CN111973591A - 磷酸二酯酶ped2活性抑制剂在制备治疗ped2障碍疾病药物中的应用 - Google Patents

磷酸二酯酶ped2活性抑制剂在制备治疗ped2障碍疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，所述抑制剂为为如下结构的式Ⅰ化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure DDA0002656254230000011
化学名为：[3‑(4‑氯苯基)‑4H‑茚并[1,2‑c]吡唑‑1‑基]‑乙酸，本发明的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在体外可有效抑制磷酸二酯酶活性，IC50值为3.550±0.8795μmol/L，对磷酸二酯酶PDE2具有良好的抑制效果，具有潜在的治疗PED2障碍疾病的作用，可望作为活性成为用于制备治疗PDE2障碍疾病的药物，尤其可望用于制备治疗精神病或神经病的药物，具有药用前景。

Description

磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中 的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用。
背景技术
1958年，Rall和Sutherland等人首次发现环磷酸腺苷(Cyclic adenosine 3’,5’monophosphate，cAMP)；1963年Ashman等人发现了环磷酸鸟苷(cyclic guanosine 3’,5’-monophosphate，cGMP)。自此，关于环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的研究得到了越来越多人的关注。
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在细胞内通过控制离子通道的方式来调节基因表达，是细胞内重要的第二信使，并与众多生理功能的实现有关，例如学习记忆、细胞周期调控、细胞分化、增殖、炎症过程、平滑肌收缩放松、视觉信号转导和代谢功能，如类固醇合成、胰岛素分泌、糖原合成和脂肪生成等。
细胞内cAMP和cGMP的水平由相应的环化酶和磷酸二酯酶(Phosphodiesterases,PDEs)控制，使其浓度维持在对信号响应的最佳范围内。腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶分别催化体内的ATP和GTP转化为cAMP和cGMP，提高第二信使的浓度；而PDEs是体内唯一可以将cAMP和cGMP水解为非活性物质5-AMP和5-GMP的酶家族，可降低第二信使的胞内浓度。因而PDE可以作为多种疾病药物作用的靶点，通过阻断PDE对cAMP/cGMP的水解过程，维持第二信使的胞内浓度，逆转疾病过程中其浓度的下降，从而达到疾病治疗的效果。
环状核苷磷酸二酯酶包含至少11种结构相关但功能不同的基因家族(PDE1-PDE11)。高水平的PDE将导致视觉退化，充血性心衰，忧郁，哮喘，勃起障碍和炎症。选择性的PDE抑制剂在抑制血小板的凝聚，治疗忧郁症，帕金森疾病以及学习障碍等方面发挥很重要的作用。每一种家族又有不同的异构体和剪接变种共有21个基因产物，编码这11种PDE蛋白家族。如PDE1中有PDE1A，PDE1B，PDE1C等。
PDE2(Phosphodiesterase2)作为PDEs同工酶家族中的一员，只有一种亚型(PDE2A)，且为同源二聚体结构，具有同时水解cAMP和cGMP的双重作用。PDE2主要分布于人体的中枢神经系统中，在大脑皮质层及海马区中表达较多，研究表明，PDE2可参与中枢神经系统疾病的调节，并且相应的PDE2抑制剂具有治疗抑郁、焦虑和学习记忆障碍的相关中枢神经系统疾病。PDE2抑制剂可以通过抑制PDE2蛋白活性，进而升高cAMP和cGMP水平，进而改善轻度认知损伤及与年龄相关的记忆力障碍疾病，同时也能够抑制血栓形成，可以用来治疗癌症、痴呆、血液病症。已有的PDE2抑制剂主要有EHNA、BAY60-7750、和双嘧达莫等，但是还没有药物上市。因此希望能开发新的PDE2活性抑制剂，为后期药物开发提供帮助。
发明内容
为了治疗PED2障碍疾病的技术问题，而提供磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用。本发明的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在体外可有效抑制磷酸二酯酶活性，具有潜在的治疗PED2障碍疾病的作用，可望作为活性成为用于制备治疗PDE2障碍疾病的药物，尤其可望用于制备治疗精神病或神经病的药物，具有药用前景。
