CN101952246B - 制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法 - Google Patents
制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及由3-(2,2-二甲基肼基)丙酸酯制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法。
Description
技术领域
本发明涉及由通式(I)的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯(其中，R代表CH3、C2H5、C3H7、i-C3H7、C4H9、i-C4H9和C6H5CH2)和由相应的酸(R代表H)制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(国际非专利名称—“米屈肼”)的一锅法。
背景技术
国际非专利名称为米屈肼的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物由于其心脏保护作用而著名。已知有多种用于制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。
通常，所述方法包括：1，1-二甲基肼与丙烯酸酯反应形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯，进一步用甲基卤或硫酸二甲酯烷基化生成合适的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯卤化物或硫酸甲酯，然后对其进行水解和去离子化。
由于3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物和所形成的无机盐的分离问题，至今仍没有成功实现碳酸酯和硫酸酯的标准碱水解法(在3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯盐(alkyl-3-(2，2，2-trimethylhydrazinium)propionate salts)情况下)。已知3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物形成组成可变(variable composition)的相对稳定的复盐(SU849724)。
WO 2008/028514A(SILVA JORGE)13.03.2008公开了通过在酸性条件下水解3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐卤化物或硫酸甲酯，用HCl、硫酸、磷酸等催化，然后用适当的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁，或另一种适当的碱，例如钠、钾、锂或铯的碳酸盐或碳酸氢盐等)进行中和，并通过所发明的方法利用二氧化碳或二氧化硫的饱和溶液分离由此获得的复盐，从而产生3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。
发明内容
发明人意外地发现，利用通式(I)的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯(其中，R代表CH3、C2H5、C3H7、i-C3H7、C4H9、i-C4H9和C6H5CH2)作为起始物，在溶剂中水解式(I)的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯，然后与碳酸二甲酯(DMC)反应，能够以一锅法的方式制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。
意外地，发明人还发现通过水解式(I)的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯并使所形成的中间产物与DMC的即时反应(simultaneous reaction)也能够以直接一锅法的方式高产率地合成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。
根据本发明，用于本发明方法的溶剂选自包括水和含水溶剂的组，所述含水溶剂例如是低级醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、烷基酮及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，在70-100℃下，于水中对式I的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯进行水解，直至起始酯完全转化为相应的酸(通过色谱监测)。完成所述转化后，通过向反应混合物中加入碳酸二甲酯和甲醇继续所述方法，而不需要分离中间产物。在同一温度下继续反应直至完成所述转化(利用色谱进行监测)，然后通过减压蒸馏除去甲醇、碳酸二甲酯和水。用热的异丙醇处理所述蒸馏残余物，过滤并干燥，获得产率为90-98％的目标3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。
在本发明的另一个实施方案中，将式I的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯溶解在水中，并向该溶液中加入甲醇和碳酸二甲酯。在色谱监测下，在80-100℃加热反应混合物，直至完全转化起始酯。除去溶剂后，用热的异丙醇处理所述残余物，过滤并干燥，获得产率为90-98％的目标3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。
因此，根据本发明，能够在一锅反应中由3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物，而不需要分离任何中间产物，并显著提高反应速度和终产物的总产率。
在本发明的另一个实施方案中，还可以由3-(2，2-二甲基肼基)丙酸(其为本发明方法中的中间产物)获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物，使3-(2，2-二甲基肼基)丙酸与DMC在溶剂中反应，然后蒸发所述液体，用热的异丙醇处理残余物，过滤并干燥3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物粗品，该目标产物的产率为95-98％。
本发明方法通过提供由3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯和/或3-(2，2-二甲基肼基)丙酸获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法，减少反应步骤的数目并消除形成复盐的问题，从而克服WO 2008/028514A(SILVA JORGE)13.03.2008中公开的方法的缺陷。因此，本发明提供了利用廉价的可用试剂大规模、廉价且便利地制造3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法，且该终产物具有高产率和高纯度。
参考以下非限制性实施例对本发明进行更详细的阐述。本发明的范围并不限于使用实施例，其仅出于证明目的。本领域技术人员可以根据本专利申请公开的内容实施本发明。
实施例1
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯(146g，1mol)溶解在水(290mL)中，并在90-100℃下，于惰性气氛中进行加热，直至起始酯完全转化为相应的酸(通过HPLC监测)。向反应混合物中加入甲醇(150ml)，然后加入碳酸二甲酯(843mL，10mol)。在反应器中于90℃加热反应混合物直至完成反应(通过HPLC监测)。通过减压蒸馏除去甲醇、碳酸二甲酯和水。将蒸馏残余物溶解在热的异丙醇(500ml)中，并再次蒸发。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产率为172g(94.4％)。
实施例2
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯(146g，1mol)溶解在水(270mL)中，然后向该溶液中加入甲醇(170ml)和碳酸二甲酯(843mL，10mol)。在反应器中于95℃加热反应混合物直至完成反应(通过HPLC监测)。通过减压蒸馏除去甲醇、碳酸二甲酯和水。将蒸馏残余物溶解在热的异丙醇(500ml)中，并再次蒸发。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产率为171g(93.9％)。
实施例3
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸(132g，1mol)溶解在水(180mL)中，然后向所述反应混合物中加入甲醇(170ml)和碳酸二甲酯(843mL，10mol)。在反应器中于95℃加热反应混合物直至完成反应(通过HPLC监测)。通过减压蒸馏除去甲醇、碳酸二甲酯和水。将蒸馏残余物溶解在热的异丙醇(500ml)中，并再次蒸发。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产率为175g(96.0％)。
Claims (10)
1.制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法，所述方法是通过通式(I)的3-(2,2-二甲基肼基)丙酸酯，其中，R代表CH3、C2H5、C3H7、i-C3H7、C4H9、i-C4H9和C6H5CH2，或3-(2,2-二甲基肼基)丙酸，其中R代表H，与碳酸二甲酯在70-100℃范围内的温度下于溶剂中反应来制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物，其中，所述溶剂选自包括水和含水溶剂的组，
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述含水溶剂是甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、烷基酮或其混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中，在式(I)的化合物在溶剂中完成水解后，向所述反应混合物中加入碳酸二甲酯。
4.如权利要求2所述的方法，其中，在式(I)的化合物在溶剂中完成水解后，向所述反应混合物中加入碳酸二甲酯。
5.如权利要求1所述的方法，其中，碳酸二甲酯与所述溶剂一起加入到反应混合物中。
6.如权利要求2所述的方法，其中，碳酸二甲酯与所述溶剂一起加入到反应混合物中。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述溶剂为水。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述溶剂为水和甲醇的混合物。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，式(I)的3-(2,2-二甲基肼基)丙酸酯为3-(2,2-二甲基肼基)丙酸甲酯。
10.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2,2-二甲基肼基)丙酸，且所述反应在90-95℃范围内的温度下进行。
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