CN103483219B - 一种米屈肼二水合物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米屈肼二水合物制备方法。该方法采用强碱性阴离子树脂进行水解除去甲酯基，尽量避免了产生多余的阴离子或其他杂质，产品质量高，澄清度好，收率高，可用于注射级用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种米屈肼二水合物制备方法。
背景技术
米屈肼(又称THP，MET-88和mildronate)为一种新型心脏保护药。是由拉托维亚有机合成所研制，1989年由Grindeks公司首次在 前苏联上市销售，是卡尼汀的结构类似物，化学名为3-（2，2，2-三甲基联氨）丙酸盐二水合物。后相继在俄罗斯、土耳其、印度、罗马尼亚等20多个国家注册上市。米屈肼作用部位在线粒体，在细胞水平改善心肌能量代谢。鉴于此类药与其它抗心肌缺血药的明显区别，亦称之为细胞抗缺血药。米屈肼是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运。抑制肉毒碱的生物合成可减少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积。因此本药对心肌具有明显的保护作用，在产生这种保护作用的同时对血流动力学参数无明显影响，心脏供血和心脏氧耗无明显变化。
目前合成米屈肼的一个经典的方法是用偏二甲基肼跟丙烯酸甲酯反应，再用卤代烷或硫酸二甲酯进行甲基化，然后再水解，并去除多余的离子。该方法为常规的合成米屈肼的方法，但是在后期分离米屈肼二水合物以及后处理过程中产生的无机盐方面，现行的方法存在不同的困难，在生产上并不能很好的实现。
在WO 2009/103772中采用了这样一个方法，其将氢氧化钾溶于乙醇后，碱解3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯的硫酸盐，反应后过滤除不溶物，滤液再用阳树脂吸附阳离子，这样所得的米屈肼存在PH偏高、硫酸根祛除不彻底的问题；在EP 2128126中采用了这样一个方法，其用氢氧化钙碱解3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯的硫酸盐，所得的米屈肼也存在PH偏高、硫酸根祛除不彻底的问题；在US2009/ 0318731中采用氢氧化钠碱解碱解3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯的氯化物盐，然后在低温下通入二氧化碳至饱和，然后过滤除去无机盐的方法，这样所得的米屈肼存在氯化物祛除不彻底、产品的灼烧残渣偏高的问题；在WO2008 /28514中采用乙醇钠跟-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸乙酯的碘化物盐进行反应的方法，此方法也无法很好的除去在碱解过程中带入的无机盐。
由于在后期分离米屈肼二水合物及无机盐方面存在各种各样的问题，因此需要对现有的工艺进行改进，以有利于工业化的生产。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种米屈肼二水合物制备方法。该方法采用强碱性阴离子树脂进行水解除去甲酯基，尽量避免了产生多余的阴离子或其他杂质，产品质量高，澄清度好，收率高，可用于注射级用。
本发明的一种米屈肼二水合物制备方法技术方案为，包括以下步骤：
①碱解后水溶液的制备：将3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐溶于纯化水中，用强碱性阴离子树脂处理，滤液减压浓缩，得到碱解后水溶液；
②析晶前米屈肼水溶液的制备：将碱解后水溶液用强碱性阴离子树脂吸附杂质，然后用酸性阳离子树脂调节过柱液PH，调完PH的过柱液进行过滤，得到析晶前米屈肼水溶液；
③米屈肼二水合物的制备：将析晶前米屈肼水溶液减压浓缩至干，残留物中加入乙醇，加热溶解，检测水分，并跟据检测结果补加纯化水，再检测水分，加入活性炭并过滤，所得滤液搅拌降温析晶，过滤，滤饼减压烘干，得到可用于注射的米屈肼二水合物。
3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐的结构式如下: ，其中X- 表示甲基硫酸根、硫酸根、氯离子、溴离子、碘离子、碳酸根或碳酸氢根。
强碱性阴离子树脂为201×7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201×4(711)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、7170强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂；酸性阳离子树脂为强酸性阳离子树脂或弱酸性阳离子树脂。
步骤①中，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与纯化水的重量比为1：5-1：15； 3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的重量比为1：25-1：35；3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的反应温度为35℃-50℃。
