EA016355B1 - Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата - Google Patents

Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата Download PDF

Info

Publication number
EA016355B1
EA016355B1 EA201001171A EA201001171A EA016355B1 EA 016355 B1 EA016355 B1 EA 016355B1 EA 201001171 A EA201001171 A EA 201001171A EA 201001171 A EA201001171 A EA 201001171A EA 016355 B1 EA016355 B1 EA 016355B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propionate
dimethylhydrazino
trimethylhydrazinium
dihydrate
water
Prior art date
Application number
EA201001171A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001171A1 (ru
Inventor
Иварс Калвиньш
Освальд Пугович
Александр Чернобровый
Агния Левина
Антон Лебедев
Original Assignee
Гриндекс, Джоинт Сток Кампани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from LVP-08-23A external-priority patent/LV13989B/lv
Priority claimed from LVP-08-22A external-priority patent/LV13988B/lv
Application filed by Гриндекс, Джоинт Сток Кампани filed Critical Гриндекс, Джоинт Сток Кампани
Publication of EA201001171A1 publication Critical patent/EA201001171A1/ru
Publication of EA016355B1 publication Critical patent/EA016355B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/40—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups being quaternised

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к одностадийному способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата из сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразиниум)пропионата.

Description

Настоящее изобретение относится к одностадийному способу получения дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум)пропионата.
Область техники
Настоящее изобретение относится к одностадийному способу получения дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум)пропионата (международное непатентованное название Мелдоний) из сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата, имеющих общую формулу
где К представляет собой СН3, С2Н5, С3Н7, 1-С3Н7, С4Н9, 1-С4Н9 и СбН5СН2, или из соответствующих кислот (К представляет собой Н).
Предпосылки создания изобретения
Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата известен своими кардиопротективными свойствами под международным непатентованным названием Мелдоний. Известно множество способов получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата.
В целом, способ включает взаимодействие 1,1-диметилгидразина со сложными эфирами акриловой кислоты с образованием сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата, который затем подвергается алкилированию галоидметилом или диметилсульфатом с получением, соответственно, метил-3(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат галогенида или метилсульфата, которые затем подвергают гидролизу или деионизации.
Стандартная реакция щелочного гидролиза сложных эфиров карбоновой и серной кислот в случае с солями алкил-3-(2,2,2-триметилгидразинум)пропионата является не самым удачным вариантом, поскольку существует проблема разделения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата и образующихся неорганических солей. Известно, что дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата образует относительно стабильные двойные соли вариабельного состава (δϋ 849724).
В заявке \¥О 2008/028514 (81ЬУА ЮК6Е) 13.03.2008 раскрывается способ получения дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата путем гидролиза сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионатгалида или метилсульфата в кислых условиях, с НС1, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д. в роли катализатора с последующей нейтрализацией подходящим основанием (например, гидроксидом натрия, калия, кальция или магния, или другим подходящим основанием, например карбонатом или бикарбонатом натрия, калия, лития или цезия и т.п.), после чего полученные двойные соли разделяют с помощью заявленного способа, а именно путем насыщения раствора углекислым газом или сернистым газом.
Подробное описание изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что можно осуществить синтез дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум)пропионата в один этап, используя в качестве исходного соединения сложные эфиры 3-(2,2-дигидразино)пропионата, имеющие общую формулу
где К представляет собой СН3, С2Н5, С3Н7, 1-С3Н7, С4Н9, 1-С4Н9 и С6Н5СН2.
Реакция включает гидролиз сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата формулы (I) в растворителе с последующим взаимодействием с диметилкарбонатом (ОМС). Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что такой одностадийный синтез дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата, заключающийся в гидролизе сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата формулы (I) и одновременном взаимодействии образующегося промежуточного соединения с ОМС, может быть осуществлен с большим выходом конечного продукта.
В соответствии с настоящим изобретением растворитель для заявленной реакции выбран из группы, включающей воду, водосодержащие растворители, например низшие спирты, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, алкилкетоны и их смеси.
Согласно одному варианту осуществления изобретения гидролиз сложных эфиров 3-(2,2диметилгидразино)пропионата формулы (I) осуществляют при температуре 70-100°С в воде до полного превращения исходного сложного эфира в соответствующую кислоту под контролем хроматографии. После завершения конверсии реакцию продолжают без выделения промежуточных соединений, просто добавляя к реакционной смеси смесь диметилкарбоната и метанола. Реакцию продолжают при той же
- 1 016355 температуре, пока конверсия не завершится (под хроматографическим контролем), затем метанол, диметилкарбонат и воду удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный после дистилляции осадок обрабатывают изопропиловым спиртом, фильтруют и высушивают; выход нужного дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата составляет 90-98%.
Согласно другому варианту осуществления изобретения сложный эфир 3-(2,2-диметилгидразино) пропионата формулы (I) растворяют в воде, к полученному раствору добавляют метанол и диметилкарбамид. Реакционную смесь нагревают до 80-100°С под хроматографическим контролем до полного превращения исходного сложного эфира. После удаления растворителей осадок обрабатывают горячим изопропиловым спиртом, фильтруют и высушивают с получением 90-98% нужного дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум)пропионата.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением становится возможным получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата из метил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионата при помощи одностадийной реакции без выделения какого-либо промежуточного соединения с высокой скоростью реакции и с большим выходом нужного продукта.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат может быть также синтезирован из 3-(2,2-диметилгидразино)пропионовой кислоты, которая играет роль промежуточного соединения в заявленном способе; реакция включает взаимодействие 3-(2,2-диметилгидразино)пропионовой кислоты с ОМС в растворителе с последующим выпариванием жидкостей, обработкой осадка горячим изопропиловым спиртом, фильтрацией и высушиванием сырого дигидрата 3-(2,2,2-триметил-гидразиниум) пропионата, выход которого составляет 95-98%.
Способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, позволяет преодолеть недостатки способа, раскрытого в \УО 2008/028514 А (81ЬУА ЮНОЕ) 13.03.2008, поскольку позволяет синтезировать дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата с помощью одностадийной реакции из сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата и/или 3-(2,2-диметилгидразино)пропионовой кислоты, избегая осуществления множества реакций, и решить проблему образования двойных солей. Таким образом, настоящее изобретение относится к недорогому и удобному промышленному способу синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата с использованием недорогих и доступных реагентов, который позволяет получить большой выход нужного продукта с высокой степенью химической чистоты.
Более подробно настоящее изобретение описано в представленных ниже примерах, которые никоим образом не ограничивают его сущности. Указанные примеры приведены в описании с иллюстративными целями. Специалист в данной области сможет осуществить изобретение на практике, основываясь на описании изобретения.
Пример 1. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата.
Метил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионат (146 г, 1 моль) растворяют в воде (290 мл) и нагревают в атмосфере инертного газа до 90-100°С до полного превращения исходного сложного эфира в соответствующую кислоту (под контролем НРЬС). Затем в реакционную смесь добавляют метанол (150 мл) и вслед за ним диметилкарбонат (843 мл, 10 моль). Реакционную смесь нагревают до 90°С в реакторе до полного завершения реакции (под контролем НРЬС). Метанол, диметилкарбонат и воду удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, растворяют в горячем изопропиловом спирте (500 мл) и повторно выпаривают. Полученный дигидрат 3-(2,2,2триметилгидразиниум)пропионат высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 172 г (94,4%).
Пример 2. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата.
Метил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионат (146 г, 1 моль) растворяют в воде (270 мл), затем к раствору добавляют метанол (170 мл) и диметилкарбонат (843 мл, 10 моль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в реакторе до полного завершения реакции (под контролем НРЬС). Метанол, диметилкарбонат и воду удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, растворяют в горячем изопропиловом спирте (500 мл) и повторно выпаривают. Полученный дигидрат 3(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 171 г (93,9%).
Пример 3. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата.
3-(2,2-Диметилгидразино)пропионовую кислоту (132 г, 1 моль) растворяют в воде (180 мл), затем в реакционную смесь добавляют метанол (170 мл) и вслед за ним диметилкарбонат (843 мл, 10 моль). Реакционную смесь нагревают до 95°С в реакторе до полного завершения реакции (под контролем НРЬС). Метанол, диметилкарбонат и воду удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, растворяют в горячем изопропиловом спирте (500 мл) и повторно выпаривают. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 175 г (96,0%).