为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：
磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，所述抑制剂为为如下结构的式Ⅰ化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002656254210000021
进一步地，所述PED2障碍疾病为中枢神经系统障碍疾病。
再进一步地，所述中枢神经系统障碍疾病为精神障碍疾病或神经障碍疾病。精神障碍疾病或神经障碍疾病包括精神障碍和病症、焦虑障碍、物质相关障碍、心境障碍；神经退行性障碍、运动病症、注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症、孤独症障碍等。
进一步地，所述药物为式Ⅰ化合物或者其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体制成的药物。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等等。
再进一步地，所述药物通过抑制磷酸二酯酶PDE2活性来治疗PDE2障碍疾病。可通过注射、渗透、吸收等物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织等；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
再进一步地，所述药物的剂型为注射液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
有益技术效果：本发明采用整合虚拟筛选与实验测定相结合的方法从SPECS库中寻找并筛选出了式I化合物(化学名：[3-(4-氯苯基)-4H-茚并[1,2-c]吡唑-1-基]-乙酸，以下简写为AI-204/33265066)，可抑制磷酸二酯酶PDE2活性，并结合实验验证式I化合物AI-204/33265066对磷酸二酯酶PDE2的活性抑制作用。虽然关于抑制剂AI-204/33265066的研究还未成熟到进入临床阶段，但这些研究对于最终研制出治疗PED2障碍疾病药物是至关重要的。本发明的式I化合物AI-204/33265066对PED2障碍疾病具有重要的应用前景。
本发明采用计算机模拟方法对式I化合物AI-204/33265066的有效性进行了先期评估，并采用生物学实验方法检测并验证其活性，结果表明，式I化合物AI-204/33265066的酶学水平IC50值为3.550±0.8795μmol/L，该结果表明，式I化合物AI-204/33265066对磷酸二酯酶PDE2具有良好的抑制效果。
附图说明
图1为
Figure BDA0002656254210000031
cAMP kit测得本发明式I化合物AI-204/33265066在PDE2蛋白水平上的IC50值图。
图2为PDE-GloTMPhosphodiesterase Assay测得本发明式I化合物AI-204/33265066在PDE2蛋白水平上的IC50值图。
图中横坐标为式I化合物浓度的对数；纵坐标inhibition rait为抑制比率。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
1、实验方法
(1)虚拟筛选
首先采用
Figure BDA0002656254210000041
软件包中的蛋白准备模块Protein Preparation Wizard对磷酸二酯酶PDE2的晶体结构(PDB：4HTX)进行处理。采用LigPrep对SP ECS化合物库(http://www.specs.net/)进行化合物的预处理，包括去重、去除盐离子和无机物，在pH＝7.4的条件下产生化合物的可能离子化状态和互变异构体，以及产生环构象等。
在采用分子对接方法进行虚拟筛选之前，首先需要验证所采用的Glide对接方法的有效性，定义磷酸二酯酶PDE2的活性位点，以晶体结构中配体分子BAY60-7550的质心为中心，设定
Figure BDA0002656254210000042
正方体区域，采用Glide软件的SP(Standard Precision)参数设置，将配体分子BAY60-7550也同样采用LigPrep处理之后，重新对接到磷酸二酯酶PDE2活性口袋中，结果证实Glide可以较好的重现晶体结构中的结合构象。
采用Glide SP(Standard Precision)模式对SPECS库化合物进行对接和打分，保留打分靠前的3万个小分子结合模式。在配体分子BAY60-7550与磷酸二酯酶PDE2结合的晶体结构中，与活性区域残基GLN859形成氢键相互作用，与PHE862形成pi-pi相互作用。对于对接产生的3万个小分子结合模式，采取氢键标准作为筛选条件，选出与活性区域残基GLN859形成1个以上氢键的结合模式，由此获得了3660个符合条件的结合模式。
为了充分考虑化合物的结构多样性，采用Schrodinger中的Canvas模块进行聚类分析，挑选具有合理的结合模式的化合物进行实验测试，最终获得了48个候选化合物，委托上海陶素公司作为代理从SPECS公司购买了候选化合物实体，其中SPECS公司对式Ⅰ化合物(化学名：[3-(4-氯苯基)-4H-茚并[1,2-c]吡唑-1-基]-乙酸)的ID为AI-204/33265066)。
对以上候选化合物进行以下实验测定的筛选，最后筛选出式I化合物[3-(4-Chloro-phenyl)-4H-indeno[1,2-c]pyrazol-1-yl]-acetic acid(化学名：[3-(4-氯苯基)-4H-茚并[1,2-c]吡唑-1-基]-乙酸，以下简写为SPECS公司对式Ⅰ化合物的ID号：AI-204/33265066)具有较好的磷酸二酯酶PDE2抑制活性作用。
(2)磷酸二酯酶PDE2体外酶活性的检测
Ⅰ、PDE2蛋白的表达纯化：pET15b-PDE2A(580-941)野生型及截短体质粒由美国北卡大学柯衡明教授实验室赠予。经测序鉴定后，转化于大肠杆菌BL21+(Codon Plus)中诱导表达(用0.1mM IPTG诱导后，在15℃持续培养20小时)，用Ni柱进行纯化，获得His标签的PDE2蛋白。
II、PDE2体外酶活性检测
Figure BDA0002656254210000051
使用
Figure BDA0002656254210000052
cAMP kit测定候选化合物对PED2的抑制效果，测定方法如下：
加入4μL上述步骤Ⅰ制得的PDE2蛋白和2μL候选化合物(每个化合物测定7个浓度，3组平行实验)孵育30分钟→再加入4μL Bio-cAMP与前一步中剩余的PDE2蛋白作用1小时→在避光环境下加入15μL Donor Bead和Acceptor的混合液反应1小时→用多功能酶标仪读取微孔板信号值。
每组实验都设有阳性最大值对照与阴性最小值对照，阳性对照：为不加PED2蛋白只加Bio-cAMP底物；此时底物最多，信号值最大，也可称为全抑制对照。阴性对照：为加入PED2蛋白和Bio-cAMP底物；PED2蛋白全部参与水解作用，过量的底物产生信号，此时信号值最小，也可称为全水解对照。以上每个实验做3组平行实验，每个步骤需要离心(转速1000r/min，离心1分钟)。
Figure BDA0002656254210000053
使用PDE-GloTMPhosphodiesterase Assay测定候选化合物对PDE2的抑制效果，测定方法如下：
每个孔加入1μL候选化合物(每个化合物测定7个浓度，3组平行实验)，1.5μL PDE2蛋白，室温孵育30分钟→继续加入2.5μL 2μM cAMP，室温孵育20分钟→每孔加入2.5μLPDE-GloTMTermination Buffer，2.5μL PDE-GloTMDetection Solution，室温孵育20分钟→最后加入10μL含有
Figure BDA0002656254210000061
底物的
Figure BDA0002656254210000062
缓冲液，室温孵育10分钟→用多功能酶标仪读取微孔板信号值。
每组实验设置阴性和阳性对照，阴性对照：为加入cAMP和无PDE蛋白；没有加入PDE蛋白，则cAMP含量最高，PKA活性也最高，磷酸化底物消耗的ATP最多，因此发光信号最弱，这一组读板值最小。阳性对照：为加入cAMP和PDE蛋白；PDE水解大部分的cAMP，PKA的活性有所下降，磷酸化底物消耗的ATP减少，剩余的ATP增加，发光信号最强，这一组读板值最大。
2、实验结果
在48个候选化合物中筛选出了式I化合物——[3-(4-Chloro-phenyl)-4H-indeno[1,2-c]pyrazol-1-yl]-acetic acid(化学名：[3-(4-氯苯基)-4H-茚并[1,2-c]吡唑-1-基]-乙酸，以下简写为AI-204/33265066)具有较好的磷酸二酯酶PDE2抑制活性作用，以下为式I化合物AI-204/33265066的结构：
Figure BDA0002656254210000063
实验结果如图1和图2所示。
图1为
Figure BDA0002656254210000064
cAMP kit测得本发明式I化合物AI-204/33265066在PDE2蛋白水平上的IC50值图。由图1可知，经
Figure BDA0002656254210000065
