JP2008143883A - （ｚ）−７−クロロ−（（ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法 - Google Patents
（ｚ）−７−クロロ−（（ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008143883A JP2008143883A JP2007106379A JP2007106379A JP2008143883A JP 2008143883 A JP2008143883 A JP 2008143883A JP 2007106379 A JP2007106379 A JP 2007106379A JP 2007106379 A JP2007106379 A JP 2007106379A JP 2008143883 A JP2008143883 A JP 2008143883A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- chloro
- dimethylcyclopropanecarboxamide
- producing
- heptenoic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/50—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/26—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only halogen atoms as hetero-atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2529/00—Catalysts comprising molecular sieves
- C07C2529/04—Catalysts comprising molecular sieves having base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites, pillared clays
- C07C2529/06—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof
- C07C2529/40—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof of the pentasil type, e.g. types ZSM-5, ZSM-8 or ZSM-11
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【課題】 イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の補助剤として用いられるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）製造の主要中間体である（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の新規製造方法を提供すること。
【解決手段】 エチル７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートのＥ、Ｚ異性体の混合物から、酸を用いてエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートを選択的に加水分解し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートをアルカリ加水分解した後、精製することからなる、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
【選択図】 なし
【解決手段】 エチル７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートのＥ、Ｚ異性体の混合物から、酸を用いてエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートを選択的に加水分解し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートをアルカリ加水分解した後、精製することからなる、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
【選択図】 なし
Description
本発明は、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の補助剤として用いられるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）製造の主要中間体である、下記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の新規製造方法に関する。
上記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその無機塩の製造のための従来の方法は、下記特許文献１〜３等に記載されている。特許文献２には、下記反応式のように、構造式（２）のエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートが略８５〜９０％、構造式（３）の（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸エステルが略１０〜１３％含まれる異性体混合物を調製し、この混合物を当量以下のアルカリと混合して、部分的アルカリ加水分解を誘導し、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸アルカリ金属塩水溶液として抽出し、これを濃縮した後、有機溶媒から結晶化して精製することが可能であることが記載されている。
しかし、上述の方法では、アルカリ加水分解反応の選択性が低いため、当量以下のアルカリを加えて加水分解を誘導しても、相当量の（Ｅ）異性体が（Ｚ）異性体と共に加水分解され、その結果、相当量の（Ｅ）異性体を含有した（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸アルカリ金属塩水溶液が得られる。大部分の水を濃縮除去し、適当な有機溶媒を加えて結晶化を行えば、更に精製された（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸アルカリ金属塩を得ることができるが、こうした厳しい条件に比して、得られる製品の純度は非常に低い。
他方、特許文献３等には、シラスタチンの製造において（Ｅ）異性体を除去するために、（Ｅ）異性体を多量含有する（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸混合物をそのまま用いて粗シラスタチンを製造し、これを酸水溶液下で加熱反応することによって精製を行ったことが報告されている。
しかし、この方法によれば、酸水溶液下の加熱反応に伴う加水分解により、未知の不純物が生成する他、相当量の（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド等に分解されるが、実際にはこれらは除去しにくい。このようなことは特許文献２にも記載されている。
本発明は、シラスタチンを効率よく製造するために必要となる高純度の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を効率よく製造することが可能な方法を開発しようとして研究した結果完成したものである。
本発明は、上述の問題等に鑑みてなされたものであり、その目的は、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の補助剤として用いられるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）の主要中間体である（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の新規製造方法を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、９９％以上の高純度（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を効率よく製造することが可能な新規製造方法を提供することにある。
本発明の製造方法は、
ａ）下記構造式（２）のエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートと、下記構造式（３）のエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートとの混合物から、エチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートを選択的に酸に加水分解する段階と、
ｂ）前記段階ａ）の酸溶液をアルカリで中和し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートをアルカリ加水分解させ、下記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸のアルカリ水溶液を調製した後、水溶液層を分離する段階と、
ｃ）前記段階ｂ）から分離した水溶液を中和し、有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥した後、濃縮して結晶化し、濾過分離し、精製された下記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を得る段階と、からなることを特徴とする。
ａ）下記構造式（２）のエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートと、下記構造式（３）のエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートとの混合物から、エチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートを選択的に酸に加水分解する段階と、
ｂ）前記段階ａ）の酸溶液をアルカリで中和し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートをアルカリ加水分解させ、下記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸のアルカリ水溶液を調製した後、水溶液層を分離する段階と、
ｃ）前記段階ｂ）から分離した水溶液を中和し、有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥した後、濃縮して結晶化し、濾過分離し、精製された下記構造式（１）の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を得る段階と、からなることを特徴とする。
本発明の製造方法は下記反応式で示される。
イミペネム等の重要な抗生剤の補助剤であるシラスタチンの製造において、異性体不純物の除去方法は非常に重要な位置を占めているところ、本発明は、シラスタチン製造の主要中間体である（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造過程で、簡単な選択的酸加水分解により大部分のＥ異性体不純物を除去し、高純度の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を提供することによって、高純度のシラスタチンを容易に製造することを可能とするものであり、産業上の有用性が高い。
以下、本発明を詳細に説明する。
上記段階ａ）における、上記構造式（２）のエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートと、上記構造式（３）の（Ｅ）異性体との混合物は、上記特許文献１に記載の方法により容易に調製される。この混合物から（Ｅ）異性体を選択的に加水分解するために用いる溶媒としては、反応が起こりやすく、且つ、作業性の良好な溶媒、例えば、アルコール類、エーテル類、ニトリル類、スルホキシド類、ケトン類、アミド類、塩化炭素類、芳香族有機溶媒類、又はこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、１，４−ジオキサン（ｄｉｏｘａｎ）、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン若しくはジクロロエタン、又はこれらの混合溶媒、或いはこれらの水溶液を用いる。
上記段階ａ）において構造式（３）のエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートの選択的加水分解のために用いる酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸のような有機酸；メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；三フッ化ホウ素（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｎｅ）等が挙げられる。酸の使用量は０．０５当量以上、好ましくは０．５〜１．５当量である。
上記段階ａ）において、反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃であり、反応は、ガスクロマトグラフィー分析で、構造式（２）の（Ｚ）異性体と構造式（３）の（Ｅ）異性体との比率が１００：１以上、好ましくは１５０：１以上、更に好ましくは２００：１以上になった時点で終結させる。
上記段階ｂ）で用いるアルカリとしては、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ等が挙げられる。アルカリの使用量は１当量以上、好ましくは１〜２当量であり、反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃である。
上記段階ｃ）で中和のために用いる酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸；及び酢酸、蟻酸のような有機酸が挙げられる。
上記段階ｃ）における抽出有機溶媒としては、エチルアセテート、ブチルアセテートのようなエステル類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族有機溶媒類；ジクロロメタン、ジクロロエタンのような塩化炭素類；又はこれらの混合溶媒、或いはこれらと混合可能な有機溶媒との混合溶媒を用いることが好ましい。
以下、本発明を実施例に基づいて更に詳しく説明する。但し、以下の実施例は、本発明の例示にすぎず、本発明を限定するものではない。
（参考例１：エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）の製造）
上記特許文献１に記載の方法を参照して、エチル７−クロロ−２−オキソヘプテノエート（ｏｘｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）２５０ｇと、（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド１４１ｇとの反応を行い、これを濃縮し、ガスクロマトグラフィー分析でエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）が１０．５％含有されたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）３７２．４ｇを得た。
上記特許文献１に記載の方法を参照して、エチル７−クロロ−２−オキソヘプテノエート（ｏｘｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）２５０ｇと、（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド１４１ｇとの反応を行い、これを濃縮し、ガスクロマトグラフィー分析でエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）が１０．５％含有されたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）３７２．４ｇを得た。
（実施例１：（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）の製造）
参考例１で得られたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）２００ｇ（０．６６モル）にジクロロメタン６００ｍｌを加えて溶解させ、４−トルエンスルホン酸１２６ｇを加えた。次いで、２０℃で攪拌しながら、ガスクロマトグラフィー分析で、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）とエチル（Ｅ）−７−クロロ（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）との比率が略２００：１になった時点で反応を終結させた。そして、攪拌しながら０．５Ｎ苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨを８〜９に調節した後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル１，０００ｍｌを加え、更に０．６５Ｎ苛性ソーダ水溶液１，４２０ｍｌ（０．９２５モル）を加えて、室温で攪拌し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が全て消耗されるまで反応させた。減圧下で大部分のアセトニトリルを蒸発させた後、ジクロロメタン２７０ｍｌで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ３．５に調節した。そして、ジクロロメタン６７０ｍｌを加えて抽出し、有機層に無水硫酸マグネシウム７０ｇを加えて攪拌した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエチルアセテートとｎ−ヘキサンとの略１：４の比率の混合溶媒から結晶化して濾過し、４０℃で１０時間熱風乾燥して、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）１０１．４ｇを得た。
参考例１で得られたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）２００ｇ（０．６６モル）にジクロロメタン６００ｍｌを加えて溶解させ、４−トルエンスルホン酸１２６ｇを加えた。次いで、２０℃で攪拌しながら、ガスクロマトグラフィー分析で、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）とエチル（Ｅ）−７−クロロ（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）との比率が略２００：１になった時点で反応を終結させた。そして、攪拌しながら０．５Ｎ苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨを８〜９に調節した後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル１，０００ｍｌを加え、更に０．６５Ｎ苛性ソーダ水溶液１，４２０ｍｌ（０．９２５モル）を加えて、室温で攪拌し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が全て消耗されるまで反応させた。減圧下で大部分のアセトニトリルを蒸発させた後、ジクロロメタン２７０ｍｌで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ３．５に調節した。そして、ジクロロメタン６７０ｍｌを加えて抽出し、有機層に無水硫酸マグネシウム７０ｇを加えて攪拌した後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をエチルアセテートとｎ−ヘキサンとの略１：４の比率の混合溶媒から結晶化して濾過し、４０℃で１０時間熱風乾燥して、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）１０１．４ｇを得た。
ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４０％アセトニトリル水溶液）純度９９．１％、（Ｚ）／（Ｅ）＝９１０．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）ｐｐｍ：０．８２〜０．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｓ、７Ｈ）、１．４３〜１．４６（ｄｄ、１Ｈ）、１．６１〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．５６（ｔ、２Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）ｐｐｍ：０．８２〜０．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｓ、７Ｈ）、１．４３〜１．４６（ｄｄ、１Ｈ）、１．６１〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．５６（ｔ、２Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）．
（実施例２：（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）の製造）
参考例１で得られたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）１００ｇ（０．３３モル）にトルエン３００ｍｌを加えて溶解させ、メチルスルホン酸４７ｇを加えた。次いで、３０℃で攪拌しながら、ガスクロマトグラフィー分析で、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）とエチル（Ｅ）−７−クロロ（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）との比率が略１２０：１になった時点で反応を終結させた。そして、攪拌しながら０．５Ｎ苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨを８〜９に調節した後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール３００ｍｌを加え、更に１．２Ｎ苛性ソーダ水溶液３８０ｍｌ（０．４６モル）を加えて、室温で攪拌し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が全て消耗されるまで反応させた。減圧下で大部分のエタノールを蒸発させた後、ジクロロメタン１５０ｍｌで水層を洗浄し、水層にイソプロピルエーテル１，５００ｍｌを加え、３５％塩酸水溶液でｐＨ３．５に調節した。そして、層分離し、有機層に無水硫酸マグネシウム１００ｇを加えて攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して結晶化し、更に濾過した後、４０℃で１０時間熱風乾燥して、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）５０．５ｇを得た。
参考例１で得られたエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）１００ｇ（０．３３モル）にトルエン３００ｍｌを加えて溶解させ、メチルスルホン酸４７ｇを加えた。次いで、３０℃で攪拌しながら、ガスクロマトグラフィー分析で、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）とエチル（Ｅ）−７−クロロ（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（３）との比率が略１２０：１になった時点で反応を終結させた。そして、攪拌しながら０．５Ｎ苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨを８〜９に調節した後、有機層を分離した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール３００ｍｌを加え、更に１．２Ｎ苛性ソーダ水溶液３８０ｍｌ（０．４６モル）を加えて、室温で攪拌し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が全て消耗されるまで反応させた。減圧下で大部分のエタノールを蒸発させた後、ジクロロメタン１５０ｍｌで水層を洗浄し、水層にイソプロピルエーテル１，５００ｍｌを加え、３５％塩酸水溶液でｐＨ３．５に調節した。そして、層分離し、有機層に無水硫酸マグネシウム１００ｇを加えて攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して結晶化し、更に濾過した後、４０℃で１０時間熱風乾燥して、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）５０．５ｇを得た。
ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４０％アセトニトリル水溶液）純度９９.３％、（Ｚ）／（Ｅ）＝５４０．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）ｐｐｍ：０．８２〜０．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｓ、７Ｈ）、１．４３〜１．４６（ｄｄ、１Ｈ）、１．６１〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．５６（ｔ、２Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）ｐｐｍ：０．８２〜０．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｓ、７Ｈ）、１．４３〜１．４６（ｄｄ、１Ｈ）、１．６１〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．５６（ｔ、２Ｈ）、６．７７〜６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）．
（実施例３：シラスタチン水溶液の製造）
Ｌ−システイン塩酸塩２０ｇを４．５Ｎ苛性ソーダ１１６ｍｌで溶かした水溶液に、実施例１で得られた（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）３４．４ｇを加えて溶解させる。常温で攪拌しながら、高速液体クロマトグラフィー分析でエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が消耗されるまで反応を行うと、高速液体クロマトグラフィー分析でＥ異性体がほとんど検出されない高純度のシラスタチン水溶液を得ることになる。
Ｌ−システイン塩酸塩２０ｇを４．５Ｎ苛性ソーダ１１６ｍｌで溶かした水溶液に、実施例１で得られた（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（１）３４．４ｇを加えて溶解させる。常温で攪拌しながら、高速液体クロマトグラフィー分析でエチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエート（２）が消耗されるまで反応を行うと、高速液体クロマトグラフィー分析でＥ異性体がほとんど検出されない高純度のシラスタチン水溶液を得ることになる。
Claims (7)
- エチル７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートのＥ、Ｚ異性体の混合物から、酸を用いてエチル（Ｅ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートを選択的に加水分解し、エチル（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテノエートをアルカリ加水分解した後、精製することからなる、（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
- （Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸が、Ｚ異性体のＥ異性体に対するモル比が２００／１以上の純度で得られることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
- 酸加水分解に用いられる溶媒が、エーテル類、ニトリル類、スルホキシド類、ケトン類、アミド類、塩化炭素類、アルコール類若しくは芳香族有機溶媒類、又はこれらの混合溶媒、或いはこれらの水溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
- 酸加水分解に用いられる溶媒が、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン若しくはジクロロエタン、又はこれらの混合溶媒、或いはこれらの水溶液であることを特徴とする、請求項３に記載の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
- 酸加水分解に用いられる酸が、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及び三フッ化ホウ素からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法。
- 請求項１に記載の製造方法により得られる（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸を用いてシラスタチンを製造する方法。
- Ｚ異性体のＥ異性体に対するモル比が２００／１以上の純度の（Ｚ）−７−クロロ−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060125284A KR100833202B1 (ko) | 2006-12-11 | 2006-12-11 | 7-클로로-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008143883A true JP2008143883A (ja) | 2008-06-26 |
Family
ID=39361591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007106379A Pending JP2008143883A (ja) | 2006-12-11 | 2007-04-13 | （ｚ）−７−クロロ−（（ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7371897B1 (ja) |
| JP (1) | JP2008143883A (ja) |
| KR (1) | KR100833202B1 (ja) |
| CN (1) | CN101200434A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101386588B (zh) * | 2008-08-28 | 2012-05-09 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种西司他丁酸的制备方法 |
| KR100957725B1 (ko) | 2009-07-09 | 2010-05-12 | 디에이치씨 (주) | 실라스타틴 중간체의 제조 방법 |
| WO2011061609A2 (en) * | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of cilastatin |
| CN102702051B (zh) * | 2011-03-26 | 2016-04-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种西司他丁钠的制备方法 |
| KR101649733B1 (ko) * | 2014-10-17 | 2016-08-22 | 임대식 | 효소를 이용한 실라스타틴 나트륨염의 신규한 제조 방법 |
| CN111285781B (zh) * | 2018-12-06 | 2022-08-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种西司他丁钠关键中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51113803A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-07 | Teijin Ltd | Process for preparation of trans-unsaturated aldehydes |
| JPH0733683A (ja) * | 1993-07-21 | 1995-02-03 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シス−アルケニル化合物の異性化方法 |
| JP2005525996A (ja) * | 2001-08-24 | 2005-09-02 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | シラスタチン製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5147868A (en) * | 1978-07-24 | 1992-09-15 | Merck & Co., Inc. | Thienamycin renal peptidase inhibitors |
| KR100638471B1 (ko) * | 2004-08-25 | 2006-10-25 | 동국제약 주식회사 | 실라스타틴 나트륨염의 신규한 제조 방법 |
-
2006
- 2006-12-11 KR KR1020060125284A patent/KR100833202B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-10 US US11/784,790 patent/US7371897B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-12 CN CNA2007100905920A patent/CN101200434A/zh active Pending
- 2007-04-13 JP JP2007106379A patent/JP2008143883A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51113803A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-07 | Teijin Ltd | Process for preparation of trans-unsaturated aldehydes |
| JPH0733683A (ja) * | 1993-07-21 | 1995-02-03 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シス−アルケニル化合物の異性化方法 |
| JP2005525996A (ja) * | 2001-08-24 | 2005-09-02 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | シラスタチン製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7371897B1 (en) | 2008-05-13 |
| KR100833202B1 (ko) | 2008-05-28 |
| CN101200434A (zh) | 2008-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11952341B2 (en) | Method of preparing high chiral purity lactam intermediate and brivaracetam | |
| JP2008143883A (ja) | （ｚ）−７−クロロ−（（ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸の製造方法 | |
| JP5214608B2 (ja) | ３−（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネート・二水和物の製造方法 | |
| TW201429977A (zh) | 於製備式ｉ之吡啶并吡咯烯（ｐｙｒｉｐｙｒｏｐｅｎｅ）化合物之方法 | |
| WO2009146659A1 (zh) | 异海松酸的制备方法 | |
| US8809581B2 (en) | Method of making 6-aminocaproic acid as active pharmaceutical ingredient | |
| CN105452228B (zh) | 制备非布索坦的新颖方法 | |
| CN108623455B (zh) | 一种抗心衰药物的中间体 | |
| RU2470919C2 (ru) | Способ получения соединения толуидина | |
| CN111170846B (zh) | 一种制备3,3-二甲基-2-氧-丁酸的方法 | |
| CN108440349B (zh) | 一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法 | |
| CN107417643B (zh) | 一种盐酸达克罗宁的合成工艺 | |
| CN105418477B (zh) | 降低雷迪帕韦中间体中非对映异构体杂质含量的方法 | |
| JP2009298715A (ja) | 高純度２’−トリフルオロメチルプロピオフェノンの製造方法 | |
| CN112645889A (zh) | 一种法匹拉韦的精制方法 | |
| JP2011093834A (ja) | １，２−ジアミノシクロヘキサンの製造法 | |
| JP5166747B2 (ja) | アルキルアミノピリジン類の精製方法 | |
| KR100881890B1 (ko) | 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| US9604906B2 (en) | Process for the preparation of 3-aryloxy-3-phenylpropylamine and salt thereof | |
| CN101613292B (zh) | (s)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法 | |
| KR20220168271A (ko) | 위치 선택적인 1,5-디메틸테트라졸의 신규 제조방법 | |
| EP4251605A1 (en) | An environment-friendly process for selective acylation of aminophenol | |
| JP5704182B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| JP4000278B2 (ja) | ω−ブロモアルキルマロン酸及びω−ブロモアルキルカルボン酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100309 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100608 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100611 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100709 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100803 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110118 |