LV13484B - Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate - Google Patents
Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate Download PDFInfo
- Publication number
- LV13484B LV13484B LV050020A LV050020A LV13484B LV 13484 B LV13484 B LV 13484B LV 050020 A LV050020 A LV 050020A LV 050020 A LV050020 A LV 050020A LV 13484 B LV13484 B LV 13484B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- trimethylhydrazinium
- propionate
- preparation
- salts
- base
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
3-(2,2,2-Trimetilhidrazmij)propionāta dihidrāta iegūšanas paņēmiensProcess for the preparation of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate
Izgudrojums attiecas uz farmaceitiski aktīvo vielu iegūšanas paņēmieniem, konkrēti uz Meldonija (Meldonium) aktīvās vielas 3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta dihidrāta (THP) iegūšanas paņēmienu. Meldoniums ir kardiovaskulārs preparāts ar vidējo devu 1,0 grams dienā. Tā kā preparāts ir domāts plašam slimnieku kontingentam, tad ir nepieciešami tādi ražošanas paņēmieni, kas atļautu ērti un lēti saražot lielus daudzumus šī preparāta. Līdz šim zināmie paņēmieni nav īsti piemēroti Meldonija lielražošanas procesiem.The invention relates to processes for the preparation of pharmaceutically active substances, in particular to the preparation of the active ingredient Meldonium 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate (THP). Meldonium is a cardiovascular preparation with an average dose of 1.0 grams per day. Because the product is intended for a wide range of patients, there is a need for manufacturing techniques that allow large volumes of the preparation to be conveniently and cheaply produced. The techniques known so far are not well suited to Meldonia's large-scale production processes.
Tāpēc šī izgudrojuma mērķis ir Meldonija iegūšanas paņēmiens, kas atļautu samazināt Meldonija ražošanas izmaksas un būtu ērti izmantojams lielražošanā.Therefore, the present invention is directed to a method of obtaining Meldonium which would allow the production costs of Meldonium to be reduced and would be convenient for large scale production.
Ir zināmi vairāki šīs vielas iegūšanas paņēmieni. Tie izmanto vienu kopīgu principiālo shēmu - pirmajā stadijā no 1,1-dimetilhidrazīna reakcijā ar akrilskābes esteriem tiek iegūts 3-(2,2-dimetilhidrazinopropionskābes) esteris, kas tālāk tiek alkilēts ar piemērotu metilējošo aģentu (metilhlorīdu, metilbromīdu, metiljodīdu, dimetilsulfatu vai citiem metilējošiem reaģentiem). Iegūtais 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionskābes estera halogenīds vai metilsulfats tālāk tiek hidrolizēts un dejonizēts. Meldonija dažādie iegūšanas paņēmieni principiāli atšķiras tieši ar to, kādā veidā tiek hidrolizēta un/vai dejonizēta attiecīgā 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij) propionskābes estera sāls un tā rezultāta atšķiras arī iegūstamā Meldonija pašizmaksa.Several methods of obtaining this substance are known. They use one common principle scheme: in the first step, the reaction of 1,1-dimethylhydrazine with the acrylic acid esters yields the 3- (2,2-dimethylhydrazinopropionic acid) ester, which is further alkylated with a suitable methylating agent (methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, dimethyl sulfate or other). methylating reagents). The resulting 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionic acid ester halide or methyl sulfate is further hydrolyzed and deionized. The different methods of obtaining Meldonium differ fundamentally in the manner in which the corresponding 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionic acid ester salt is hydrolyzed and / or deionized and the resulting cost of Meldonium also differs.
Tā, ir zināms paņēmiens, pēc kura 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionskābes estera halogenīdu vai metilsulfatu šķīdumi tiek apstrādāti ar stipri bāziskiem anjonītiem, kas apmaina neorganisko anjonu pret hidroksilanjonu, kam seko spontāna estera grupas hidrolizē /1 /. Šai metodei ir vairāki būtiski trūkumi, kas padara to par neizdevīgu, ja nepieciešams Meldoniju ražot lielos daudzumos. Viens no šīs metodes galvenajiem trūkumiem ir tas, ka stipri bāziski anjonīti ir nestabili bāziskā vidē un strauji nolietojas. Līdz ar to pēc 6-10 reģenerācijas cikliem nepieciešams šos sveķus mainīt pret jauniem, kas ārkārtīgi palielina ražošanas izmaksas. Kā otrs trūkums jāmin tas, ka stipri bāziskajiem anjonu apmaiņas sveķiem ir neliela jonu apmaiņas kapacitāte, kas nozīmē to, ka nepieciešami lieli sveķu daudzumi, lieli šķīdinātāja - eluenta (parasti etanola) daudzumi kā pašā reakcijas procesā, tā arī produkta izdalīšanas procesā. Tā rezultātā ir jāietvaicē lieli šķīdinātāja daudzumi, kas tāpat palielina produkta ražošanas izmaksas. Kā vēl viens būtisks šī paņēmiena trūkums jāmin tas, ka pašu anjonītu sagatavošanas un reģenerācijas izdevumi ir lieli, jo sveķus pirms lietošanas ir jāuzbriedina dejonizētā ūdenī vismaz 12 stundas, jāmazgā ar sālsskābi, jāskalo ar destilētu ūdeni, jāaktivē ar nātrija sārmu, jāskalo ar destilētu ūdeni un spirtu, kā arī pēc procesa beigām nekavējoties jāveic kolonnas skalošana ar sālsskābi un dejonizēto ūdeni. Tam nepieciešami lieli nātrija sārma, sālsskābes, spirta un dejonizētā ūdens daudzumi un nepieciešami papildus pasākumi šķīdinātāju rekuperācijai un atkritumu utilizācijai.Thus, solutions of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionic acid ester halides or methyl sulfates are treated with highly basic anionites which exchange the inorganic anion with the hydroxylanion, followed by hydrolysis of the spontaneous ester groups / 1 /. This method has several major drawbacks which make it disadvantageous to produce large quantities of Meldonia. One of the major disadvantages of this method is that strong basic anionites are unstable in basic media and rapidly deteriorate. Consequently, after 6 to 10 regeneration cycles, these resins need to be replaced with new ones, which greatly increases production costs. Another disadvantage is that the strongly basic anion exchange resin has a low ion exchange capacity, which means that large amounts of resin, large amounts of solvent-eluent (usually ethanol) are needed both in the reaction process and in the product isolation process. As a result, large amounts of solvent have to be evaporated, which also increases the production cost of the product. Another major disadvantage of this technique is the high cost of preparation and regeneration of the anionites themselves, since the resin has to be swollen in deionized water for at least 12 hours before use, washed with hydrochloric acid, rinsed with sodium hydroxide, rinsed with distilled water. and alcohol, and the column should be rinsed immediately with hydrochloric acid and deionised water at the end of the process. It requires large amounts of sodium alkali, hydrochloric acid, alcohol and deionized water, and requires additional measures for solvent recovery and waste disposal.
Dažus no augšminētajiem trūkumiem izdodas novērst, ja 3-(2,2,2trimetilhidrazīnijjpropionskābes estera sāļus dejonizē ar elektrodialīzes paņēmienu. Elektrodialīzes procesa realizācijai Meldonija ražošanā ir piedāvāti vismaz divi tehniskie risinājumi /2,3/. Tomēr šo metožu kopīgais trūkums ir tas, ka procesa realizācijai ir nepieciešama specializēta elektrodialīzes aparatūra, pie tam ar paaugstinātām prasībām pret tajā izmantojamiem materiāliem (platinēti titāna elektrodi, stingri kalibrēta diametra porainības un augstas mehāniskās izturības un kapacitātes dialīzes membrānas, speciāls keramikas pārklājums aparatūras korpusam u.t.t.). Grūti piemeklējami ir arī procesa galveno parametru - strāvas stipruma, plūsmu ātruma, darba šķīdumu koncentrācijas, starpelektrodu attālumi, kameru forma u.t.t. Membrānas ražošanas procesa laikā piesārņojas un degradējas, tāpēc tās ir bieži jāmaina. Tas prasa lielus kapitālieguldījumus, un procesu grūti ekstarpolēt uz lielākiem apjomiem. Paralēli dejonizācijas procesam notiek arī ūdens elektrolīze, kas noved pie sprāgstošas gāzes veidošanos un padara lielražošanas procesu par bīstamu, un nepieciešami papildus drošības pasākumi risku novēršanai. Tāpēc arī šo procesu lietojot, Meldonija pašizmaksa ir samērā augsta.Some of the above disadvantages can be overcome if the salts of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium propionic acid ester are deionized by electrodialysis.) At least two technical solutions have been proposed for the electrodialysis process in Meldonium production / 2,3 /. implementation requires specialized electrodialysis equipment, with increased demands on the materials used (platinum titanium electrodes, highly calibrated diameter porosity and high mechanical strength and capacity dialysis membranes, special ceramic coating for the apparatus body, etc.). current, flow rate, working solution concentrations, inter-electrode distances, chamber shape, etc. The membrane becomes contaminated and degraded during the manufacturing process and therefore needs to be changed frequently. Along with the deionization process, water electrolysis also occurs, which leads to the formation of explosive gas and renders the large-scale production process hazardous and requires additional safety measures to prevent risks. Therefore, even using this process, Meldonia's cost price is relatively high.
Ir zināms vēl viens Meldonija iegūšanas paņēmiens, kurā kā izejviela pirmajā stadijā kondensācijai ar 1,1-dimetilhidrazīnu tiek izmantots akrilskābes trimetilsililesteris. Patenta ideja balstās uz vispārzināmo faktu, ka karbonskābju trimetilsililesteri spontāni hidrolizējas ūdenī. Tāpēc ir sagaidāms, ka trimetilsilil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta halogenīds ūdenī viegli hidrolizēsies pat bez bāzes klātbūtnes. Šīs metodes būtiskākais trūkums ir sililēto akrilskābju daudz lielākā cena un grūtāka pieejamība salīdzinājumā ar akrilskābes metilesteri, kas ir lēts lieltonnāžas produkts. Jāatzīmē arī, ka piedāvātā procesa apraksts nav realizējams praksē kaut vai tā apstākļa pēc, ka procesā aprakstītā Meldonija ekstrakcija no ūdens šķīdumiem ar ēteri nav iespējama, jo Meldonijs ēterī nešķīst, bet ūdenī šķīst ļoti labi.Another process for the preparation of Meldonium is known, in which the trimethylsilyl ester of acrylic acid is used as a starting material for the first stage condensation with 1,1-dimethylhydrazine. The idea behind the patent is based on the well-known fact that trimethylsilyl esters of carboxylic acids are spontaneously hydrolyzed in water. Therefore, it is expected that trimethylsilyl-3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate halide in water will readily hydrolyze even in the absence of a base. The major disadvantage of this method is the much higher price and more difficult availability of silylated acrylic acids compared to acrylic acid methyl ester, which is a cheap high tonnage product. It should also be noted that the description of the proposed process is not feasible in practice due to the fact that the Meldonium extraction from aqueous solutions of ether described in the process is not possible because Meldonium is insoluble in ether but very soluble in water.
Klasiskais karbonskābju esteru hidrolizēs paņēmiens, tos vienkārši apstrādājot ar sārmiem, alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij) propionāta halogenīdu vai citu sāļu gadījumā līdz šim nebija sekmīgi realizēts, jo 3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāts veido samērā noturīgus dubultsāļus ar mainīgu sastāvu /5,6/. Atsevišķos gadījumos šādi dubultsāļi ir visai stabili, un tie var tikt lietoti kā pesticīdi arī lauksaimniecībā.The classical process for the hydrolysis of carboxylic acid esters by simple treatment with alkali has not been successfully carried out so far in the case of alkyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate halides or other salts, since 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate forms relatively persistent double salts with variable composition / 5,6 /. In some cases, such double salts are quite stable and can also be used as pesticides in agriculture.
