CN101952245B - 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐、及其在制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物中的应用 - Google Patents
3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐、及其在制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐及其在制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐、及其在制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物(国际非专利名称-“米屈肼”)中的应用。
背景技术
国际非专利名称为米屈肼的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物由于其心脏保护作用而著名。已知有多种制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。
通常，所述方法包括：1，1-二甲基肼与丙烯酸酯反应形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸酯，进一步用甲基卤或硫酸二甲酯烷基化生成合适的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯卤化物或硫酸甲酯，然后对其进行水解和去离子化。
由于3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物和所形成的无机盐的分离问题，至今仍没有成功实现碳酸酯和硫酸酯的标准碱水解法(在3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯盐(alkyl-3-(2，2，2-trimethylhydrazinium)propionate salts)情况下)。已知3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物形成组成可变(variable composition)的相对稳定的复盐(SU849724)。
WO 2008/028514A(SILVA JORGE)13.03.2008公开了通过在酸性条件下水解3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐卤化物或硫酸甲酯，用HCl、硫酸、磷酸等催化，然后用适当的无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁，或另一种适当的碱，例如钠、钾、锂或铯的碳酸盐或碳酸氢盐等)进行中和，并通过所发明的方法利用二氧化碳或二氧化硫的饱和溶液分离由此获得的复盐，从而产生3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。
发明内容
发明人意外地发现利用碳酸二甲酯(DMC)作为烷化剂，由相应的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸盐可容易地获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯和3-(2，2，2-三甲 基肼)丙酸芳烷酯的碳酸盐和硫酸盐，且其为制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的合适的中间产物。本发明的主要优势在于，以一步法的方式由3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯和-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯的碳酸盐和硫酸盐制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物，而意外地没有形成复盐。
根据本发明，通式I的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯
其中，n表示1或2；R表示CH3、C2H5、C3H7、i-C3H7、C4H9、i-C4H9和C6H5CH2；X表示HCO3 -、CO3 2-、HSO4 -或SO4 2-，
可以容易且接近定量地被水解成米屈肼，甚至不使用特定试剂(当X表示HCO3 -和CO3 2-)或用氢氧化钾处理(当X表示HSO4 2-和SO4 2-)，意想不到地没有复盐形成。
可通过两个工艺步骤的有序组合对本发明的方法进行描述：
(a)在第一步骤中，3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯或3-(2，2，-二甲基肼基)丙酸芳烷酯或其硫酸盐在甲醇中与碳酸二甲酯反应。在50-115℃加热反应混合物，并通过色谱进行监测。通过减压蒸馏除去过量的甲醇或乙醇和碳酸二甲酯。用冷却的丙酮处理蒸馏残留物。过滤固体沉淀物，利用丙酮在滤器上洗涤粗产物。
重结晶粗产物产生80-96％的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯碳酸氢盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯碳酸氢盐(或相应的碳酸盐)和60-96％的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯硫酸氢盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯硫酸氢盐(或其相应的硫酸盐)。
(b)在第二工艺步骤中，将第一步的米屈肼中间产物水解成终产物，然而对于碳酸盐和硫酸盐，方法略有不同。在3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯碳酸盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯碳酸盐(或相应的碳酸氢盐)的情况下，在色谱监测下对这些物质的浓缩水溶液或这些物质的含水溶剂的浓缩溶液进行加热，直至起始物完全转化。反应温度可以根据所用溶剂变化，可以同时从反应混合物中蒸馏出作为水解产物形成的相应烷醇或芳烷醇。反应结束时，通 过蒸发除去溶剂，利用丙酮洗涤粗产物并真空干燥。3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的产量在90-96％范围内，产物纯度为＞99.5％。
在3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯硫酸盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯硫酸盐(或相应的硫酸氢盐)的情况下，通过在具有大约等摩尔量的氢氧化钾的乙醇或另一种含水溶剂中对其进行搅拌进行水解反应。反应温度可以根据所用溶剂变化，可以同时从反应混合物中蒸馏出作为水解产物形成的相应烷醇或芳烷醇。如果需要，在起始物完全转化后(在色谱监测下)，过滤、蒸发并纯化反应混合物。米屈肼的产量在90-96％的范围内。
所述方法的步骤(a)的烷基化在50℃-120℃的范围内进行，优选在70℃-110℃的范围内，更优选在85℃-100℃的范围内进行。所述方法的步骤(b)的水解在25℃-100℃的范围内进行，优选在70℃-90℃的范围内进行。
根据本发明，在所述方法的步骤a)中，3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯是优选的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯。由于起始丙酸酯会发生酯交换，在甲醇中用DMC烷基化3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯和更高级的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯将形成产物混合物。在相应醇中进行更高级烷酯的烷基化反应(例如在乙醇中3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯的烷基化反应)会降低烷基化反应的速度，提高温度虽可以加速烷基化反应，但会引起大量副产物的产生。因此，与甲酯的情况相比，在乙醇中利用DMC进行的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯的烷基化反应在较高温度下发生，且形成的混合物含有更多副产物。在115℃于苯甲醇中进行的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸苯甲酯的烷基化反应也产生大量副产物和仅痕量的目标烷基化产物。乙酯和更高级的酯无论是其碱形式还是硫酸盐形式，都观察到烷基化反应的速率下降以及形成的副产物增加。
在与DMC反应前，通过室温下在丙酮中与硫酸的反应，由相应的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯和3-(2，2-二甲基肼基)丙酸芳烷酯获得3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯硫酸盐和3-(2，2-二甲基肼基)丙酸芳烷酯硫酸盐，产量约为90％。
本发明方法的主要优势是使用碳酸二甲酯作为烷化剂用于获得用于制备3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的新的中间产物。本发明方法的另一个优势是容易进行3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐或硫酸盐的水解，其可以在水中和/或含水溶剂，例如低级烷基醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、烷基酮及其混合物中进行。本发明方法通过提供 一种由3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物而不产生任何其它复盐的一步法，从而克服了WO 2008/028514A(SILVA JORGE)13.03.2008的缺陷。
因此，本发明提供了一种利用廉价的易得的试剂而大规模且低成本制造3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的方法。
根据本发明，3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐和硫酸盐是适合生产米屈肼的中间产物。出于此目的，还可以使用3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐和硫酸盐，例如3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸苯甲酯碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐和硫酸盐。
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐可以以高产量被转换成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。参考以下非限制性实施例对本发明进行更详细的阐述。本发明的范围并不限于实施例，其仅出于证明目的。本领域技术人员可以根据本专利申请公开的内容实施本发明。
实施例1
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯碳酸氢盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯碳酸氢盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯(2mol)或3-(2，2-二甲基肼基)丙酸芳烷酯(2mol)溶解在甲醇(300mL)中，然后向所述反应混合物中加入碳酸二甲酯(1685mL，20mol)。在反应器中于90℃加热反应混合物，直至完成反应(通过GC监测)。
通过减压蒸馏除去甲醇和碳酸二甲酯。用冷却的丙酮(～5000mL)处理蒸馏残留物。过滤固体沉淀物，利用丙酮(2000mL)在滤器上洗涤粗产物。粗的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯碳酸氢盐或3-(2，2，2-三甲基肼基)丙酸芳烷酯碳酸氢盐的产量在80-96％的范围内。
实施例2
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯碳酸氢盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯碳酸氢盐溶解在水中，在惰性气氛中于85℃搅拌反应混合物直至完全形成 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
蒸发反应混合物，然后加入丙酮。通过过滤分离沉淀物。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产量为90-96％，纯度＞99.5％。
实施例3
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯碳酸盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯碳酸盐的制备
在真空下对3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯碳酸氢盐结晶水合物或3-(2，2-二甲基肼基)丙酸芳烷酯碳酸氢盐结晶水合物或其无水物进行加热，定量形成相应的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯碳酸盐或3-(2，2-二甲基肼基)丙酸芳烷酯碳酸盐。
实施例4
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯碳酸盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯碳酸盐溶解在水中，在惰性气氛中于85℃搅拌反应混合物直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
蒸发反应混合物，然后加入丙酮。通过过滤分离沉淀物。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产量为90-96％，纯度＞99.5％。
实施例5
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯(，294.4g，2mol)溶解在甲醇(300mL)中，然后向反应混合物中加入碳酸二甲酯(1685mL，20mol)。在反应器中于90℃加热反应混合物，直至完成反应(通过GC监测)。
通过减压蒸馏除去甲醇和碳酸二甲酯。用冷却的丙酮(～5000mL)处理蒸馏残留物。过滤固体沉淀物，利用丙酮(2000mL)在滤器上洗涤粗产物。粗的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐的产量为384g(86.5％)。
如果从异丙醇中重结晶3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐，获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐单水合物，Mp.68-70℃，1H NMR谱(DO)： 2.63(2H，t，CH2COO-)；3.33(2H，t，NHCH 2 CH2)；3.35(9H，s，(CH3)3N)；3.73(3H，s，COOCH3)。
实施例6
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯(294.4g，2mol)溶解在甲醇(300mL)中，然后向反应混合物中加入碳酸二甲酯(1685mL，20mol)。在25℃搅拌反应混合物7天(通过GC监测)。对反应混合物的分析显示，在这些条件下没有发生所述反应。
实施例7
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯(294.4g，2mol)溶解在甲醇(300mL)中，然后向反应混合物中加入碳酸二甲酯(1685mL，20mol)。在50℃搅拌反应混合物(通过GC监测)。两周后，3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯的转化率仅为2-3％，还形成一些杂质。
实施例8
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯(294.4g，2mol)溶解在甲醇(300mL)中，然后向反应混合物中加入碳酸二甲酯(1685mL，20mol)。在120℃搅拌反应混合物(通过GC监测)。12周后，观察到3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯的完全转化，但反应混合物中目标3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐的含量仅为很少的百分比，主要产物是不确定的杂质。
实施例9
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
A)将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐(382g，1.72mol)溶解在水(2000mL)中，在惰性气氛中于85℃搅拌反应混合物直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
蒸发反应混合物，然后加入丙酮。通过过滤分离沉淀物。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产量为292g(93.2％，纯度＞99.5％)。
B)将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐(382g，1.72mol)溶解在乙醇(4000mL，95％)中，在惰性气氛中于85℃搅拌反应混合物直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
蒸发反应混合物，然后加入丙酮。通过过滤分离沉淀物。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产量为298g(95.1％，纯度＞99.5％)。
C)将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯碳酸氢盐水合物(240.3g，1.72mol)溶解在乙醇(4000mL，95％)中，在惰性气氛中于85℃搅拌反应混合物直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
蒸发反应混合物，然后加入丙酮。通过过滤分离沉淀物。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产量为175g(96.0％，纯度＞99.5％)。
实施例10
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸乙酯碳酸氢盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯(320g，2mol)溶解在乙醇(300mL)中，然后向反应混合物中加入碳酸二甲酯(1690mL，20mol)。在反应器中于115℃加热反应混合物，直至完成反应(通过GC监测)。
通过减压蒸馏除去甲醇和碳酸二甲酯。用冷却的丙酮(～5000mL)处理蒸馏残留物。过滤固体沉淀物，利用丙酮(2000mL)在滤器上洗涤粗产物。粗的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸乙酯碳酸氢盐的产量为378g(80.1％)。1H NMR谱(D2O)：1.25(3H，t，CH2 CH 3)；2.62(2H，t，CH2COO)；3.32(2H，t，NHCH 2CH2)；3.35(9H，s，(CH3)3N)；4.19(2H，q，CH 2CH3)。
实施例11
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
A)将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸乙酯碳酸氢盐(100g，0.423mol)溶解在水(500mL)中，在惰性气氛中于85℃搅拌反应混合物直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
蒸发反应混合物，然后加入丙酮。通过过滤分离沉淀物。减压干燥所获 得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产量为71.5g(92.8％，纯度＞99.5％)。
B)将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸乙酯碳酸氢盐(100g，0.423mol)溶解在乙醇(1000mL，95％)中，在惰性气氛中于85℃搅拌反应混合物直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
蒸发反应混合物，然后加入丙酮。通过过滤分离沉淀物。减压干燥所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。产量为72.8g(94.5％，纯度＞99.5％)。
实施例12
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯硫酸氢盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯硫酸氢盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯硫酸盐(1.8mol)或3-(2，2-二甲基肼基)丙酸芳烷酯硫酸盐(1.8mol)溶解在甲醇(650mL)中，然后向所述反应混合物中加入碳酸二甲酯(1500mL，18mol)。在反应器中于90℃加热反应混合物，直至完成反应(通过HPLC监测)。
通过减压蒸馏除去甲醇和碳酸二甲酯。用冷却的丙酮(～5000mL)处理蒸馏残留物。过滤反应混合物，然后将滤液溶解在乙醇(300mL)中，并蒸发。获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯硫酸氢盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯硫酸氢盐，然后减压干燥。产量为60-96％。
实施例13
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
将3-(2，2，2-二甲基肼)丙酸烷酯硫酸氢盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯硫酸氢盐溶解在乙醇中，并在惰性气氛中于0-20℃搅拌反应混合物，在搅拌下逐滴加入氢氧化钾(1.02当量)的乙醇溶液，直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
通过过滤分离沉淀物。将滤液加热至40℃，向滤液中加入活性酸性离子交换树脂(Dowex 50WX8，75mg)，并在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，加入活性炭(40mg)并搅拌15分钟。过滤、蒸发并减压干燥反应混合物。所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的产量为90-96％。
实施例14
3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯硫酸盐和3-(2，2，-二甲基肼基)丙酸芳烷酯硫酸盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯或3-(2，2，-二甲基肼基)丙酸芳烷酯(2mol)溶解在丙酮中，在剧烈搅拌下加入浓硫酸(1mol)的丙酮溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，过滤粗产物，用丙酮洗涤并真空干燥。产量为91-96％。
实施例15
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯硫酸盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯硫酸盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸烷酯硫酸盐(1.8mol)或3-(2，2-二甲基肼基)丙酸芳烷酯硫酸盐(1.8mol)溶解在乙醇(650mL)中，然后向所述反应混合物中加入碳酸二甲酯(1500mL，18mol)。在反应器中于90℃加热反应混合物，直至完成酯皂化(通过HPLC监测)
通过减压蒸馏除去甲醇和碳酸二甲酯。用冷却的丙酮(～5000mL)处理蒸馏残留物。过滤反应混合物，然后将滤液溶解在乙醇(300mL)中，并蒸发。获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯硫酸盐或3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸芳烷酯硫酸盐，然后减压干燥。产量为60-96％。
实施例16
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯硫酸盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯硫酸盐(70.1g，0.18mol)溶解在甲醇(65mL)中，然后向反应混合物中加入碳酸二甲酯(150mL，1.80mol)。在反应器中于90℃加热反应混合物，直至完成反应(通过HPLC监测)。
通过减压蒸馏除去甲醇和碳酸二甲酯。用冷却的丙酮(～5000mL)处理蒸馏残留物。过滤反应混合物，然后将滤液溶解在乙醇(300mL)中，并蒸发。获得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯硫酸盐，并随后减压干燥。产量为61.7g为(82％)，1H NMR谱(D2O)：2.62(2H，t，CH2COO-)；3.32(2H，t，NHCH 2CH2)；3.34(9H，s，(CH3)3N)；3.72(3H，s，COOCH3)。
实施例17
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯硫酸盐(45.45g，0.11mol)溶解在乙醇(25mL)中，并在惰性气氛中于0-20℃搅拌反应混合物，逐滴加入氢氧化钾(14.62g，0.22mol)的乙醇溶液(41mL)并搅拌，直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
通过过滤分离沉淀物。将滤液加热至40℃，向滤液中加入活性酸性离子交换树脂(Dowex 50WX8，75mg)，并在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，加入活性炭(40mg)并搅拌15分钟。过滤反应混合物，蒸发至一半体积并冷却至0℃。过滤出所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物，用冷乙醇洗涤并减压干燥。产量为35.6g(90％)。
实施例18
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸乙酯硫酸盐的制备
将3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯硫酸盐(419g，1mol)溶解在甲醇(300mL)中，然后向反应混合物中加入碳酸二甲酯(1690mL，20mol)。在反应器中于90℃加热反应混合物，直至完成反应(通过HPLC监测)
通过减压蒸馏除去甲醇和碳酸二甲酯。过滤反应混合物并蒸发滤液。用丙酮(～5000mL)处理蒸馏残留物。过滤出所沉淀的-3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸乙酯硫酸盐，用丙酮洗涤并随后进行减压干燥。产量为297g(61.0％)。
1H NMR谱(D2O)：1.25(3H，t，CH2 CH 3)；2.60(2H，t，CH2COO)；3.32(2H，t，NHCH 2CH2)；3.34(9H，s，(CH3)3N)；4.18(2H，q，CH 2CH3)。
实施例19
3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备
将3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸乙酯硫酸盐(179g，0.4mol)溶解在乙醇(200mL)中，并在惰性气氛中于0-20℃搅拌反应混合物，逐滴加入氢氧化钾(44.8g，0.8mol)的乙醇溶液(200mL)并搅拌，直至完全形成3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐(通过HPLC监测)。
通过过滤分离沉淀物。将滤液加热至40℃，向滤液中加入活性酸性离子 交换树脂(Dowex 50WX8，7.5g)，并在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，加入活性炭(4g)并搅拌15分钟。过滤反应混合物，蒸发并减压干燥。所获得的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的产量为134g(92％)。
Claims (16)
1.式(I)的化合物，
其中，n表示1或2；R表示CH3、C2H5、C3H7、i-C3H7、C4H9、i-C4H9和C6H5CH2；X-表示HCO3 -、CO3 2-、HSO4 -或SO4 2-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸乙酯碳酸氢盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯硫酸盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸乙酯硫酸盐。
5.权利要求1所述的式(I)的化合物在合成3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸乙酯碳酸氢盐。
7.如权利要求5所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯硫酸盐。
8.如权利要求5所述的应用，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸乙酯硫酸盐。
9.3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的制备方法，其包括：
a)在醇的存在下于50-120℃的温度范围内使3-(2,2-二甲基肼基)丙酸烷酯或3-(2,2-二甲基肼基)丙酸芳烷酯、或其碳酸盐或硫酸盐与碳酸二甲酯反应，制备如权利要求1所述的式(I)的化合物；
b)将步骤a)制备的式(I)的化合物水解，从而产生3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中，步骤(a)中的醇选自甲醇或乙醇的组。
11.如权利要求9所述的方法，其中，步骤(b)的水解在水中和含水溶剂中进行。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述含水溶剂选自包括乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、烷基酮及其混合物的组。
13.如权利要求9所述的方法，其中，步骤(b)的水解在pH>7的碱性条件下进行。
14.如权利要求9所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸乙酯碳酸氢盐。
15.如权利要求9所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯硫酸盐。
16.如权利要求9所述的方法，其中，式(I)的化合物为3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸乙酯硫酸盐。
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