5. 根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，步骤①中，减压浓缩后，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与浓缩后残液的重量比为 1：0.5-1：3。
步骤②中，吸附杂质用的强碱性阴离子树脂与3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐的重量比为1：1-1：10；用酸性阳离子树脂调节过柱液PH至7.0-9.0；调节完PH的过柱液进行过滤的孔径为小于0.45微米。
步骤③中，加入的乙醇的含水量范围在0%-10%；3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与加入的乙醇的重量比为1：0.8-1：1.5。
步骤③中，检测水分步骤为：取m克乙醇溶液，再加0.5m-5m克无水乙醇进行稀释，检测水分，然后再折算出稀释前的水分。
步骤③中，补加纯化水后，控制水分的范围为：13%-18%；加入的活性炭的量为3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐重量的0.3%-1%；两次过滤的孔径为0.45微米以下；搅拌降温析晶的温度为-10℃-15℃；减压烘干的温度为30℃-45℃。
优选的，强碱性阴离子树脂为201×4(711)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，阳离子树脂为弱酸性阳离子树脂，本发明方法具体包括以下步骤：
①碱解后水溶液的制备：将3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐溶于纯化水中，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐、纯化水的重量比为1：10，用强碱性阴离子树脂处理，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的重量比为1：30，反应温度为40℃-45℃，滤液减压浓缩，得到碱解后水溶液，减压浓缩完成后，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与浓缩后所得水溶液的重量比为1：1-1：2；
②析晶前米屈肼水溶液的制备：将碱解后水溶液用强碱性阴离子树脂吸附杂质，吸附杂质用的强碱性阴离子树脂与3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐的重量比为1：5-1：6，然后用酸性阳离子树脂调节过柱液PH至7.5-8.5，调完PH的过柱液进行过滤，滤膜孔径为0.22微米，得到析晶前米屈肼水溶液；
③米屈肼二水合物的制备：将析晶前米屈肼水溶液减压浓缩至干，残留物中加入浓度为95%的乙醇，加入的乙醇的量为3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐重量的1.2倍，加热溶解，取m克溶液加入2m克无水乙醇稀释，混匀后检测水分，并折算出稀释前的水分，并跟据检测结果补加纯化水，控制水分为14%-15%，再检测水分，加入3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐重量的0.5%的药用针剂活性炭并过滤，所得滤液搅拌降温析晶，温度为-5℃-5℃，过滤，滤饼减压烘干，减压干燥的温度为35℃-40℃，得到可用于注射的米屈肼二水合物，其中两次过滤用设备的滤芯孔径为0.22微米；
本发明的有益效果为：本发明的一种米屈肼二水合物制备方法，在步骤①中采用强碱性阴离子树脂进行水解除去甲酯基，与现有技术的用氢氧化钾，氢氧化钠，乙醇钠碱解的方式相比较，不引入额外的阳离子，且强碱性阴离子树脂能吸附大量的阴离子，有利于米屈肼二水合物跟杂质的有效分离。
在步骤②中用强碱性阴离子树脂可以吸附在浓缩过程中产生的颜色、也可以吸附在步骤①浓缩过程中游离出来的阴离子并能吸附其它一些杂质，与现有技术中通过在乙醇溶液中滤除无机盐相比较，用树脂吸附效果更好，除杂质效果更好，得到的产品质量更高。
在步骤②中，用阳离子交换树脂可以吸附反应过程中由于接触容器而引入的金属离子，并能调节产品的PH，与现有技术中通过通入二氧化碳至饱和以析出无机盐然后将盐滤除相比，在降低产品的残渣方面，有明显的优势。
在步骤②和③中，米屈肼在水溶液时进行了一遍过滤，在乙醇溶液又进行了一遍过滤，由于两遍过滤，有利于提高产品的澄清度。
在步骤③中，由于检测并控制了米屈肼乙醇溶液的水分范围， 有利于得到较高的、稳定的收率，并可确保得到米屈肼是其二水合物。
在步骤③中，在结晶前，用活性炭进行了脱色除理，具有除热原和内毒素的作用，这样得到的米屈肼可用于注射级用。
附图说明：
图1所示为实施例1产物的的红外图谱；
图2所示为实施例2产物的红外图谱。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例１
碱解后水溶液的制备：取3000克强碱性阴离子树脂，装入大小合适的树脂柱内，按照树脂的处理方法，将其活化好，并升温至40℃-45℃，备用。取100克3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯的硫酸盐加入到1000克纯化水中混合均匀，升温至35℃-40℃。然后将此水溶液过已经备好的装有3000克强碱性阴离子树脂的柱子，过柱液循环过柱直至HPLC检测碱解反应完全，收集过柱液。用1000克纯化水淋洗树脂柱以淋洗下附着在树脂上的物料。合并过柱液，在烧瓶内减压浓缩至体积为50ml-100ml，得到碱解后水溶液。
析晶前米屈肼水溶液的制备：取10克强碱性阴离子树脂，装入大小合适的树脂柱内，按照树脂的处理方法，将其活化好，备用。取10克弱酸性阳离子树脂，将其活化好备用。将上步制备的碱解后水溶液过已经备好的装有10克强碱性阴离子树脂的树脂柱，收集过柱液。用10克纯化水淋洗树脂柱以淋洗下附着在树脂上的物料。合并过柱液，用弱酸性阳离子树脂调节过柱液的PH至7.0-8.0，先用滤纸再用0.22微米滤膜过滤除去阳离子树脂，得到析晶前米屈肼水溶液。
可用于注射的米屈肼二水合物的制备：将上步制备的析晶前米屈肼水溶液于烧瓶内减压浓缩至近干，烧瓶中的残留物中加入浓度为90%的乙醇80克，搅拌升温至60℃-70℃，取样测定水分后，并跟据检测结果补加纯化水至体系的水分为13%-15%。然后加入活性炭0.3克，搅拌30分钟后，过滤，先用滤纸再用0.22微米滤膜过滤，所得滤液在搅拌下降温至-10℃-5℃，过滤，滤饼减压烘干，得到白色结晶性粉末即为纯净的米屈肼二水合物（82克，摩尔收率94%）,纯度≥99.9%（HPLC面积归一化法），水分 19.8%，碱度 7.51,氯化物 ＜0.01%, 炽灼残渣 0.04%，硫酸盐＜0.05%，细菌内毒素＜0.35IU/mg。
将得到白色结晶性粉末做红外光谱分析，得到红外图谱如说明书附图图1所示，从图上可以证明该白色结晶性粉末为米屈肼，由水分含量19.8%可知，该产物为米屈肼二水合物。
实施例2
碱解后水溶液的制备：取1500克强碱性阴离子树脂，装入大小合适的树脂柱内，按照树脂的处理方法，将其活化好，并升温至40℃-45℃，备用。取50克3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯的氯化物盐加入到500克纯化水中混合均匀，升温至40℃-45℃。然后将此水溶液过已经备好的装有1500克强碱性阴离子树脂的柱子，过柱液循环过柱直至HPLC检测碱解反应完全，收集过柱液。用500克纯化水淋洗树脂柱以淋洗下附着在树脂上的物料。合并过柱液，在烧瓶内减压浓缩至体积为75ml-100ml，得到碱解后水溶液。
析晶前米屈肼水溶液的制备：取10克强碱性阴离子树脂，装入大小合适的树脂柱内，按照树脂的处理方法，将其活化好，备用。取10克弱酸性阳离子树脂，将其活化好备用。将上步制备的碱解后水溶液过已经备好的装有10克强碱性阴离子树脂的树脂柱，收集过柱液。用10克纯化水淋洗树脂柱以淋洗下附着在树脂上的物料。合并过柱液，用弱酸性阳离子树脂调节过柱液的PH为7.5-8.5，先用滤纸再用0.22微米滤膜过滤除去阳离子树脂，得到析晶前米屈肼水溶液。
可用于注射的米屈肼二水合物的制备：将上步制备的析晶前米屈肼水溶液于烧瓶内减压浓缩至近干，烧瓶中的残留物中加入浓缩为95%的乙醇60克，搅拌升温至60℃-70℃，取样测定水分后，并跟据检测结果补加纯化水至体系的水分为14%-15%。然后加入活性炭0.25克，搅拌30分钟后，过滤，先用滤纸再用0.22微米滤膜过滤，所得滤液在搅拌下降温至0℃-10℃，过滤，滤饼减压烘干，得到白色结晶性粉末即为纯净的米屈肼二水合物（44克，摩尔收率94.5%）,纯度≥99.9%（HPLC面积归一化法）水分 19.9%，碱度 7.85,氯化物 ＜0.01%, 炽灼残渣 0.03%，硫酸盐＜0.05%，细菌内毒素＜0.35IU/mg。
将得到白色结晶性粉末做红外光谱分析，得到红外图谱如说明书附图图2所示，由图可以证明该白色结晶性粉末为米屈肼，由水分含量19.9%可知，该产物为米屈肼二水合物。
实施例3
碱解后水溶液的制备：取12500克强碱性阴离子树脂，装入大小合适的树脂柱内，按照树脂的处理方法，将其活化好，并升温至40℃-45℃，备用。取500克3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯的硫酸盐加入到7500克纯化水中混合均匀，升温至45℃-50℃。然后将此水溶液过已经备好的装有12500克强碱性阴离子树脂的柱子，过柱液循环过柱直至HPLC检测碱解反应完全，收集过柱液。用7500克纯化水淋洗树脂柱以淋洗下附着在树脂上的物料。合并过柱液，在烧瓶内减压浓缩至体积为1000-1500ml，得到碱解后水溶液。
析晶前米屈肼水溶液的制备：取500克强碱性阴离子树脂，装入大小合适的树脂柱内，按照树脂的处理方法，将其活化好，备用。取500克弱酸性阳离子树脂，将其活化好备用。将上步制备的碱解后水溶液过已经备好的装有500克强碱性阴离子树脂的树脂柱，收集过柱液。用500克纯化水淋洗树脂柱以淋洗下附着在树脂上的物料。合并过柱液，用弱酸性阳离子树脂调节过柱液的PH至8.0-9.0，先用滤纸再用0.45微米滤膜过滤除去阳离子树脂，得到析晶前米屈肼水溶液。
可用于注射的米屈肼二水合物的制备：将上步制备的析晶前米屈肼水溶液于烧瓶内减压浓缩至近干，烧瓶中的残留物中加入浓度无水乙醇600克，搅拌升温至60℃-70℃，取样测定水分后，并跟据检测结果补加纯化水至体系的水分为16%-18%。然后加入活性炭5克，搅拌30分钟后，过滤，先用滤纸再用0.22微米滤膜过滤，所得滤液在搅拌下降温至-10℃--5℃，过滤，滤饼减压烘干，得到白色结晶性粉末即为纯净的米屈肼二水合物（405克，摩尔收率93%）,纯度≥99.9%（HPLC面积归一化法），水分 19.9%，碱度 8.10,氯化物 ＜0.01%, 炽灼残渣 0.04%，硫酸盐＜0.05%，细菌内毒素＜0.35IU/mg。
将得到白色结晶性粉末做红外光谱分析，由红外图谱可证明该白色结晶性粉末为米屈肼，由水分含量19.9%可知，该产物为米屈肼二水合物。
实施例4
碱解后水溶液的制备：取7000克强碱性阴离子树脂，装入大小合适的树脂柱内，按照树脂的处理方法，将其活化好，并升温至40℃-45℃，备用。取200克3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯的氯化物盐加入到1000克纯化水中混合均匀，升温至40℃-45℃。然后将此水溶液过已经备好的装有7000克强碱性阴离子树脂的柱子，过柱液循环过柱直至HPLC检测碱解反应完全，收集过柱液。用2000克纯化水淋洗树脂柱以淋洗下附着在树脂上的物料。合并过柱液，在烧瓶内减压浓缩至体积为200ml-300ml，得到碱解后水溶液。
析晶前米屈肼水溶液的制备：取60克强碱性阴离子树脂，装入大小合适的树脂柱内，按照树脂的处理方法，将其活化好，备用。取60克弱酸性阳离子树脂，将其活化好备用。将上步制备的碱解后水溶液过已经备好的装有60克强碱性阴离子树脂的树脂柱，收集过柱液。用60克纯化水淋洗树脂柱以淋洗下附着在树脂上的物料。合并过柱液，用弱酸性阳离子树脂调节过柱液的PH为7.5-8.5，先用滤纸再用0.22微米滤膜过滤除去阳离子树脂，得到析晶前米屈肼水溶液。
可用于注射的米屈肼二水合物的制备：将上步制备的析晶前米屈肼水溶液于烧瓶内减压浓缩至近干，烧瓶中的残留物中加入无水乙醇300克，搅拌升温至60℃-70℃，取样测定水分后，并跟据检测结果补加纯化水至体系的水分为13%-15%。然后加入活性炭0.7克，搅拌30分钟后，过滤，先用滤纸再用0.22微米滤膜过滤，所得滤液在搅拌下降温至5℃-15℃，过滤，滤饼减压烘干，得到白色结晶性粉末即为纯净的米屈肼二水合物（174克，摩尔收率93.5%）,纯度≥99.9%（HPLC面积归一化法）水分 19.7%，碱度 7.80,氯化物 ＜0.01%, 炽灼残渣 0.05%，硫酸盐＜0.05%，细菌内毒素＜0.35IU/mg。
将得到白色结晶性粉末做红外光谱分析，由红外图谱可以证明该白色结晶性粉末为米屈肼，由水分含量19.7%可知，该产物为米屈肼二水合物。
Claims (3)
1.一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
①碱解后水溶液的制备：将3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐溶于纯化水中，用强碱性阴离子树脂处理，滤液减压浓缩，得到碱解后水溶液；
②析晶前米屈肼水溶液的制备：将碱解后水溶液用强碱性阴离子树脂吸附杂质，然后用酸性阳离子树脂调节过柱液PH，调完PH的过柱液进行过滤，得到析晶前米屈肼水溶液；
③米屈肼二水合物的制备：将析晶前米屈肼水溶液减压浓缩至干，残留物中加入乙醇，加热溶解，检测水分，并跟据检测结果补加纯化水，再检测水分，加入活性炭并过滤，所得滤液搅拌降温析晶，过滤，滤饼减压烘干，得到可用于注射的米屈肼二水合物；
强碱性阴离子树脂为201×7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201×4(711)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、7170强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂；酸性阳离子树脂为强酸性阳离子树脂或弱酸性阳离子树脂；
步骤①中，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与纯化水的重量比为1：5-1：15； 3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的重量比为1：25-1：35；3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的反应温度为35℃-50℃；
步骤①中，减压浓缩后，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与浓缩后残液的重量比为 1：0.5-1：3；
步骤②中，吸附杂质用的强碱性阴离子树脂与3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐的重量比为1：1-1：10；用酸性阳离子树脂调节过柱液PH至7.0-9.0；调节完PH的过柱液进行过滤的孔径为小于0.45微米；
步骤③中，加入的乙醇的含水量范围在0%-10%；3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与加入的乙醇的重量比为1：0.8-1：1.5；
步骤③中，检测水分步骤为：取m克乙醇溶液，再加0.5m-5m克无水乙醇进行稀释，检测水分，然后再折算出稀释前的水分；
步骤③中，补加纯化水后，控制水分的范围为：13%-18%；加入的活性炭的量为3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐重量的0.3%-1%；两次过滤的孔径为0.45微米以下；搅拌降温析晶的温度为-10℃-15℃；减压烘干的温度为30℃-45℃。
2. 根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐的结构式如下: ，
其中X- 表示甲基硫酸根、硫酸根、氯离子、溴离子、碘离子、碳酸根或碳酸氢根。
3. 根据权利要求1所述的一种米屈肼二水合物制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
①碱解后水溶液的制备：将3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐溶于纯化水中，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐、纯化水的重量比为1：10，用强碱性阴离子树脂处理，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与强碱性阴离子树脂的重量比为1：30，反应温度为40℃-45℃，滤液减压浓缩，得到碱解后水溶液，减压浓缩完成后，3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐与浓缩后所得水溶液的重量比为1：1-1：2；
②析晶前米屈肼水溶液的制备：将碱解后水溶液用强碱性阴离子树脂吸附杂质，吸附杂质用的强碱性阴离子树脂与3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐的重量比为1：5-1：6，然后用酸性阳离子树脂调节过柱液PH至7.5-8.5，调完PH的过柱液进行过滤，滤膜孔径为0.22微米，得到析晶前米屈肼水溶液；
③米屈肼二水合物的制备：将析晶前米屈肼水溶液减压浓缩至干，残留物中加入浓度为95%的乙醇，加入的乙醇的量为3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐重量的1.2倍，加热溶解，取m克溶液加入2m克无水乙醇稀释，混匀后检测水分，并折算出稀释前的水分，并跟据检测结果补加纯化水，控制水分为14%-15%，再检测水分，加入3-（2，2，2-三甲基肼基）丙酸甲酯盐重量的0.5%的药用针剂活性炭并过滤，所得滤液搅拌降温析晶，温度为-5℃-5℃，过滤，滤饼减压烘干，减压干燥的温度为35℃-40℃，得到可用于注射的米屈肼二水合物，其中两次过滤用设备的滤芯孔径为0.22微米；
其中，强碱性阴离子树脂为201×4(711)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，阳离子树脂为弱酸性阳离子树脂。
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| WO2009103772A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Grindeks, A Joint Stock Company | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation |
| EP2128126A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Grindeks, a joint stock company | New process for the preparation of 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
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| EP2128126A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Grindeks, a joint stock company | New process for the preparation of 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
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