cAMP kit检测筛选出的式I化合物AI-204/33265066在PDE2蛋白水平上的IC50值为12.72±2.17μmol/L，这说明式I化合物AI-204/33265066具有良好的磷酸二酯酶PDE2的抑制效果。
图2为PDE-GloTMPhosphodiesterase Assay测得本发明式I化合物AI-204/33265066在PDE2蛋白水平上的IC50值图。由图2可知，经PDE-GloTMPhosphodiesteraseAssay检测，筛选出的式I化合物AI-204/33265066在PDE2蛋白水平上的IC50值为3.550±0.8795μmol/L，这说明式I化合物AI-204/33265066在体外蛋白酶学水平上具有良好的磷酸二酯酶PDE2的抑制效果。
本发明采用整合虚拟筛选与实验测定相结合的方法从SPECS库中寻找并筛选出了式I化合物(化学名：[3-(4-氯苯基)-4H-茚并[1,2-c]吡唑-1-基]-乙酸，以下简写为AI-204/33265066)，可抑制磷酸二酯酶PDE2活性，并结合实验验证式I化合物AI-204/33265066对磷酸二酯酶PDE2的活性抑制作用。虽然关于抑制剂AI-204/33265066的研究还未成熟到进入临床阶段，但这些研究对于最终研制出治疗PED2障碍疾病药物是至关重要的。本发明的式I化合物AI-204/33265066对PED2障碍疾病具有重要的应用前景。
本发明采用计算机模拟方法对式I化合物AI-204/33265066的有效性进行了先期评估，并采用生物学实验方法检测并验证其活性，结果表明，式I化合物AI-204/33265066的酶学水平IC50值为3.550±0.8795μmol/L，该结果表明，式I化合物AI-204/33265066对磷酸二酯酶PDE2具有良好的抑制效果。
本发明筛选出的式I化合物AI-204/33265066具有有效的磷酸二酯酶PDE2活性抑制作用，可作为磷酸二酯酶PDE2活性抑制，在体外可有效抑制磷酸二酯酶PDE2的活性。由于磷酸二酯酶PDE2在调节cAMP和cGMP中有重要作用，本发明筛选出的式I化合物AI-204/33265066作为磷酸二酯酶PDE2活性抑制，具有潜在的治疗PED2障碍疾病的作用，可望作为活性成为用于制备治疗PDE2障碍疾病的药物，尤其可望用于制备治疗精神病或神经病的药物，具有药用前景。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，其特征在于，所述抑制剂为如下结构的式Ⅰ化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002656254200000011
2.根据权利要求1所述的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，其特征在于，所述PED2障碍疾病为中枢神经系统障碍疾病。
3.根据权利要求2所述的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，其特征在于，所述中枢神经系统障碍疾病为精神障碍疾病或神经障碍疾病。
4.根据权利要求1～3任一项所述的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物为式Ⅰ化合物或者其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体制成的药物。
5.根据权利要求4所述的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物通过抑制磷酸二酯酶PDE2活性来治疗PDE2障碍疾病。
6.根据权利要求4所述的磷酸二酯酶PED2活性抑制剂在制备治疗PED2障碍疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAN-FENG HUANG等: "Design, synthesis of novel purin-6-one derivatives as phosphodiesterase 2 (PDE2) inhibitors: The neuroprotective and anxiolytic-like effects", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113476452A (zh) * 2021-08-06 2021-10-08 江苏理工学院 噻二唑并嘧啶酰胺类化合物在制备治疗pde2障碍疾病药物中的应用

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