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата из сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата, имеющих общую формулу (I) [I] где Я представляет собой СН3, С2Н5, С3Н7, 1-С3Н7, С4Н9, 1-С4Н9 и С6Н5СН2, или из 3-(2,2диметилгидразино)пропионовой кислоты (Я представляет собой Н) путем их взаимодействия с диметилкарбонатом в растворителе, выбранном из группы, включающей воду и водосодержащие растворители, например низшие спирты, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, алкилкетоны и их смеси, при температуре 70-100°С.
  2. 2. Способ по п.1, при котором диметилкарбонат добавляют к реакционной смеси вместе с растворителем.
  3. 3. Способ по любому из пп.1, 2, при котором растворителем является вода.
  4. 4. Способ по любому из пп.1, 2, при котором растворителем является смесь воды и метанола.
  5. 5. Способ по любому из пп.1, 2, при котором сложным эфиром 3-(2,2-диметилгидразино)пропионата формулы (I) является метил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионат.
  6. 6. Способ по любому из пп.1, 2, при котором соединением формулы (I) является 3-(2,2диметилгидразино)пропионовая кислота.
  7. 7. Способ по п.6, при котором реакцию осуществляют при температуре 90-95°С.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001171A 2008-02-19 2009-02-19 Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата EA016355B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-08-23A LV13989B (lv) 2008-02-19 2008-02-19 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai
LVP-08-22A LV13988B (lv) 2008-02-19 2008-02-19 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai
PCT/EP2009/051996 WO2009103773A1 (en) 2008-02-19 2009-02-19 A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001171A1 EA201001171A1 (ru) 2011-02-28
EA016355B1 true EA016355B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=40791202

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001171A EA016355B1 (ru) 2008-02-19 2009-02-19 Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата
EA201001170A EA016937B1 (ru) 2008-02-19 2009-02-19 Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001170A EA016937B1 (ru) 2008-02-19 2009-02-19 Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP2247572B1 (ru)
CN (2) CN101952245B (ru)
AT (2) ATE518828T1 (ru)
DK (1) DK2247573T3 (ru)
EA (2) EA016355B1 (ru)
GE (2) GEP20125680B (ru)
HR (1) HRP20110617T1 (ru)
PL (1) PL2247573T3 (ru)
PT (1) PT2247573E (ru)
RS (1) RS51838B (ru)
SI (1) SI2247573T1 (ru)
WO (2) WO2009103773A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101654418B (zh) * 2009-09-11 2012-12-05 广东健信制药有限公司 一种米屈肼二水合物a型结晶体及其制备方法
CN101973909B (zh) * 2010-11-19 2013-03-06 绍兴文理学院 一种米屈肼的制备方法
CN103483219B (zh) * 2013-08-31 2015-03-25 济南诚汇双达化工有限公司 一种米屈肼二水合物制备方法
CN104165965B (zh) * 2014-06-12 2017-02-15 东力（南通）化工有限公司 一种非水滴定测定米屈肼原料药中间体3‑(2,2‑二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法
CN106008257A (zh) * 2016-03-16 2016-10-12 江苏悦兴药业有限公司 米屈肼的制备方法及其关键中间体
CN109369447B (zh) * 2018-11-05 2022-05-13 东力（南通）化工有限公司 一种3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的制备技术的改进方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481218A (en) * 1978-11-27 1984-11-06 Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof
WO2005012233A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 'joint Stock Company Grindeks' Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LV13280B (en) * 2003-08-04 2005-11-20 Grindeks Publiska As Sustained release salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate, a method of production and pharmaceutical compositions thereof
LV13484B (en) * 2005-02-25 2007-03-20 Jorge Silva Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481218A (en) * 1978-11-27 1984-11-06 Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof
WO2005012233A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 'joint Stock Company Grindeks' Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GILLER S.A. ET AL.: CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. 11, no. 12, 1975, pages 1378-1382, XP002534780 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2247573T3 (pl) 2011-11-30
SI2247573T1 (sl) 2011-10-28
DK2247573T3 (da) 2011-09-05
EP2247572B1 (en) 2011-08-03
EP2247572A1 (en) 2010-11-10
CN101952246B (zh) 2013-06-12
EP2247573B1 (en) 2011-05-25
EA201001171A1 (ru) 2011-02-28
CN101952245A (zh) 2011-01-19
GEP20125681B (en) 2012-10-25
EA016937B1 (ru) 2012-08-30
ATE518828T1 (de) 2011-08-15
GEP20125680B (en) 2012-10-25
EP2247573A1 (en) 2010-11-10
EA201001170A1 (ru) 2011-02-28
HRP20110617T1 (hr) 2011-09-30
ATE510818T1 (de) 2011-06-15
CN101952245B (zh) 2013-10-16
PT2247573E (pt) 2011-09-02
WO2009103772A1 (en) 2009-08-27
WO2009103773A1 (en) 2009-08-27
RS51838B (en) 2012-02-29
CN101952246A (zh) 2011-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101961897B1 (ko) 사큐비톨의 제조방법
EA016355B1 (ru) Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата
EA018053B1 (ru) Способ получения дабигатрана
CN110099893B (zh) 一种屈西多巴及其中间体的制备方法
EA015037B1 (ru) Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата
EP2914574B1 (en) New process
CN113788766A (zh) 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
CN113582984A (zh) 一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用
JP5463051B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法
BR112021016834A2 (pt) Método de produção de um éster de ácido dicarboxílico a,ss-insaturado representado pela fórmula geral
RU2785963C1 (ru) Способ получения конденсированного трициклического соединения и соответствующего промежуточного соединения
JP7174851B2 (ja) （１ｒ，３ｓ）－３－アミノ－１－シクロペンタノール及びその塩の調製方法
DK3245190T3 (en) METHOD FOR PREPARING 4-CYANOPIPERIDE HYDROCHLORIDE
CN111848581B (zh) 3-氰基-4-苯胺基-6-氨基喹啉衍生物的制备方法
CN108503583B (zh) 一种含氮氢类化合物的烷基化方法及其应用
JP5704763B2 (ja) トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造
JP4030289B2 (ja) β−ケトニトリル類の製法
RU2593333C2 (ru) Способ получения тровентола
CN110577489A (zh) 一种麻醉镇痛药物的合成方法
KR100199042B1 (ko) 2-아미노티아졸카르복시산 유도체의 제조방법
SU183210A1 (ru) Способ получения 9-карбазолилуксусных кислот
SU253070A1 (ru)
SU318571A1 (ru) ВСЕСОЮЗНАЯ I• ч ;«j :'^^''( vrv!':'>&:i:''"-if,ir' J ..ji, аи-! ,..л-;!?! itvjlAh!t-1bj:HOTEKA I
KR101213467B1 (ko) 로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법
EP2831023A1 (en) Asymmetric synthesis for preparing fluoroleucine alkyl esters

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU