LV13989B - 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai - Google Patents
3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai Download PDFInfo
- Publication number
- LV13989B LV13989B LVP-08-23A LV080023A LV13989B LV 13989 B LV13989 B LV 13989B LV 080023 A LV080023 A LV 080023A LV 13989 B LV13989 B LV 13989B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- meldonium
- trimethylhydrazinium
- propionate
- preparation
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Izgudrojuma apraksts
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai
Izgudrojums attiecas uz farmaceitiskās rūpniecības starpproduktiem un to iegūšanas metodēm, konkrēti uz meldonija (meldonium, INN) /(3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta/ iegūšanai piemērotiem starpproduktiem, to iegūšanas paņēmieniem un pielietošanu meldonija sintēzē.
Meldonijs ir sirds asinsvadu-līdzeklis, ko plaši lieto valstīs, kas atrodas bijušās PSRS teritorijā. Diemžēl tā iegūšanai pielietojamie reaģenti ir toksiski, un to lietošana rada lielas ekoloģiskas problēmas, tai skaitā noārda atmosfēras ozona slāni. Tā kā šo produktu ražo lielos apjomos, tad aktuāli ir izstrādāt tādu tā iegūšanas starpproduktu shēmu, kura ļautu novērst ozona slānim bīstamo alkilējošo reaģentu (piemēram, metilbromīda vai metilhlorīda) pielietošanas nepieciešamību.
Ir zināmi vairāki meldonija iegūšanas paņēmieni. Tie izmanto vienu kopīgu principiālo shēmu - pirmajā stadijā no 1,1-dimetilhidrazīna reakcijā ar akrilskābes esteriem tiek iegūts 3-(2,2-dimetilhidrazīno)propionskābes esteris, kas tālāk tiek alkilēts ar piemērotu metilējošo aģentu (metilhlorīdu, metilbromīdu, metiljodīdu vai dimetilsulfātu). Iegūtais metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta halogenīds vai metilsulfāts tālāk tiek hidrolizēts un dejonizēts.
Meldonija dažādie iegūšanas paņēmieni principiāli atšķiras tikai ar to, kādā veidā tiek hidrolizēta un/vai dejonizēta attiecīgā 3-alkil-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionskābes sāls (Pat. 4481218 US.; Πθτ. Poccmm 1262900; riaT.Poccmi 95118258.04; A.c. 849724 CCCP, 23.03.81.; BacMJībeB B.H., OMenbMeHKO K).H., Τκθμ M.H., nyroBMM O.B., KanBMHbiu
M.B.. 3neKrpoMeM6paHHbiii ομητθ3 3-(2,2,2-TpiiMeTM.nrn,ņpa3MHHM)nponnoHaTa. )KypHan npm<naflHoii χμμμμ, 1992, Bbin.12, tom 65, crp.
-22823-2825.; Jlonbīpee B.A., flonryuJMH Γ.Β., ΒοροΗκοθ Μ.Γ. npMKna/ļHaa χμμμη 1,1-flMMeTnnrnflpa3MHa m ero npon3BOflHbix. >KypHan npuKnaflHoii xhmmm, 1998, βνπ.8, tom 71, οτρ. 1233-1248).
Tā, ir zināms paņēmiens, pēc kura alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)5 propionātu halogenīdu vai metilsulfātu šķīdumi tiek apstrādāti ar stipri bāziskiem anjonītiem, kas apmaina neorganisko anjonu pret hidroksilanjonu, kam seko spontāna estera grupas hidrolizē / Eremeev A., Kalvinsh I., Semenikhina V., Liepinsh E.E., Latvietis Υ.Υ., Anderson P.P., Astapenok E.B., Spruzh Υ.Υ., Trapentsiers P.T., Podoprigora G.I., Giller
S.A. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof// Pat. 4481218 US., A.c. 529155 CCCP., Πθτθητ Poccmm 529155., Pat. LV 5224 Latvija., Pat. 2057432 UK, Patentschr. 642060 Schvveiz., Brevet d'invent. 2478087 Fr., Patentschr. 2953334 BRD., Brevet d'inv. 880831 Belg., Pat. 1244003 Jap./. Viens no šīs metodes galvenajiem trūkumiem ir tas, ka starpproduktu - alkil-3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu sāju iegūšanai ir nepieciešams lietot metilbromīdu vai metilhlorīdu, kuri ir bīstami atmosfēras ozona slānim, vai ari ļoti toksisko dimetilsulfātu.
Apkārtējās vides papildu noslodzi izraisa arī tas apstāklis, ka, lai izsauktu estera grupas hidrolīzi alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu halogenīdos vai metilsulfātos, vispirms ir nepieciešams šos starpproduktus apstrādāt ar stipri bāzisku anjonītu vai sārmu. Bāzisko anjonītu lietošana rūpnieciskajā ražošanā ir saistīta ar virkni problēmu: bāziskie anjonīti ir nestabili bāziskā vidē, tiem ir maza jonu apmaiņas kapacitāte, to reģenerācijai nepieciešami lieli nātrija sārma, sālsskābes, spirta un dejonizēta ūdens daudzumi un nepieciešami papildus pasākumi šķīdinātāju rekuperācijai un atkritumu utilizācijai.
Dažus no augšminētajiem trūkumiem izdodas novērst, ja alkil-3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu sāļus dejonizē ar elektrodialīzes palīdzību / JleMŪa R.K., KpaM3a«a H.P., Aitebajrrc B.C., KanBMHbUJ M.FL, Men6epr R.B., CnflopoB A.B. 3apMH AA. CnocoS nonyMeHna 3-(2,2,2LV 13989
-3TpMMeTMn-rMflpa3HHMii)nponMOHaTa fluruflpaTa // A.c. 1262900 CCCP., Πθτθητ Poccmm 1262900., Pat. LV 5046 Latvija; BacunbeB B.H., OMenbMeHKO iO.H., Τκθμ H.H., ΠγΓΟΒΜΜ O.B., KanBMHbui M.H.. 3neKTpoMeivi6paHHbiH CMHTe3 3-(2,2,2-TpMMeTMnrMflpa3MHMM)nponMOHaTa.
XypHan npMKnaflHOM χμμμμ, 1992, Bbin.12, tom 65, οτρ. 2823-2825/. Šim procesam, savukārt, ir nepieciešama specializēta elektrodialīzes aparatūra, rūpīgi kontrolējami ir arī procesa galvenie parametri - strāvas stiprums, plūsmu ātrums, darba šķīdumu koncentrācijas, starpelektrodu attālumi, kameru forma u.t.t. Membrānas ražošanas procesa laikā piesārņojas un degradējas, tāpēc tās ir bieži jāmaina. Tas prasa lielus kapitālieguldījumus, un procesu grūti ekstarpolēt uz lielākiem apjomiem. Pie tam, paralēli dejonizācijas procesam notiek arī ūdens elektrolīze, kas noved pie sprāgstošas gāzes veidošanos un padara lielražošanas procesu par bīstamu, un nepieciešami papildu drošības pasākumi risku novēršanai. Tāpēc arī šo procesu lietojot, meldonija pašizmaksa ir samērā augsta.
Ir zināms vēl viens meldonija iegūšanas paņēmiens, kurā kā izejviela tiek izmantots alkilētais akrilskābes trimetilsililestera addukts ar dimetilhidrazīnu. Patenta ideja balstās uz vispārzināmo faktu, ka karbonskābju trimetilsililesteri spontāni hidrolizējas ūdenī. Tāpēc varēja sagaidīt, ka trimetilsilil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta halogenīds ūdenī viegli hidrolizēsies pat bez bāzes klātbūtnes. Tomēr jāņem vērā, ka trimetilsililakrilāts ir daudz grūtāk pieejams un ievērojami dārgāks salīdzinājumā ar akrilskābes metilesteri, kas ir lēts lieltonnāžas produkts.
Taču galvenais ir tas, ka piedāvātā procesa apraksts nav realizējams praksē kaut vai tā apstākļa pēc, ka procesā aprakstītā meldonija izdalīšana, ekstraģējot to no ūdens šķīdumiem ar ēteri, principā nav iespējama, jo meldonijs ēterī nešķīst, toties ūdenī šķīst Joti labi.
Klasiskais karbonskābju esteru hidrolīzes paņēmiens, tos vienkārši apstrādājot ar sārmiem, alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta halogenīdu vai citu sāļu gadījumā arī nav īsti piemērojams meldonija
-4iegūšanai, jo 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāts veido samērā noturīgus dubultsāļus ar mainīgu sastāvu / Tpanemņiep Π.Τ., KanBMHbLU UJyTOB Γ.Κ., BpeiviaHMC Γ.Α., ilpnefle Χ.Κ., Men6epr RB., Kaycc B.R, flupHeHC B.B. Conu 3-(2,2,2-τρμμθτμπ rnflpa3MHMM)nponnoHOBOM
KMcnoTbi, obnaflatoLuiMe pocToperynnpyioL4eii θκτμβηοοτέιο b OTHOLueHUM ntonMHa // A.c. 849724 CCCP, 23.03.81; JlonbīpeB B.A., flonryaiMH Γ.Β., Bopohkob Μ.Γ. llpMKnaflHaa χμμμη 1,1-flMMeTnnrnflpa3MHa m ero npon3BOflHbix. >KypHan npiiKnaflHoii xwmmh, 1998, Bbin.8, tom 71, οτρ. 1233-1248/.
Tomēr ir atrasts, ka 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta dubultsāļu struktūru var pilnībā sagraut, ja to šķīdumus spirtā neorganisko sāļu izgulsnēšanās laikā apstrādā ar ogļskābo gāzi vai sēra dioksīdu / J.Silva, Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate, PCT/EP2006/065945/. Taču diemžēl arī šajā gadījumā ražošanā tiek lietoti starpprodukti, kuru iegūšanā tiek izmantoti atmosfēras ozona slānim bīstami un/vai augsti toksiski alkilējošie reaģenti.
Līdz ar to patentējamā izgudrojuma mērķis bija atrast tādus meldonija iegūšanai piemērotus starpproduktus, kura iegūšanā nebūtu jāpielieto bīstami alkilējošie reaģenti, un no kuriem ar augstiem iznākumiem un bez specializētas aparatūras palīdzības varētu iegūt augstas tīrības pakāpes meldoniju.
Mēs negaidīti atklājām, ka meldoniju var ļoti ērti iegūt no alkil-3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta ogļskābajiem sāļiem, tādiem kā karbonāti un hidrogēnkarbonātiem, kurus var viegli iegūt, izmantojot kā alkilējošo aģentu lēto un samērā maz toksisko dimetilkarbonātu. Mēs negaidīti atklājām, ka alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu ar kopējo formulu /(Me3)N+NHCH2CH2COOR/n ’ X', kur n = 1vai 2, R= Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, bet X- HCO3' vai CO3 2 var tikt izmantoti kā starpprodukti, kas ļoti viegli un praktiski kvantitatīvi hidrolizējas līdz meldonijam pat bez speciālu reaģentu lietošanas. Līdz ar to alkil-3-(2,2,2LV 13989
-5trimetilhidrazīnij)propionāta karbonāti un hidrogenkarbonāti ir ļoti piemēroti starpprodukti meldonija iegūšanas procesam. Šim nolūkam var tikt izmantoti arī aralkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta karbonāti un hidrogenkarbonāti, piemēram, benzil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta karbonāts un hidrogenkarbonāts.
Tomēr visērtāk meldonija iegūšanai ir lietot tieši metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta karbonātu un/vai hidrogenkarbonātu, jo tos viegli iegūt no pašas lētākā akrilskābes atvasinājuma - metilakrilāta.
Patentējamo izgudrojumu raksturo, bet neierobežo sekojoši piemēri.
Piemērs 1. Alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonātu un arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonātu iegūšanas vispārējā metodika.
Alkil-3-(2,2-dimetilhidrazīno)propionātu (2 mol) vai arilalkil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta (2 mol) izšķīdina 300 ml metanola un pievieno 1685 ml (20 mol) dimetilkarbonāta un slēgtā reaktorā inertā atmosfērā silda pie 90°C līdz alkil-3-(2,2-dimetilhidrazīno)propionāta vai arilalkil-3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta pilnīgai konversijai (GC kontrole).
Metanolu un dimetilkarbonātu atdestilē un atlikumu apstrādā ar aukstu acetonu (-5000 ml). Izkritušās nogulsnes atfiltrē, skalo ar acetonu (1000-2000 ml), filtrētu vēlreiz atdzesē un nofiltrē un procedūru atkārto vēlreiz. Iegūto filtrētu ietvaicē un iegūto masu skalo ar acetonu. Iegūto produktu apvieno ar nogulsnēm, kuras iegūst, ietvaicējot filtrētu un apstrādājot atlikumu ar acetonu (2000 ml). Iegūst attiecīgi akil-3-(2,2,2— trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonātu vai arilalkil-3-{2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonātu ar 38-96% iznākumu.
Piemērs 2. Meldonija iegūšana no alkil-3-(2,2,2—trimetilhidrazīnij)30 propionāta vai arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta.
-6Koncentrētu alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta vai attiecīgi arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta šķīdumu ūdenī vai ūdeni saturošā šķīdinātājā, vai to maisījumos maisa inertā atmosfērā 85°C temperatūrā līdz pilnīgai alkil-35 (2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta vai attiecīgi arilalkil3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta konversijai par meldoniju (HPLC kontrole). Reakcijas temperatūru var variēt,atkarībā no šķīduma viršanas temperatūras, un reakcijas ātrumuvarpalielināt, kā paaugstinot šķīduma temperatūru, tā arī vienlaicīgi atdestilējot attiecīgi hidrolizēs rezultātā iegūto alkanolu vai arilalkanolu. Tāpat hidrolizēs reakcijas ātrumu var palielināt, pievienojot nelielu daudzumu ( līdz 5mol%) bāzisko anjonītu, kurus pēc hidrolizēs procesa beigām nofiltrē un reģenerē.
Reakcijas maisījumu ietvaicē, skalo ar acetonu, produktu nofiltrē, žāvē vakuumā. Iegūst meldoniju ar iznākumu 90-96%, tīrību >99,5% un neorganisko piemaisījumu saturu tajā <0,065%.
Piemērs 3. Metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta iegūšana.
Metil-3-(2,2-dimetilhidrazīno)propionātu (292,4 g, 2 mol) izšķīdina
300 ml metanola un pievieno 1685 ml (20 mol) dimetilkarbonāta un slēgtā reaktorā inertā atmosfērā silda pie 90°C līdz metil-3-(2,2dimetilhidrazīno)propionāta pilnīgai konversijai (GC kontrole).
Metanolu un dimetilkarbonātu atdestilē un atlikumu apstrādā ar aukstu acetonu (-5000 ml). Izkritušās nogulsnes atfiltrē, skalo ar acetonu (1000-2000 ml), filtrātu vēlreiz atdzesē un nofiltrē un procedūru atkārto vēlreiz. Iegūto filtrātu ietvaicē un iegūto masu skalo ar acetonu.'legūst 102 g (23,0%) metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta. letvaicējot filtrātu un apstrādājot atlikumu ar acetonu (2000 ml) iegūst vēl
68 g produkta. Kopējais metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta iznākums 170 g (38,2%). TkUš. 114-116°C (sadalās).
-7Produkta paraugu pārkristalizējot no izopropanola, iegūst metil-3(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta monohidrātu Tkuš. 68-70°C. 1H KMR (D2O): 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2CO); 3.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H, NHCH?CH?): 3.35 (s, 9H, Me3N); 3.73 m.d. (s, 3H, COOMe). Šī savienojuma rentgenstruktūra dota zīm.1.
Zīm. 1. Metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinij)propionata hidrogēnkarbonāta kristālhidrāta rentgenstruktūra.
Piemērs 4. Meldonija iegūšana no metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnijjpropionāta hidrogēnkarbonāta.
A) Metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonātu (382 g, 1,72 mol) izšķīdina 144 ml ūdens un reakcijas masu maisa inertā atmosfērā 85°C temperatūrā līdz pilnīgai metil-3-(2,2,215 trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta konversijai par meldoniju (HPLC kontrole). Reakcijas maisījumu ietvaicē, skalo ar acetonu, produktu nofiltrē, žāvē vakuumā. Iegūst 292 g (93,2%) meldonija ar tīrību 99,5% un neorganisko piemaisījumu saturu tajā 0,065%.
B) Metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonātu (382 g, 1,72 mol) izšķīdina 95% etanolā (4000 ml) un maisa inertā atmosfērā
-885°C temperatūrā līdz pilnīgai tā konversijai par meldoniju (HPLC kontrole). Reakcijas masu ietvaicē, apstrādā ar acetonu, produktu nofiltrē un žāvē vakuumā, iegūst 298 g (95,1%) meldonija ar tīrību >99,5% un neorganisko piemaisījumu saturu tajā <0,05%.
C) Metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta hidrātu (240,27 g, 1,0 mol) izšķīdina 95% etanolā (4000 ml) un maisa inertā atmosfērā 85°C temperatūrā līdz tā pilnīgai konversijai par meldoniju (HPLC kontrole). Reakcijas masu ietvaicē, apstrādā ar acetonu, produktu nofiltrē, žāvē vakuumā, iegūst 175 g (96%) meldonija ar tīrību >99,5% un neorganisko piemaisījumu saturu tajā <0,05%.
Sildot metil-3-(2,2,2-timetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāta kristālhidrātu vai tā bezūdens formu vakuumā iespējams iegūt metil-3(2,2,2-timetilhidrazīnij)propionāta karbonātu, kas tāpat ir piemērots meldonija iegūšanai spontānas hidrolizēs reakcijā kā šķīdumos, tā suspensijās vai cietā stāvoklī mitruma klātbūtnē.
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābo sāju hidrolizēs temperatūra ir atkarīga no pielietotā šķīdinātāja viršanas temperatūras un var tikt variēta plašā diapazonā - no 0-150 °C. Hidrolizēs procesu var paātrināt, ja to izdara augstākās temperatūrās un zem spiediena.
3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābos sājus var viegli hidrolizēt līdz meldonijam daudzos ūdeni saturošos šķīdinātājos, tādos, kā, piemēram, acetonā, metanolā, propanolā-2, acetonitrilā, N,Ndimetilformamīdā un citos piemērotos šķīdinātājos, vai to maisījumos. Vislabāk piemēroti ir polāri šķīdinātāji un to maisījumi, kuros iespējams nodrošināt kaut vai daļēju 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābo sāju šķīdību.
Taču mitruma klātbūtnē 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābos sājus var hidrolizēt arī cietā stāvoklī, kā arī suspensiju veidā inertos šķīdinātājos (etilacetātā, dioksānā u.c.), vai izmantojot šim nolūkam piemērotus šķidros sājus.
-9Tādējādi mums izdevās negaidīti atklāt, ka 3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionātu alkil- un aralkilesteru ogļskābie sāļi ir viegli iegūstamas un piemērotas izejvielas, kas nodrošina ērtu meldonija iegūšanu ar ievērojami mazāku ekoloģisko noslodzi, jo to sintēzē nav jālieto ekoloģiski bīstami un toksiski alkilējošie aģenti, bet iegūtie ogļskābes sāļi ir viegli, ekoloģiski droši un ar augstu iznākumu pārvēršami meldonijā. Līdz ar to šiem 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionātu alkil- un aralkilesteru ogļskābajiem sāļiem ir lielas tehnoloģiskas priekšrocības iepretim agrāk pazīstamajiem alkīl-3-(2,2,2—trimetilhidrazīnij)propionātu halogenīdiem, sulfātiem un metilsulfātiem.
Claims (10)
1. 3-(2,2,2-Trimetilhidrazīnij)propionāta esteri ar kopējo formulu /(Me3)N+NHCH2CH2COOR/n· X', kur n var būt 1 un 2; R ir izvēlēts no
2. Savienojums pēc 1.p., kas atšķiras ar to, ka tas ir metil-3-(2,2,210 trimetilhidrazīnij)propionāta hidrogēnkarbonāts.
3. Savienojums pēc 1.p., kas atšķiras ar to, ka tas ir metil-3-(2,2,2trimetilhidrazīnij)propionāta karbonāts.
4. Savienojums pēc 2.p., kas atšķiras ar to, ka tas ir sāls kristālhidrāta formā.
15 5. Savienojums pēc 2.p., kas atšķiras ar to, ka tas bezūdens sāls formā.
5 atšķiras ar to, ka reakciju izdara ūdeni saturošos šķīdinātājos, kas izvēlēti no grupas, kas sastāv no zemākajiem alkilspirtiem ar nesazarotu vai sazarotu alkilķēdi, acetona, etilacetāta, acetonitrila, dioksāna, dimetilformamīda, dimetilsulfoksīda, alkilketoniem un augšminēto šķīdinātāju maisījumiem.
5 grupas, kas sastāv no Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu un benzilgrupas, bet X' ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no HCO3 un CO3'2, un kas atšķiras ar to, ka tie ir pielietojami kā starpprodukti ekoloģiski tīrā meldonija iegūšanas procesā.
6. Savienojumu pēc 1.p.pieiietošana meldonija iegūšanā, kas atšķiras ar to, ka tie tiek pakļauti hidrolīzei līdz meldonijam.
7. Savienojumu pēc 1 .p. pielietošana meldonija iegūšanā, kas atšķiras 20 ar to, ka hidrolizēs reakciju izdara ūdeni saturošos šķīdinātājos un/vai to maisījumos.
8. Savienojumu pēc1 .p. pielietošana meldonija iegūšanā, kas atšķiras ar to, ka hidrolizēs reakciju izdara ūdeni saturošos šķīdinātājos, kas izvēlēti no grupas, kas sastāv no zemākajiem alkilspirtiem ar
25 nesazarotu vai sazarotu alkilķēdi, acetona, etilacetāta, acetonitrila, dioksāna, dimetilformamīda, dimetilsulfoksīda, alkilketoniem un augšminēto šķīdinātāju maisījumiem.
9. Savienojuma pēc 2.p. pielietošana meldonija iegūšanas procesā, kas atšķiras ar to, ka tas tiek pakļauts spontānai hidrolīzei līdz
30 meldonijam.
-1110. Savienojuma pēc 2.p. pielietošana meldonija iegūšanas procesā, kas atšķiras ar to, ka reakciju izdara ūdeni saturošos šķīdinātājos vai to maisījumos.
11. Savienojumu pēc 3.p. pielietošana meldonija iegūšanā, kas
10 12. Savienojuma pēc 3.p. pielietošana meldonija iegūšanā, kas atšķiras arto, ka reakciju izdara ūdeni saturošos zemāko alkilspirtu šķīdumos vai to maisījumos.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-08-23A LV13989B (lv) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai |
| EA201001170A EA016937B1 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата |
| GEAP200911935A GEP20125680B (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydra-zinium) ropionate esters and their use for 3-(2,2,2-rimethyl- hydrazinium) propionate dihydrate preparation |
| EA201001171A EA016355B1 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата |
| EP09713008A EP2247572B1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
| AT09713008T ATE518828T1 (de) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Ein-topf-verfahren zur herstellung von 3-(2,2,2- trimethylhydrazinium)propionat-dihydrat |
| AT09713024T ATE510818T1 (de) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Kohlensäure- und schwefelsäuresalze von 3-(2,2,2- trimethylhydrazinium)propionatestern und deren verwendung zur herstellung von 3-(2,2,2- trimethylhydrazinium)propionat-dihydrat |
| PT09713024T PT2247573E (pt) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Sais carbónicos e de ácido sulfúrico de ésteres de 3-(2,2,2- trimetil-hidrazínio)propionato e sua utilização para a preparação de di-hidrato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazínio) propionato |
| PL09713024T PL2247573T3 (pl) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Sole kwasu węglowego i siarkowego estrów 3-(2,2,2-trimetylohydrazynio)propionianów, oraz ich zastosowanie do wytwarzania dihydratu 3-(2,2,2-trimetylohydrazynio)propionianu |
| PCT/EP2009/051995 WO2009103772A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation |
| RS20110367A RS51838B (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | COALS AND SULFURIC ACIDS Salts 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) ester propionate and their uses for the preparation of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) dihydrate propionate |
| CN2009801056590A CN101952246B (zh) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | 制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法 |
| EP09713024A EP2247573B1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation |
| GEAP200911936A GEP20125681B (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
| PCT/EP2009/051996 WO2009103773A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | A one-pot process for preparing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
| DK09713024.9T DK2247573T3 (da) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Kulsyre- og svovlsyresalte af 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionatstere af anvendelse deraf til fremstilling og 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionat-dihydrat |
| CN2009801056586A CN101952245B (zh) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸酯的碳酸盐和硫酸盐、及其在制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物中的应用 |
| SI200930061T SI2247573T1 (sl) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Soli ogljikove in Ĺľveplove kisline in 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat estrov ter njihova uporaba pri pripravi 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat dihidrata |
| HR20110617T HRP20110617T1 (hr) | 2008-02-19 | 2011-08-24 | Soli ugljične i sumporne kiseline od 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat estera i njihova uporaba za pripremu 3-(2,2,2-trimetilhidrazin) propionat dihidrata |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-08-23A LV13989B (lv) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LV13989A LV13989A (lv) | 2009-08-20 |
| LV13989B true LV13989B (lv) | 2009-11-20 |
Family
ID=41694545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LVP-08-23A LV13989B (lv) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LV (1) | LV13989B (lv) |
-
2008
- 2008-02-19 LV LVP-08-23A patent/LV13989B/lv unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV13989A (lv) | 2009-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5214608B2 (ja) | ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート・二水和物の製造方法 | |
| EP3474865A2 (en) | Process for making sugammadex | |
| JPH06100538A (ja) | ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−ｎ−オキシルおよび４−位で置換されたそれの誘導体の製造方法 | |
| US20040068141A1 (en) | Process for the synthesis of trifluorophenylacetic acids | |
| BR112015025543B1 (pt) | processo para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina e compostos intermediários | |
| JPH09286774A (ja) | ２−アルキルメルカプト−４−（トリフルオルメチル） 安息香酸エステル及びこれの製造方法 | |
| CN107400154A (zh) | 一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法 | |
| ES2503541T3 (es) | Procedimiento para producir compuestos de toluidina | |
| LV13989B (lv) | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai | |
| JP2008201740A (ja) | エダラボンの精製方法及び高純度エダラボン | |
| JP2008260725A (ja) | ２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法 | |
| LV13988B (lv) | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai | |
| CN105294442A (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸二甲酯的制备方法 | |
| CN111518156B (zh) | 黄芪苷酸盐的一步制备法 | |
| US9447017B2 (en) | Process for the production of 4-alkanoyloxy-2-methylbutanoic acid | |
| CN113527200B (zh) | 一种氯喹那多的制备方法 | |
| WO2016030911A2 (en) | Improved process for the preparation of lacosamide and its novel intermediate | |
| JP2000034264A (ja) | ４―（デス―ジメチルアミノ）―テトラサイクリンの製造方法 | |
| EP3415491B1 (en) | Method for producing phenoxyethanol derivative | |
| JP2007223946A (ja) | 芳香族化合物の製造法 | |
| JP4952122B2 (ja) | ２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの製造方法 | |
| JP2001316353A (ja) | ペルフルオロアルカンスルフィン酸塩の製造方法 | |
| JP5083753B2 (ja) | ４，５−ジメチル−［１，３］ジセレノール−２−セロンの新規製造方法 | |
| LV13484B (en) | Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate | |
| CN104059087A (zh) | 一种阿扑西林的合成方法 |