LV13988B - 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai - Google Patents
3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai Download PDFInfo
- Publication number
- LV13988B LV13988B LVP-08-22A LV080022A LV13988B LV 13988 B LV13988 B LV 13988B LV 080022 A LV080022 A LV 080022A LV 13988 B LV13988 B LV 13988B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- propionate
- meldonium
- trimethylhydrazinium
- preparation
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Izgudrojuma apraksts
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābo sāļu iegūšanas paņēmiens un to pielietošana meldonija iegūšanai
Izgudrojums attiecas uz farmaceitiskās rūpniecības starpproduktiem un to iegūšanas metodēm, konkrēti uz meldonija (meldonium, INN) /(3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta/ iegūšanai piemērotiem starpproduktiem, to iegūšanas paņēmieniem un pielietošanu meldonija sintēzē.
Meldonijs ir sirds asinsvadu-līdzeklis, ko plaši lieto valstīs, kas atrodas bijušās PSRS teritorijā. Diemžēl tā iegūšanai pielietojamie reaģenti ir toksiski, un to lietošana rada lielas ekoloģiskas problēmas, tai skaitā noārda atmosfēras ozona slāni. Tā kā šo produktu ražo lielos apjomos, tad aktuāli ir izstrādāt tādu tā iegūšanas starpproduktu shēmu, kura ļautu novērst ozona slānim bīstamo alkilējošo reaģentu (piemēram, metilbromīda vai metilhlorīda) pielietošanas nepieciešamību.
Ir zināmi vairāki meldonija iegūšanas paņēmieni. Tie izmanto vienu kopīgu principiālo shēmu - pirmajā stadijā no 1,1-dimetilhidrazīna reakcijā ar akrilskābes esteriem tiek iegūts 3-(2,2-dimetilhidrazīno)propionskābes esteris, kas tālāk tiek alkilēts ar piemērotu metilējošo aģentu (metilhlorīdu, metilbromīdu, metiljodīdu vai dimetilsulfātu). Iegūtais metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta halogenīds vai metilsulfāts tālāk tiek hidrolizēts un dejonizēts.
Meldonija dažādie iegūšanas paņēmieni principiāli atšķiras tikai ar to, kādā veidā tiek hidrolizēta un/vai dejonizēta attiecīgā 3-alkil-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionskābes sāls (Pat. 4481218 US.; llaT. Poccmm 1262900; Πθτ.Ροοομμ 95118258.04; A.c. 849724 CCCP, 23.03.81.; BacMnbeB B.H., OMenbMeHKO tO.H., Τκθμ M.H., flyroBMM O.B., KanBMHbuu
H.H.. 3neKrpoMeM6paHHbiū ομητθ3 3-(2,2,2-TpMMeTMnrMņpa3MHMM)nponnoHaTa: >KypHan npMKna/ļHOM χμμμμ, 1992, Bbin.12, tom 65, crp.
-22823-2825.; JlonbīpeB B.A., flonryuMH Γ.Β., Bopohkob Μ.Γ. npHKnaflHaa ΧΜΜΜΑ 1,1-flMMeTMiirMflpa3MHa Μ ΘΓΟ npOM3BOflHblX. >KypHan npMKTiaflHOii χμμμμ, 1998, Bbin.8, tom 71, οτρ. 1233-1248).
Tā, ir zināms paņēmiens, pēc kura alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)5 propionātu halogenīdu vai metilsulfātu šķīdumi tiek apstrādāti ar stipri bāziskiem anjonītiem, kas apmaina neorganisko anjonu pret hidroksilanjonu, kam seko spontāna estera grupas hidrolizē / Eremeev A., Kalvinsh I., Semenikhina V., Liepinsh E.E., Latvietis Υ.Υ., Anderson P.P., Astapenok E.B., Spruzh Υ.Υ., Trapentsiers P.T., Podoprigora G.I., Giller
S.A. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and usethereof// Pat. 4481218 US., A.c. 529155 CCCP., Πθτθητ Poccmm 529155., Pat. LV 5224 Latvija., Pat. 2057432 UK, Patentschr. 642060 Schvveiz., Brevet d'invent. 2478087 Fr., Patentschr. 2953334 BRD., Brevet d'inv. 880831 Belg., Pat. 1244003 Jap./. Viens no šīs metodes galvenajiem trūkumiem ir tas, ka starpproduktu - alkil-3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu sāļu iegūšanai ir nepieciešams lietot metilbromīdu vai metilhlorīdu, kuri ir bīstami atmosfēras ozona slānim, vai arī ļoti toksisko dimetilsulfātu.
Apkārtējās vides papildus noslodzi izraisa arī tas apstāklis, ka, lai izsauktu estera grupas hidrolīzi alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu halogenīdos vai metilsulfātos, vispirms ir nepieciešams šos starpproduktus apstrādāt ar stipri bāzisku anjonītu vai sārmu. Bāzisko anjonītu lietošana rūpnieciskajā ražošanā ir saistīta ar virkni problēmu: bāziskie anjonīti ir nestabili bāziskā vidē, tiem ir maza jonu apmaiņas kapacitāte, to reģenerācijai nepieciešami lieli nātrija sārma, sālsskābes, spirta un dejonizētā ūdens daudzumi un nepieciešami papildu pasākumi šķīdinātāju rekuperācijai un atkritumu utilizācijai.
Dažus no augšminētajiem trūkumiem izdodas novērst, ja alkil-3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu sājus dejonizē ar elektrodialīzes palīdzību / JleM6a 51.K., KpaM3aKa M.P., AM36anTC B.C., KanBMHbUJ 14.51., Menbepr B.B., CiiflopoB Α.Ε. 3apviH A.A. Cnoco6 nonyMeHMR 3-(2,2,2LV 13988
-3TpmweTMn-raflpa3MHMii)nponMOHaTa flMruņpaTa // A.c. 1262900 CCCP., Πθτθκτ Poccmm 1262900., Pat. LV 5046 Latvija; BaciīnbeB B.H., OMenbMeHKO (O.H., T«aH 14.Η., Πυγοβμη O.B., KajīBMHbin M.B.. 3neKTpOMeM6paHHblti CMHTe3 3-(2,2,2-TpMMe™nrVlflpa3MHMM)nponVlOHaTa.
>KypHan npm<naflHoii χμμμμ, 1992, Bbin.12, tom 65, οτρ. 2823-2825/. Šim procesam, savukārt, ir nepieciešama specializēta elektrodialīzes aparatūra, rūpīgi kontrolējami ir arī procesa galvenie parametri - strāvas stiprums, plūsmu ātrums, darba šķīdumu koncentrācijas, starpeiektrodu attālumi, kameru forma u.t.t. Membrānas ražošanas procesa laikā piesārņojas un degradējas, tāpēc tās ir bieži jāmaina. Tas prasa lielus kapitālieguldījumus, un procesu grūti ekstrapolēt uz lielākiem apjomiem. Pie tam, paralēli dejonizācijas procesam notiek arī ūdens elektrolīze, kas noved pie sprāgstošas gāzes veidošanās un padara lielražošanas procesu par bīstamu, un nepieciešami papildu drošības pasākumi risku novēršanai. Tāpēc arī šo procesu lietojot, meldonija pašizmaksa ir samērā augsta.
Ir zināms vēl viens meldonija iegūšanas paņēmiens, kurā kā izejviela tiek izmantots alkilētais akrilskābes trimetilsililestera addukts ar dimetilhidrazīnu. Patenta ideja balstās uz vispārzināmo faktu, ka karbonskābju trimetilsililesteri spontāni hidrolizējas ūdenī. Tāpēc varēja sagaidīt, ka trimetilsilil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta halogenīds ūdenī viegli hidrolizēsies pat bez bāzes klātbūtnes. Tomēr jāņem vērā, ka trimetilsililakrilāts ir daudz grūtāk pieejams un ievērojami dārgāks salīdzinājumā ar akrilskābes metilesteri, kas ir lēts lieltonnāžas produkts.
Taču galvenais ir tas, ka piedāvātā procesa apraksts nav realizējams praksē kaut vai tā apstākļa pēc, ka procesā aprakstītā meldonija izdalīšana, ekstraģējot to no ūdens šķīdumiem ar ēteri, principā nav iespējama, jo meldonijs ēterī nešķīst, toties ūdenī šķīst ļoti labi.
Klasiskais karbonskābju esteru hidrolizēs paņēmiens, tos vienkārši apstrādājot ar sārmiem, alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta halogenīdu vai citu sāļu gadījumā arī nav īsti piemērojams meldonija
-4iegūšanai, jo 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāts veido samērā noturīgus dubultsālus ar mainīgu sastāvu / TpaneHqnep Π.Τ., KanBMHbiu 14.R, ΙΙΙγτοΒ Γ.Κ., BpeMaHMC Γ.Α., rīpMeņe Χ.Κ., Menēepr RB., Kaycc B.R, flnpHeHC B.B. Conu 3-(2,2,2-τρνΐΜβΤΗΠ rnflpa3MHnti)nponnoHOBOii
KncnoTbi, o6naflaK>iņne pocToperynnpyioineM aKTHBHOCTbio β οτηοιιιθημμ JitonnHa // A.c. 849724 CCCP, 23.03.81; Jlonbīpee B.A., flonryinMH Γ.Β., Βοροηκοβ Μ.Γ. npnKna/ļHafl χμμμα 1,1-flHMeTnnrnflpa3MHa m ero npOM3BOflHblX. /ΚγρΗΘΠ npMKnaflHOM ΧΜΜΜΜ, 1998, Bbin.8, TOM 71, CTp. 1233-1248/.
Tomēr ir atrasts, ka 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta dubultsāju struktūru var pilnībā sagraut, ja to šķīdumus spirtā neorganisko sāļu izgulsnēšanās laikā apstrādā ar ogļskābo gāzi vai sēra dioksīdu / J.Silva, Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate, PCT/EP2006/065945/. Taču diemžēl arī šajā gadījumā ražošanā tiek lietoti starpprodukti, kuru iegūšanā tiek izmantoti atmosfēras ozona slānim bīstami un/vai augsti toksiski alkilējošie reaģenti.
Mūsu izgudrojuma mērķis bija atrast tādu meldonija ražošanai piemērotu starpproduktu iegūšanas metodi no alkil-3-(2,dimetilhidrazīno)propionātiem, kura ļautu apiet kaitīgo alkilējošo reaģentu
- tādu kā metilhalogenīdi vai dimetilsulfāts lietošanu un kurus tālāk varētu ērti transformēt par meldoniju bez nepieciešamības pielietot dārgu aparatūru.
Mēs negaidīti atklājām, ka izgudrojuma mērķi var ērti sasniegt, ja kā izejvielas izmanto alkil-3-(2,- dimetilhidrazīno)propionātu sulfātus, bet kā alkilējošo reaģentu pielieto maztoksisko un lēto dimetilkarbūnātu. Iegūto produktu var viegli pārvērst par meldoniju, to vienkārši hidrolizējot ar kālija hidroksīdu vai citu piemērotu bāzisko aģentu etanolā vai citā piemērotā šķīdinātājā.
Tādējādi mums izdevās parādīt, ka alkil-3-(2,2,230 trimetilhidrazīnij)propionātu ar kopējo formulu
-5/(Me3)NTJHCH2CH2COOR/n ’ X’, kur n = 1 vai 2, R= Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, bet X= HSO4 vai SO42 var tikt izmantoti kā starpprodukti, kas ļoti viegli un praktiski kvantitatīvi hidrolizējas līdz meldonijam tos apstrādājot ar kālija hidroksīdu un stabili dubultsāļi šajā gadījumā neveidojas. Līdz ar to atkrīt arī nepieciešamība pēc to papildus apstrādes ar ogļskābo gāzi.
Tādējādi mēs atklājām, ka alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāti un hidrogensulfāti ir ļoti piemēroti starpprodukti meldonija iegūšanas procesam. Šim nolūkam var tikt izmantoti arī aralkil-3-(2,2,210 trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāti un hidrogensulfāti, piemēram, benzil-3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāts vai hidrogensulfāts.
Tomēr visērtāk meldonija iegūšanai ir lietot tieši metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta sulfātu vai hidrogensulfātu, jo tos var viegli iegūt no paša lētākā akrilskābes atvasinājuma - metilakrilāta.
Patentējamo izgudrojumu raksturo, bet neierobežo sekojoši piemēri.
Piemērs 1. Alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogensulfātu un arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogensulfātu iegūšanas vispārējā metodika.
Alkil-3-(2,2-dimetilhidrazīno)propionāta hidrogensulfātu (1,8 mol) vai arilalkil-3-(2,2,2—trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogensulfātu (1,8 mol) izšķīdina 650 ml metanola un pievieno 1500 ml (18 mol) dimetilkarbonāta un .slēgtā reaktorā inertā atmosfērā silda pie 90°C līdz alkil-3-(2,225 dimetilhidrazīno)propionāta hidrogensulfāta vai arilalkil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogensulfāta pilnīgai konversijai (hromatografiskā kontrole).
Metanolu un dimetilkarbonātu atdestilē un atlikumu apstrādā ar aukstu acetonu (~5000 ml). Izkritušās nogulsnes atfiltrē, skalo ar aukstu acetonu, filtrātu ietvaicē, un atlikumu šķīdina karstā etanolā un ietvaicē līdz sausam. Iegūst attiecīgi akil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta
-6hidrogensulfātu vai arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogensulfātu ar 60-96% iznākumu.
Piemērs 2. Meldonija iegūšana no alkil-3-(2,2,25 trimetilhidrazīnij)-propionāta vai arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāta.
Koncentrētu alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāta vai attiecīgi arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāta šķīdumam etanolā vai citā piemērotā ūdeni saturošā šķīdinātājā vai to maisījumos inertā atmosfērā maisot 0-20°C temperatūrā pievieno ekvimolāru daudzumu vai nelielu pārākumu kālija hidroksīda (1.02 ekvivalenti) KOH šķīdumu etanolā līdz pilnīgai alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāta vai attiecīgi arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāta konversijai par meldoniju (hromatogrāfiskā kontrole). Reakcijas temperatūru var variēt, atkarībā no šķīduma viršanas temperatūras, un reakcijas ātrumu var palielināt, kā paaugstinot šķīduma temperatūru, tā arī vienlaicīgi atdestilējot attiecīgi hidrolīzes rezultātā iegūto alkanolu vai arilalkanolu.
Maisījumu filtrē, nogulsnes mazgā ar aukstu etanolu. Filtrētu uzsilda līdz ~40°C, nepieciešamības gadījumā (ja produkts satur neorganiskās sāls piemaisījumu) pievieno aktivētus skābos jonu apmaiņas sveķus Dowex 50WX8 un maisa istabas temperatūrā 1 st. Maisījumu filtrē, šķīdumam atkrāso ar aktīvo ogli, filtrē karstu, ietvaicē un nepieciešamības gadījumā kristalizē no etanola. Iegūst 22,6 g (57,1 %) farmaceitiski tīra meldonija ar neorganisko sāļu saturu <0,1 %.
Piemērs 3. 3-Metil-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāta iegūšana.
Metil-3-(2,2-dimeti!hidrazīno)-propionāta sulfāta (70,1 g, 0,18 mol) šķīdumu metanolā (65 ml) un dimetilkarbonātā (150 ml, 1,80 mol) izpūš ar inertu gāzi, noslēdz reaktoru un reakcijas maisījumu silda 90°C
-Ίtemperatūrā līdz metil-3-(2,2-dimetilhidrazīno)-propionāta pilnīgai konversijai (pēc gāzu hromatografiskās analīzes datiem). Reakcijas masu ietvaicē un atlikumu apstrādā ar acetonu (3x500 ml), ko dekantē, līdz izveidojas puskristaliska masa, kuru izšķīdina etanolā (300 ml) un ietvaicē.
Iegūst 45,5 g (60,5 %) 3-metil-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)-propionāta sulfāta. 1H KMR (D2O): 2,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CO); 3,32 (t, J = 6,3 Hz, 2H, NHCH?CH?); 3,34 (s, 9H, Me3N); 3, 72 m.d. (s, 3H, COOMe).
Piemērs 4. Meldonija iegūšana no 3-metil-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāta.
3-Metil-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfātu (45,45 g, 0,1086 mol) izšķīdina etanolā (25 ml) un, intensīvi maisot, lēnām pilina klāt KOH (14,62 g, 0,22 mol) šķīdumu etanolā (41 ml), ievērojot lai reakcijas masas temperatūra būtu 18-20°C robežās. Reakcijas gaitu kontrolē ar šķidrumašķidruma hromatogrāfijas metodes palīdzību un pēc pilnīgas 3-metil15 (2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta sulfāta hidrolizēs maisījumu filtrē, nogulsnes mazgā ar aukstu etanolu. Filtrātu uzsilda līdz ~40°C, pievieno aktivētus skābos jonu apmaiņas sveķus Dowex 50WX8 (2,0 g) un maisa istabas temperatūrā 1 st. Maisījumu filtrē, šķīdumam pievieno aktīvo ogli (1,0 g) un 15 min maisa 60°C temperatūrā. Pēc tam reakcijas masu filtrē karstu, ietvaicē un nepieciešamības gadījumā kristalizē no etanola. Iegūst 22,6 g (57,1 %) farmaceitiski tīra meldonija ar neorganisko sālu saturu <0,1%.
1H KMR spektrs (D2O): 2,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2CO); 3,23 (t, J = 6,6.Hz, 2H, NHCH?CH?): 3,35 m.d. (s, 9H, Me3N+).
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābo sāju hidrolīzes temperatūra ir atkarīga no pielietotā šķīdinātāja viršanas temperatūras un var tikt variēta plašā diapazonā - no 0-40 °C. 3-(2,2,230 Trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābos sājus var viegli hidrolizēt bāzes, piemēram, sārmu metālu hidroksīdu, karbonātu vai
-8hidrogenkarbonātu, klātbūtnē līdz meldonijam daudzos ūdeni saturošos šķīdinātājos, tādos, kā, piemēram, acetonā, metanolā, propanolā-2, acetonitrilā, Ν,Ν-dimetilformamīdā un citos piemērotos šķīdinātājos vai to maisījumos. Vislabāk piemēroti ir polāri šķīdinātāji un to maisījumi, kuros iespējams nodrošināt kaut vai daļēju 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābo sāju šķīdību.
Tādējādi mums izdevās negaidīti atklāt, ka 3-(2,2,2trimetilhidrazīnijjpropionātu alkil- un aralkilesteru sērskābie sāji ir viegli iegūstamas un piemērotas izejvielas, kas nodrošina ērtu meldonija iegūšanu ar ievērojami mazāku ekoloģisko noslodzi, jo to sintēzē nav jālieto ekoloģiski bīstami un toksiski alkiiējošie aģenti, bet iegūtie sērskābie sāļi ir viegli, ekoloģiski droši un ar augstu iznākumu pārvēršami meldonijā. Līdz ar to šiem 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu alkil- un aralkilesteru sērskābajiem sāļiem ir lielas tehnoloģiskas priekšrocības iepretim agrāk pazīstamajiem alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu halogenīdiem un metilsulfātiem.
Claims (7)
- Patenta pretenzijas1. 3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ar kopējo formulu /(Me3)N+NHCH2CH2COOR/n ’ X’, (II) kur n = 1vai 2, R= Me, Et, Pr,5 i-Pr, Bu, i-Bu, bet X= HSOf vai SO4'2, iegūšana no 3-(2,2dirnetilhidrazīnij)propionātu esteru sērskābajiem sāļiem ar kopējo formulu /(Me2)NNHCH2CH2COOR/n ' X’ (I), kur n = 1vai 2, R= Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, bet X= HSO4' vai SO4 2un kas atšķiras ar to, ka procesu veic, savienojuma (I) šķīdumus apstrādājot ar10 dimetilkarbonātu pie paaugstināta spiediena un temperatūras.
- 2. Process pēc 1 .p., kas atšķiras ar to, ka kā izejviela tiek izmantots metil-3-(2,2,2-trimetilfiidrazīnij)propionāta sulfāts.
- 3. Process pēc 1.p., kas atšķiras ar to, ka kā izejviela tiek izmantots metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogensulfāts.15
- 4. Savienojumu (II) pēc 1.p. pielietošana meldonija iegūšanā, kas atšķiras ar to, ka tie tiek pakļauti hidrolīzei līdz meldonijam sārmainā vidē.
- 5. Savienojumu (II) pēc 1.p. pielietošana meldonija iegūšanā, kas atšķiras ar to, ka hidrolizēs reakciju izdara ūdeni saturošos20 šķīdinātājos un/vai to maisījumos.
- 6. Savienojumu (II) pēc 1.p. pielietošana meldonija iegūšanā, kas atšķiras ar to, ka hidrolizēs reakciju izdara ūdeni saturošos šķīdinātājos, kas izvēlēti no grupas, kas sastāv no zemākajiem alkilspirtiem ar nesazarotu vai sazarotu alkilķēdi, acetona,25 etilacetāta, acetonitrila, dioksāna, dimetilformamīda, dimetilsulfoksīda, alkilketoniem un augšminēto šķīdinātāju maisījumiem.
- 7. Savienojumu (II) pēc 1.p. pielietošana meldonija iegūšanas procesā, kas atšķiras ar to, ka reakciju izdara ūdeni saturošos30 šķīdinātājos vai to maisījumos.
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-08-22A LV13988B (lv) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai |
| PCT/EP2009/051995 WO2009103772A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation |
| CN2009801056590A CN101952246B (zh) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | 制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法 |
| UAA201010274A UA100876C2 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Однореакторный способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата |
| EA201001171A EA016355B1 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата |
| UAA201010275A UA98837C2 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Соли угольной и серной кислот 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионовокислых сложных эфиров, их применение и процесс приготовления 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата |
| AT09713008T ATE518828T1 (de) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Ein-topf-verfahren zur herstellung von 3-(2,2,2- trimethylhydrazinium)propionat-dihydrat |
| AT09713024T ATE510818T1 (de) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Kohlensäure- und schwefelsäuresalze von 3-(2,2,2- trimethylhydrazinium)propionatestern und deren verwendung zur herstellung von 3-(2,2,2- trimethylhydrazinium)propionat-dihydrat |
| PT09713024T PT2247573E (pt) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Sais carbónicos e de ácido sulfúrico de ésteres de 3-(2,2,2- trimetil-hidrazínio)propionato e sua utilização para a preparação de di-hidrato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazínio) propionato |
| EA201001170A EA016937B1 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата |
| PL09713024T PL2247573T3 (pl) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Sole kwasu węglowego i siarkowego estrów 3-(2,2,2-trimetylohydrazynio)propionianów, oraz ich zastosowanie do wytwarzania dihydratu 3-(2,2,2-trimetylohydrazynio)propionianu |
| GEAP200911935A GEP20125680B (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydra-zinium) ropionate esters and their use for 3-(2,2,2-rimethyl- hydrazinium) propionate dihydrate preparation |
| RS20110367A RS51838B (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | COALS AND SULFURIC ACIDS Salts 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) ester propionate and their uses for the preparation of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) dihydrate propionate |
| ES09713024T ES2366883T3 (es) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Sales de ácido carbónico y sulfúrico de los ésteres de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato y su empleo en la preparación de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato. |
| EP09713024A EP2247573B1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation |
| GEAP200911936A GEP20125681B (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
| PCT/EP2009/051996 WO2009103773A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
| DK09713024.9T DK2247573T3 (da) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Kulsyre- og svovlsyresalte af 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionatstere af anvendelse deraf til fremstilling og 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionat-dihydrat |
| EP09713008A EP2247572B1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
| CN2009801056586A CN101952245B (zh) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐、及其在制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物中的应用 |
| SI200930061T SI2247573T1 (sl) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Soli ogljikove in Ĺľveplove kisline in 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat estrov ter njihova uporaba pri pripravi 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat dihidrata |
| HR20110617T HRP20110617T1 (hr) | 2008-02-19 | 2011-08-24 | Soli ugljične i sumporne kiseline od 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat estera i njihova uporaba za pripremu 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat dihidrata |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-08-22A LV13988B (lv) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LV13988A LV13988A (lv) | 2009-08-20 |
| LV13988B true LV13988B (lv) | 2009-11-20 |
Family
ID=41694544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LVP-08-22A LV13988B (lv) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2366883T3 (lv) |
| LV (1) | LV13988B (lv) |
| UA (2) | UA98837C2 (lv) |
-
2008
- 2008-02-19 LV LVP-08-22A patent/LV13988B/lv unknown
-
2009
- 2009-02-19 UA UAA201010275A patent/UA98837C2/ru unknown
- 2009-02-19 ES ES09713024T patent/ES2366883T3/es active Active
- 2009-02-19 UA UAA201010274A patent/UA100876C2/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA98837C2 (ru) | 2012-06-25 |
| ES2366883T3 (es) | 2011-10-26 |
| UA100876C2 (ru) | 2013-02-11 |
| LV13988A (lv) | 2009-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2661357C (en) | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate | |
| EP3539965B1 (en) | An improved process for the preparation of (3r,4r)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine | |
| EP2748353B1 (de) | Verfahren zur elektrochemischen darstellung von gamma-hydroxycarbonsäureestern und gamma-lactonen | |
| RU2540076C2 (ru) | Способ получения производных 1-(2-галогенобифенил-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты | |
| CN106496038A (zh) | 一种高选择性的3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸的制备方法 | |
| CN105452228B (zh) | 制备非布索坦的新颖方法 | |
| CN111909088B (zh) | 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法 | |
| CN107400154A (zh) | 一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法 | |
| JP2008143883A (ja) | （ｚ）−７−クロロ−（（ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法 | |
| LV13988B (lv) | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai | |
| JP2008222606A (ja) | エステル、カルボン酸及びアミドの製造方法 | |
| WO2023142797A1 (zh) | 一种含磺酸基的化合物的制备工艺 | |
| LV13989B (lv) | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai | |
| JP2008007484A (ja) | テトラヒドロピラン−４−オン化合物の製法 | |
| US20140221669A1 (en) | Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ester | |
| JP6204583B2 (ja) | α−ブロモアセトフェノン化合物の製造方法 | |
| CN109369447B (zh) | 一种3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的制备技术的改进方法 | |
| JP2597206B2 (ja) | カルボキシアルキル置換ヒドロキシルアミン類の製造方法 | |
| WO2021111475A1 (en) | Process for preparing tranexamic acid | |
| EA026148B1 (ru) | Способ получения 4-алканоилокси-2-метилбутановой кислоты | |
| CN108358803A (zh) | 一种氘代甘氨酸、马尿酸-l-薄荷酯（2,2-d2）及其中间体的合成方法 | |
| CN106748718B (zh) | 一种酮洛芬的制备工艺 | |
| EP3415491B1 (en) | Method for producing phenoxyethanol derivative | |
| JP4500983B2 (ja) | ６−アルコキシ−２−ナフタレンチオールおよびその製造方法 | |
| CA2535655A1 (en) | Process for production of o-substituted hydroxylamines |