Visi zināmie mēģinājumi, izjaukt, piemēram, NaCl un 3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta dubultsāļa struktūru, vienkārši to šķīdinot un/vai karsējot spirtos vai citos tādos šķīdinātājos, kuros NaCl nešķīst un varētu sagaidīt tā izkrišana no šķīduma nogulšņu veidā, nav izdevušies. Šo manipulāciju rezultātā neizdodas pilnībā izgulsnēt visu NaCl daudzumu, jo daļa no tā paliek saistīta dubultsāļa formā un iegūt farmaceitiski tīru produktu (ar pamatvielas saturu >99,5%) neizdodas.All known attempts to disrupt the double salt structure of, for example, NaCl and 3- (2,2,2-trimethylhydrazine) propionate by simply dissolving it and / or heating it in alcohol or other solvents in which NaCl is insoluble and could be expected to be precipitated out of solution have succeeded. These manipulations fail to completely precipitate the entire amount of NaCl, since part of it remains in the form of a bound double salt and a pharmaceutically pure product (with a content of> 99.5%) is not obtained.
Mums izdevās negaidīti atklāt, ka 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta dubultsāļu struktūru tomēr var pilnībā sagraut, ja to šķīdumus spirtā neorganisko sāļu izgulsnēšanās laikā apstrādā ar ogļskābo gāzi vai sēra dioksīdu. Tā, piemēram, pat 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta KBr dubultsāļi spirtā šādā veidā var pilnībā sagraut un ar vienkāršas filtrēšanas palīdzību atdalīt neorganisko sāļu komponenti. Tādējādi izdodas iegūt Meldoniumu, kas nesatur neorganiskos sāļus un ir viegli attīrāms līdz tīrībai >99,5% ar tradicionālajām kristalizācijas metodēm.We have unexpectedly found that the double salt structure of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate can still be completely destroyed if their solutions of alcohol in the inorganic salts are treated with carbon dioxide or sulfur dioxide. Thus, for example, even the KBr double salts of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate in alcohol can be completely destroyed in this way and the inorganic salts component can be removed by simple filtration. Thus, Meldonium is obtained which is free of inorganic salts and is easily purified to> 99.5% purity by conventional crystallization methods.
Šo iegūšanas paņēmienu var ērti realizēt, kā izejvielas izmantojot kā alkil3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hlorīdu, bromīdu vai metilsulfatu, tā arī jebkuru citu viegli hidrolizējumu 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta estera sāli, piemēram - benzilesteri. Sārma daudzumi šajā reakcijā var tikt variēti robežās no 1,05 - 2,1 ekvivalentam pret vienu molu estera, tādējādi regulējot hidrolizēs reakcijas ātrumu.This process can conveniently be carried out using as starting material the alkyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate chloride, bromide or methylsulfate, as well as any other hydrolyzable 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate ester salt, for example, benzyl esters. The amounts of alkali in this reaction can be varied from 1.05 to 2.1 equivalents per mole of ester, thereby controlling the rate of hydrolysis.
Procesā var izmantot arī 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sāļu skābās hidrolizēs produktus, tas ir - Meldonija sāļus ar hidrolizē izmantotajām skābēm - piemēram, sālsskābi, sērskābi u.t.t., kurus neitralizē ar piemērotu sārmu (piemēram nātrija, kālija, kalcija sārmu, vai citu sārmainu aģentu, piemēram sodu, potašu, litija vai cēzija karbonātu, nātrija vai kālija hidrogenkarbonātus u.t.t.) un izveidojošos dubultsāļus sagrauj ar patentējamo paņēmienu, apstrādājot ar oglekļa vai sēra dioksīdu.The acid hydrolysis products of the salts of the 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate esters can also be used in the process, that is, the Meldonium salts with the acids used to hydrolyze them, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., neutralized with suitable alkali (e.g. calcium alkali, or other alkaline agents such as soda, potash, lithium or cesium carbonates, sodium or potassium bicarbonates, etc.) and the resulting double salts are destroyed by a patented process with carbon or sulfur dioxide treatment.
Patentējamais Meldonija iegūšanas paņēmiens tādējādi dod iespēju sasniegt izvirzīto mērķi - izstrādāt lielražošanai piemērotu, ērtu un lētu Meldonija iegūšanas paņēmienu, kas atšķiras ar to, ka 3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta esteru hidrolizēs rezultātā izveidojošos dubultsāļu struktūru sagrauj ar oglekļa vai sēra dioksīdu, kas dod virkni priekšrocību attiecībā pret zināmajiem Meldonija iegūšanas paņēmieniem. Atšķirībā no tiem, patentējamais Meldonija iegūšanas paņēmiens dod iespēju farmaceitiski tīra produkta iegūšanai lietot pieejamus un lētus reaģentus (nātrija vai kālija vai citu piemērotu sārmu vai sārmaino aģentu, ogļskābo gāzi vai sēra dioksīdu, etilspirtu un izopropilspirtu), tradicionālo ķīmisko aparatūru (reaktorus, kristalizātorus), kas ir lētāka un vieglāk pieejama par speciālas konstrukcijas elektrodializātoriem, process norit ātri, produkts rodas ar augstiem iznākumiem, ir viegli izdalāms un attīrāms ar tradicionālajām metodēm (filtrēšana, kristalizācija). Līdz ar to patentējamais Meldonija iegūšanas paņēmiens dod iespēju ražot Meldoniju lielos daudzumos ar zemu pašizmaksu un augstu kvalitāti.The patented process for the production of Meldonium thus achieves the objective of developing a large-scale, convenient and inexpensive process for the production of Meldonium, characterized in that the double salt structure resulting from the hydrolysis of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate esters is destroyed by carbon or sulfur dioxide. , which offers a number of advantages over known methods of obtaining Meldonium. In contrast to these, the patented Meldonium process allows the use of available and inexpensive reagents (sodium or potassium or other suitable alkali or alkaline agents, carbon dioxide or sulfur dioxide, ethyl alcohol and isopropyl alcohol), conventional chemical, which is cheaper and more readily available than special design electrodialysis machines, the process is fast, the product is high yielding, easy to disperse and purify by conventional methods (filtration, crystallization). As a result, the patented Meldonia extraction process allows large quantities to be produced at low cost and high quality.
Šo paņēmienu var kombinēt arī ar zināmajiem dejonizēšanas paņēmieniemThis technique can also be combined with known deionization techniques
- apstrādi ar stipri bāziskiem anjonītiem vai elektrodialīzi. Šajā gadījumā var izmantot arī tādas bāzes, kuru halogenīdi spirtā ir nedaudz šķīstoši, un to pilnīga izgulsnēšanās nav sagaidāma (piemēram, NaBr). Kombinēto procesu gadījumā dejonizācijas metodes pielieto gala produkta pilnīgai atsāļošanai pēc dubultsāļu sagraušanas un neorganisko sāļu pamatmasas atdalīšanas. Izgudrojuma būtību ilustrē, bet neierobežo, sekojoši piemēri:- treatment with strongly basic anionites or electrodialysis. In this case, bases which are slightly soluble in halides and are not expected to precipitate completely (eg NaBr) may also be used. In the case of combined processes, deionization techniques are used for the complete desalting of the final product after removal of the double salts and removal of the inorganic salt backbone. The invention is illustrated but not limited by the following examples:
1. Pie 66,8 g KOH (ar pamatvielas saturu 90%) 450 ml etanola pie 18-20 °C enerģiski maisot 5-10 min laikā pievieno 120,5 g metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta bromīda. Maisīšanu turpina pie 18-20 °C, līdz estera hidrolizēs reakcija pilnībā beigusies (pēc plānslāņa hromatogrāfijas analīzes datiem). Tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz +2 - +4 °C un nofiltrē KBr nogulsnes, kuras mazgā ar 2x20 ml etanola. Atsāļņus apvieno un piesātina ar ogļskābo gāzi līdz pH 8,1-8,5 (pēc pH metra rādījumiem). Iegūto masu vēlreiz filtrē, neorganisko sāļu nogulsnes mazgā ar 3x20 ml etanola un atsāļņus iekoncentrē vakuumā pie istabas temperatūras. Iegūst daļēji kristālisku masu (89 g produkta ar Meldonija saturu 94% (92% no teorētiskā)), ko pārkristalizē no 2-propanola, etanola vai cita piemērota šķīdinātāja. Iegūst Meldoniju ar k.t. 85-87 °C (kapilārā) un pamatvielas saturu >99,5%.1. To 66.8 g KOH (containing 90% by weight of the substance) in 450 ml ethanol at 18-20 ° C is added 120.5 g methyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate bromide with vigorous stirring for 5-10 min. Stirring is continued at 18-20 [deg.] C. until complete hydrolysis of the ester (according to TLC analysis). The reaction mixture is then cooled to +2 - +4 ° C and filtered off with KBr precipitate, which is washed with 2x20 ml of ethanol. The salts are combined and saturated with carbon dioxide to a pH of 8.1 to 8.5 (based on pH meter reading). The resulting mass is filtered again, the inorganic salt precipitate is washed with 3x20 ml of ethanol and the salts are concentrated in vacuo at room temperature. A semi-crystalline mass is obtained (89 g of product with a Meldonium content of 94% (92% of theory)) which is recrystallized from 2-propanol, ethanol or another suitable solvent. Obtains Meldonia with k.t. 85-87 ° C (capillary) and content of the parent substance> 99.5%.
2. Pie 34 g KOH (ar pamatvielas saturu 90%) 450 ml etanola pie 18-20 °C enerģiski maisot 5-10 min laikā pievieno 120,5 g metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta bromīda. Maisīšanu turpina pie 18-20 °C, līdz estera hidrolizēs reakcija pilnībā beigusies (pēc plānslāņa hromatogrāfijas analīzes datiem). Tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz +2 - + 4 °C un nofiltrē KBr nogulsnes, kuras mazgā ar 2x20 ml etanola. Atsāļņus apvieno un piesātina ar ogļskābo gāzi līdz pH 8,1-8,5 (pēc pH metra rādījumiem). Iegūto masu vēlreiz filtrē, neorganisko sāļu nogulsnes mazgā ar 3x10 ml etanola un atsāļņus iekoncentrē vakuumā pie istabas temperatūras. Iegūst daļēji kristālisku masu (90 g produkta ar Meldonija saturu 93% (92% no teorētiskā)), ko pārkristalizē no 2-propanola, etanola vai cita piemērota šķīdinātāja. Iegūst Meldoniju ar k.t. 85-87 °C (kapilārā) un pamatvielas saturu >99,5%.2. To 34 g of KOH (content 90% by weight) in 450 ml of ethanol is added 120.5 g of methyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate bromide at 18-20 [deg.] C. with vigorous stirring for 5-10 min. Stirring is continued at 18-20 [deg.] C. until complete hydrolysis of the ester (according to TLC analysis). The reaction mixture is then cooled to +2 - + 4 ° C and the KBr precipitate is filtered off and washed with 2x20 ml of ethanol. The salts are combined and saturated with carbon dioxide to a pH of 8.1 to 8.5 (based on pH meter reading). The resulting mass is filtered again, the inorganic salt precipitate is washed with 3x10 ml ethanol and the salts are concentrated in vacuo at room temperature. A semi-crystalline mass is obtained (90 g of product with a Meldonium content of 93% (92% of theory)) which is recrystallized from 2-propanol, ethanol or another suitable solvent. Obtains Meldonia with k.t. 85-87 ° C (capillary) and content of the parent substance> 99.5%.
3. Pie 33 g KOH (ar pamatvielas saturu 90%) 450 ml etanola pie 18-20 °C enerģiski maisot 5-10 min laikā pievieno 136g metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta metilsulfata. Maisīšanu turpina pie 18-20 °C, līdz estera hidrolizēs reakcija pilnībā beigusies (pēc plānslāņa hromatogrāfrjas analīzes datiem). Tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz +2 +4 °C un nofiltrē neorganisko sāļu nogulsnes, kuras mazgā ar 2x20 ml etanola. Atsāļņus apvieno un piesātina ar ogļskābo gāzi līdz pH 8,1-8,5 (pēc pH metra rādījumiem). Iegūto masu vēlreiz filtrē, nogulsnes mazgā ar 3x10 ml etanola un atsāļņus iekoncentrē vakuumā pie istabas temperatūras. Iegūst daļēji kristālisku masu (89,5 g produkta ar Meldonija saturu 91% (89% no teorētiskā)), ko pārkristalizē no 2-propanola, etanola vai cita piemērota šķīdinātāja. Iegūst Meldoniju ar k.t. 85-87 °C (kapilārā) un pamatvielas saturu >99,5%.3. To 33 g of KOH (content 90% by weight) in 450 ml of ethanol are added 136 g of methyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate methyl sulphate under vigorous stirring for 5 to 10 minutes. Stirring is continued at 18-20 [deg.] C. until complete hydrolysis of the ester (according to TLC analysis). The reaction mixture is then cooled to +2 +4 ° C and filtered off the inorganic salt precipitate which is washed with 2x20 ml of ethanol. The salts are combined and saturated with carbon dioxide to a pH of 8.1 to 8.5 (based on pH meter reading). The resulting mass is filtered again, the precipitate is washed with 3x10 ml of ethanol and the salts are concentrated in vacuo at room temperature. A semi-crystalline mass is obtained (89.5 g of product with a Meldonium content of 91% (89% of theory)) which is recrystallized from 2-propanol, ethanol or another suitable solvent. Obtains Meldonia with k.t. 85-87 ° C (capillary) and content of the parent substance> 99.5%.
4. Pie 33 g KOH (ar pamatvielas saturu 90%) 450 ml etanola pie 18-20 °C enerģiski maisot 5-10 min laikā pievieno 13 6g metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta metilsulfata. Maisīšanu turpina pie 18-20 °C, līdz estera hidrolizēs reakcija pilnībā beigusies (pēc plānslāņa hromatogrāfījas analīzes datiem). Tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz +2 +4 °C un nofiltrē neorganisko sāļu nogulsnes, kuras mazgā ar 2x20 ml etanola. Atsāļņus apvieno un piesātina ar ogļskābo gāzi līdz pH 8,1-8,5 (pēc pH metra rādījumiem). Iegūto masu vēlreiz filtrē, nogulsnes mazgā ar 3x10 ml etanola un atsāļņus iekoncentrē vakuumā pie istabas temperatūras. Iegūst daļēji kristālisku masu (89,5 g produkta ar Meldonija saturu 91% (89% no teorētiskā)). Iegūto masu šķīdina ūdenī un papildus attīra ar zināmajiem elektrodialīzes paņēmieniem un pārkristalizē no 2-propanola, etanola vai cita piemērota šķīdinātāja. Iegūst Meldoniju ar k.t. 85-87 °C (kapilārā) un pamatvielas saturu >99,5%.4. Add 33 g of methyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate methyl sulfate to 33 g of KOH (content 90%) in 450 ml of ethanol at 18-20 [deg.] C. with vigorous stirring for 5-10 min. Stirring is continued at 18-20 [deg.] C. until complete hydrolysis of the ester (according to TLC analysis). The reaction mixture is then cooled to +2 +4 ° C and filtered off the inorganic salt precipitate which is washed with 2x20 ml of ethanol. The salts are combined and saturated with carbon dioxide to a pH of 8.1 to 8.5 (based on pH meter reading). The resulting mass is filtered again, the precipitate is washed with 3x10 ml of ethanol and the salts are concentrated in vacuo at room temperature. A semi-crystalline mass is obtained (89.5 g of the product with a Meldonium content of 91% (89% of theory)). The resulting mass is dissolved in water and further purified by known electrodialysis techniques and recrystallized from 2-propanol, ethanol or another suitable solvent. Obtains Meldonia with k.t. 85-87 ° C (capillary) and content of the parent substance> 99.5%.
5. Pie 24 g NaOH 450 ml etanola pie 18-20 °C enerģiski maisot 5-10 min laikā pievieno 92 g metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hlorīda. Maisīšanu turpina pie 18-20 oC, līdz estera hidrolizēs reakcija pilnībā beigusies (pēc plānslāņa hromatogrāfījas analīzes datiem). Tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz +2 - +4 °C un nofiltrē NaCI nogulsnes, kuras mazgā ar 2x20 ml etanola. Atsāļņus apvieno un piesātina ar ogļskābo gāzi līdz pH 8,1-8,5 (pēc pH metra rādījumiem). Iegūto masu vēlreiz filtrē, nogulsnes mazgā ar 3x10 ml etanola un atsāļņus iekoncentrē vakuumā pie istabas temperatūras. Iegūst daļēji kristālisku masu (91 g produkta ar Meldonija saturu 95%, (95% no teorētiskā)), ko pārkristalizē no 2-propanola, etanola vai cita piemērota šķīdinātāja. Iegūst Meldoniju ar k.t. 85-87 °C (kapilārā) un pamatvielas saturu >99,5%.5. To 24 g of NaOH in 450 ml of ethanol are added 92 g of methyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate chloride with vigorous stirring for 5-10 minutes at 18-20 ° C. Stirring is continued at 18 to 20 oC until the hydrolysis of the ester is complete (according to TLC analysis). The reaction mixture is then cooled to +2 - +4 ° C and filtered off with a NaCl precipitate, which is washed with 2x20 mL of ethanol. The salts are combined and saturated with carbon dioxide to a pH of 8.1 to 8.5 (based on pH meter reading). The resulting mass is filtered again, the precipitate is washed with 3x10 ml of ethanol and the salts are concentrated in vacuo at room temperature. A semi-crystalline mass is obtained (91 g of product with 95% Meldonium content, (95% of theory)) which is recrystallized from 2-propanol, ethanol or another suitable solvent. Obtains Meldonia with k.t. 85-87 ° C (capillary) and content of the parent substance> 99.5%.
6. Pie 23 g NaOH 450 ml etanola pie 18-20 °C enerģiski maisot 5-10 min laikā pievieno 92 g metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hlorīda. Maisīšanu turpina pie 18-20 oC, līdz estera hidrolizēs reakcija pilnībā beigusies (pēc plānslāņa hromatogrāfījas analīzes datiem). Tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz +2 - + 4 °C un nofiltrē NaCI nogulsnes, kuras mazgā ar 2x20 ml etanola. Atsāļņus apvieno un piesātina ar ogļskābo gāzi līdz pH 8,1-8,5 (pēc pH metra rādījumiem). Iegūto masu vēlreiz filtrē, nogulsnes mazgā ar 3x10 ml etanola un atsāļņus iekoncentrē vakuumā pie istabas temperatūras. Iegūst daļēji kristālisku masu (95 g produkta ar Meldonija saturu 95%, (95% no teorētiskā)). Iegūtā produkta pārkristalizācijas laikā no izopropilspirta karstajam šķīdumam pievieno stipri bāzisku anjonītu OH' fonnā, piemēram Amber lītu IRA-400, tādā daudzumā, kas pēc jonu apmaiņas kapacitātes atbilst 1,2 ekvivalentiem no atlikušā Cl' anjona daudzumam. Pēc 5 min jonītu atfiltrē un šķīdumu atdzesē. Iegūst Meldoniju ar k.t. 85-87 °C (kapilārā) un pamatvielas saturu >99,5%.6. To 23 g of NaOH in 450 ml of ethanol at 18-20 [deg.] C. is added 92 g of methyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate chloride with vigorous stirring for 5-10 min. Stirring is continued at 18 to 20 oC until the hydrolysis of the ester is complete (according to TLC analysis). The reaction mixture is then cooled to +2 - + 4 ° C and filtered off with a NaCl precipitate, which is washed with 2x20 ml of ethanol. The salts are combined and saturated with carbon dioxide to a pH of 8.1 to 8.5 (based on pH meter reading). The resulting mass is filtered again, the precipitate is washed with 3x10 ml of ethanol and the salts are concentrated in vacuo at room temperature. A semi-crystalline mass is obtained (95 g of product with 95% Meldonium content, (95% of theory)). During the recrystallization of the resultant product from isopropyl alcohol, a strongly basic anionite OH ', such as Amber Lithium IRA-400, is added to the hot solution in an amount corresponding to 1.2 equivalents of the remaining Cl' anion. After 5 min, the ion exchanger is filtered off and the solution is cooled. Obtains Meldonia with k.t. 85-87 ° C (capillary) and content> 99.5%.
7. Pie 33 g KOH (ar pamatvielas saturu 90%) 450 ml etanola pie 18-20 °C enerģiski maisot 5-10 min laikā pievieno 113,5 g 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij) propionāta hidrogenbromīda bromīda. Maisīšanu turpina pie 18-20 °C, līdz estera hidrolizēs reakcija pilnībā beigusies (pēc plānslāņa hromatogrāfījas analīzes datiem). Tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz +2 - +4 °C un nofiltrē KBr nogulsnes, kuras mazgā ar 2x20 ml etanola. Atsāļņus apvieno un piesātina ar ogļskābo gāzi līdz pH 8,1-8,5 (pēc pH metra rādījumiem). Iegūto masu vēlreiz filtrē, nogulsnes mazgā ar 3x10 ml etanola un atsāļņus iekoncentrē vakuumā pie istabas temperatūras. Iegūst daļēji kristālisku masu (90 g produkta ar Meldonija saturu 94% (93% no teorētiskā)), ko pārkristalizē no 2-propanola, etanola vai cita piemērota šķīdinātāja. Iegūst Meldoniju ar k.t. 85-87°C (kapilārā) un pamatvielas saturu >99,5%.7. To 33 g of KOH (content 90% by weight) in 450 ml of ethanol at 18-20 ° C, add 113.5 g of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate hydrobromide bromide with vigorous stirring for 5-10 min. Stirring is continued at 18-20 [deg.] C. until complete hydrolysis of the ester (according to TLC analysis). The reaction mixture is then cooled to +2 - +4 ° C and filtered off with KBr precipitate, which is washed with 2x20 ml of ethanol. The salts are combined and saturated with carbon dioxide to a pH of 8.1 to 8.5 (based on pH meter reading). The resulting mass is filtered again, the precipitate is washed with 3x10 ml of ethanol and the salts are concentrated in vacuo at room temperature. A semi-crystalline mass is obtained (90 g of product with a Meldonium content of 94% (93% of theory)) which is recrystallized from 2-propanol, ethanol or another suitable solvent. Obtains Meldonia with k.t. 85-87 ° C (capillary) and content of the parent substance> 99.5%.
8. Pie 33 g KOH (ar pamatvielas saturu 90%) 450 ml etanola pie 18-20 °C enerģiski maisot 5-10 min laikā pievieno 136g metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij) propionātametilsulfata. Maisīšanu turpina pie 18-20 °C, līdz estera hidrolizēs reakcija pilnībā beigusies (pēc plānslāņa hromatogrāfijas analīzes datiem). Tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz +2 + 4 °C un nofiltrē neorganisko sāļu nogulsnes, kuras mazgā ar 2x20 ml etanola. Atsāļņus apvieno un piesātina ar sēra dioksīdu līdz pH 8,1-8,5 (pēc pH metra rādījumiem). Iegūto masu vēlreiz filtrē, nogulsnes mazgā ar 3x10 ml etanola un atsāļņus iekoncentrē vakuumā pie istabas temperatūras. Iegūst daļēji kristālisku masu (89g produkta ar Meldonija saturu 94% (92% no teorētiskā)), ko pārkristalizē no 2-propanola, etanola vai cita piemērota šķīdinātāja. Iegūst Meldoniju ar k.t. 85-87 °C (kapilārā) un pamatvielas saturu >99,5%.8. To 33 g of KOH (content 90% by weight) in 450 ml of ethanol are added 136 g of methyl 3- (2,2,2-trimethylhydrazine) propionate methyl sulphate under vigorous stirring for 5 to 10 minutes. Stirring is continued at 18-20 [deg.] C. until complete hydrolysis of the ester (according to TLC analysis). The reaction mixture is then cooled to +2 + 4 ° C and filtered off the inorganic salt precipitate which is washed with 2x20 ml ethanol. The salts are combined and saturated with sulfur dioxide to pH 8.1-8.5 (pH meter reading). The resulting mass is filtered again, the precipitate is washed with 3x10 ml of ethanol and the salts are concentrated in vacuo at room temperature. A semi-crystalline mass is obtained (89 g of product with 94% Meldonium content (92% of theory)) which is recrystallized from 2-propanol, ethanol or another suitable solvent. Obtains Meldonia with k.t. 85-87 ° C (capillary) and content of the parent substance> 99.5%.
LITERATŪRALITERATURE
1. Eremeev A., Kalvinsh L, Semenikhina V., Liepinsh E.E., Latvietis Γ.Γ., Anderson P.P., Astapenok E.B., Spruzh Υ.Υ., Trapentsiers P.T., Podoprigora G.L., Giller S.A. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof// Pat. 4481218 US., A.c. 529155 CCCP., IlaTeHT Pocchh 529155., Pat. LV 5224 Latvija., Pat. 2057432 UK, Patentschr. 642060 Schweiz., Brevet d'invent. 2478087 Fr., Patentschr. 2953334 BRD., Brevet d'inv. 880831 Belg., Pat. 1244003 Jap.,1. Eremeev A., Kalvinsh L, Semenikhina V., Liepinsh E.E., Latvian Γ.Γ., Anderson P.P., Astapenok E.B., Spruzh Υ.Υ., Trapentsiers P.T., Podoprigora G.L., Giller S.A. 3- (2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate and method for preparation and use of formula // Pat. 4481218 US., A.c. 529155 CCCP., IlaTeHT Pocchh 529155., Pat. LV 5224 Latvia., Pat. 2057432 UK, Patentschr. 642060 Schweiz., Brevet d'invent. 2478087 Fr., Patentschr. 2953334 BRD., Brevet d'inv. 880831 Belg., Pat. 1244003 Japan,
2. ΡΙβΜ-δα Χ.Κ., ΚραΜ3ακα Π.Ρ., AŪ36ajimc B.C., KaaeuHbiu H.PL, Mendepz Lī.B., Cudopoe A.B. 3ap un A.A. Cnoco6 noJiyHeHHfl 3-(2,2,2-TpnMeTHJi-rn,itpa3HHHH)nponnoHaTa nnranpaTa // A.c. 1262900 CCCP., IlaTeHT Pocchh 1262900., Pat. LV 5046 Latvija.2. ΡΙβΜ-δα Χ.Κ., ΚραΜ3ακα Π.Ρ., AŪ36ajimc B.C., KaaeuHbiu H.PL, Mendepz Lī.B., Cudopoe A.B. 3ap and A.A. Cnoco6 noJiyHeHHfl 3- (2,2,2-TpnMeTHJi-rn, itpa3HHHH) nponnoHaTa nnranpaTa // A.c. 1262900 CCCP., IlaTeHT Pocchh 1262900., Pat. LV 5046 Latvia.
3. BacuJibee 5.H., OMenbMeHKO IO.H., Τκαμ H.H., ΠγτοΒΗΗ O.B., KajtBHHbiu Ι4.Ή.. 3neKTpoMeM6paHHbiH CHHTe3 3-(2,2,2-TpHMeTHnrHApa3HHHH)nponHOHaTa. TKypHaji npHienartHOH χημηη, 1992, βμπ.12, tom 65, οτρ. 2823-2825.3. BacuJibee 5.H., OMenbMeHKO IO.H., Τκαμ H.H., ΠγτοΒΗΗ O.B., KajtBHHbiu Ι4.Ή .. 3neKTpoMeM6paHHbiH CHHTe3 3- (2,2,2-TpHMeTHnrHApa3HHHHa) nponHOHa. TKypHaji npHienartHOH χημηη, 1992, βμπ.12, tom 65, οτρ. 2823-2825.
