续可以套入下一批产品。
(2c)第二步拆分产物13g与130ml蒸馏水混合加热至60℃左右,用20%的HCl调pH至5.5左右,待固体全溶,再用5%的NaOH调pH至7.0~7.5,加入8g无水CaCl2 ,溶解完全后静置,降温至22℃,恒温40小时结晶后,过滤,得到产物12克,(6S)-亚叶酸钙含量99.6%。
Claims (1)
1.一种通过拆分工艺制备左亚叶酸钙的方法,其特征在于:其制备方法包括:(6R,S)-亚叶酸钙与其质量体积比为90~100倍的蒸馏水混合加热溶解,加入摩尔量为亚叶酸钙6~7倍的无水CaCl2,再加入含有左亚叶酸钙的溶液,左亚叶酸钙溶液是拆分工艺制备左亚叶酸钙中产生的溶液;溶液中左亚叶酸钙占到亚叶酸钙总量的70%以上,溶液的体积是蒸馏水体积的1/2~1/3,混合加热至60℃,恒温1小时,然后缓慢降温至30℃,滴加25%氨水,调pH值至10,滴加完毕,将温度缓慢降温至18℃,恒温18小时,过滤沉淀,用5%氯化钙溶液及无水乙醇洗涤,干燥,得淡黄色固体,该固体(6S)-亚叶酸钙含量85%以上,可进一步拆分至纯品。
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