4. JIonbīpeB Β. A, KoMapoB Β. Γ, Bopohkob Μ. Γ., lOpeBHH Β. Π., HaxMaHOBHH A C., KoMapoBa T. H., EaoxHHa Β. H., KapHayxoBa P. Β., ΕφρεΜΟΒ Β. Γ., ApynoHOB Γ. Π., ΠορχιΐΗΗ Γ. B., lībiateB C. B., CaBuyK Β. H. CnocoS nonyneHna nurnapara 3-(2,2,2-TpnMeTHJirnnpa3HHHH)nponHOHaTa. īlaT.PoccHH 95118258.044. JIonbieB Β. A, KoMapoB Β. Γ, Bopohkob Μ. Γ., LOpeBHH Β. Π., HaxMaHOBHH A C., KoMapoBa T. H., EaoxHHa Β. H., KapHayxoBa P. Β., ΕφρεΜΟΒ Β. Γ., HopsHOB Γ. Π., ΠορχιΐΗΗ Γ. B., libiateB C. B., CaBuyK Β. H. CnocoS nonyneHna nurnapara 3- (2,2,2-TpnMeTHJirnnpa3HHHH) nponHOHaTa. illaT.PoccHH 95118258.04
5. Tpanenuuep Π.Τ., Kajieumui Η.Ρί, LLfymoe Γ.Κ., EpeMamtc Γ.Α., īlpuede Χ.Κ., Meji6epe JJ.B., Kaycc B.JL, flupnenc B.B. Cojih 3-(2,2,2-τρΗΜετΗΠ γη/φβ3ηηηη)προπηοηοβοη KHCJIOTbl, oSnanatouine pocToperynHpyK)meH aKTHBHocTbio b OTHomeHHH monHHa // A.c. 849724 CCCP, 23.03.81.5. Tpanenuuep Π.Τ., Kajieumui Η.Ρί, LLfymoe Γ.Κ., EpeMamtc Γ.Α., ilpuede Χ.Κ., Meji6epe JJ.B., Kaycc B.JL, flupnenc B.B. Cojih 3- (2,2,2-τρΗΜετΗΠ γη / φβ3ηηηη) προπηοηοβοη KHCJIOTbl, oSnanatouine pocToperynHpyK) meH aKTHBHocTbio b OTHomeHHH monHHa // A.c. 849724 CCCP, 23.03.81.
6. Jīomīpee B.A., fl,omyiuuH Γ.Β., Bopomoe Μ.Γ. ΠρακΛαόπαπ xumim l,l-duMenrumudpa3UHa u e?o npou36odnbix. )KypHaji npHKnaflHOH χημηη, 1998, Bbin.8, tom 71, οτρ. 1233-1248.6. Jīomīpee B.A., fl, omyiuuH Γ.Β., Bopomoe Μ.Γ. ΠρακΛαόπαπ xumim l, l-duMenrumudpa3UHa u e? O npou36odnbix. ) KypHaji npHKnaflHOH χημηη, 1998, Bbin.8, vol 71, οτρ. 1233-1248.
Claims (17)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LV050020A LV13484B (en) | 2005-02-25 | 2005-02-25 | Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LV050020A LV13484B (en) | 2005-02-25 | 2005-02-25 | Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LV13484B true LV13484B (en) | 2007-03-20 |
Family
ID=38265632
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LV050020A LV13484B (en) | 2005-02-25 | 2005-02-25 | Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
LV (1) | LV13484B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101952245B (en) * | 2008-02-19 | 2013-10-16 | 格林代克斯联合股份公司 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation |
CN103483219A (en) * | 2013-08-31 | 2014-01-01 | 济南诚汇双达化工有限公司 | Mildronate dihydrate preparation method |
-
2005
- 2005-02-25 LV LV050020A patent/LV13484B/en unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101952245B (en) * | 2008-02-19 | 2013-10-16 | 格林代克斯联合股份公司 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation |
CN103483219A (en) * | 2013-08-31 | 2014-01-01 | 济南诚汇双达化工有限公司 | Mildronate dihydrate preparation method |
CN103483219B (en) * | 2013-08-31 | 2015-03-25 | 济南诚汇双达化工有限公司 | Mildronate dihydrate preparation method |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5214608B2 (en) | Method for producing 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate | |
SE448636B (en) | Sodium chlorate prodn. by electrolysis of sodium chloride | |
JPS624702A (en) | Production of water-soluble acrylated chitosan | |
EP0150085B1 (en) | Dextran hexonic acid derivative, ferric hydroxide complex and method and manufacture thereof | |
JP5189322B2 (en) | Method for producing hydroiodic acid | |
LV13484B (en) | Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate | |
JPS62103076A (en) | Method of purifying l-ascorbic acid | |
ES2380377T3 (en) | Method for obtaining a high purity 3-carboxy-N, N, N-trimethyl-1-propanaminium hydroxide salt | |
CN110615859A (en) | Preparation method of sugammadex sodium | |
CN109369447B (en) | Improved method of preparation technology of 3- (2, 2, 2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate | |
JPH0717664B2 (en) | Method for producing L-potassium magnesium ascorbate 2-phosphate | |
JP2013540703A (en) | Method for producing dicyclohexyl disulfide | |
JPH11263602A (en) | Preparation of periodate | |
JPS6377890A (en) | Purifying method for l-ascorbic acid-2-phosphate | |
JPS58173102A (en) | Isolation and purification of etherified cyclodextrin | |
RU2541790C1 (en) | Method of obtaining glycolic acid | |
US11919976B1 (en) | Preparation and purification method for cationic quaternary ammonium salt of sodium hyaluronate in homogeneous medium | |
JPH01246386A (en) | Production of onium salt | |
JPH023676A (en) | Production of aminoalkylthiol sulfate | |
KR880001313B1 (en) | Preparation method for tetrahydro indol derivatives | |
KR20240041703A (en) | Process of recovering 3-hydroxypropionic acid | |
JPS5952711B2 (en) | Electrolysis method of aqueous alkali chloride solution | |
JP2000093754A (en) | Salt of aldonic acid separation process | |
KR101325698B1 (en) | Method for efficient recycling of sodiumhalides from the coupling reaction of 4-halophthalic acid | |
JP2006036699A (en) | alpha-HYDROXYCARBOXYLIC ACID ALUMINUM SALT, ITS COMPLEX SALT AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME |