KR100833202B1

KR100833202B1 - 7-클로로-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 제조방법

Info

Publication number: KR100833202B1
Application number: KR1020060125284A
Authority: KR
Inventors: 조양래; 심영지; 구언철; 정선이; 김병환
Original assignee: (주)위즈켐
Priority date: 2006-12-11
Filing date: 2006-12-11
Publication date: 2008-05-28
Also published as: US7371897B1; JP2008143883A; CN101200434A

Abstract

본 발명은 이미페넴의 보조제로 사용되는 실라스타틴 제조에 있어 주요중간체인 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 실라스타틴의 주요 중간체인 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산의 제조에 있어 선택적 E이성질체 가수분해방법으로서 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산을 고순도로 제조할 수 있는 신규의 제조 방법이다.

실라스타틴, 중간체, 이성질체

Description

7-클로로-(2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 제조방법{A preparation method for 7-chloro-(2,2-dimethylcyclopropanecarbox amido)-2-heptenoic acid}

본 발명은 이미페넴의 보조제로 사용되는 실라스타틴 제조의 주요 중간체인 하기 구조식 ( 1) 의 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식 (1) 의 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 또는 이의 무기염의 제조에 관련한 종래의 방법들은 유럽 특허 공보 제48301호, WO 2006/022511, 미국 특허 출원 2005/0119346 에 기술되거나 언급되어 있다.

WO 2006/022511에 기술된 바에 의하면 하기 <반응식I>에서와 같이 에틸 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(2)가 약 85~90% 그리고 (E)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 에스테르 (3)가 약 10~13% 정도로 혼합 합성되는 이성질체 혼합물을 제조하고 이 혼합물을 당량 이하의 알칼리로서 부분적 알칼리 가수분해를 유도하여 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 알칼리 금속염 수용액으로 추출하고 이를 농축한 후 유기 용매로서 결정화하는 방법으로 정제할 수 있다고 기술되어 있다.

그러나 상기의 방법에 있어 알칼리 가수분해 반응의 선택성이 낮아서 당량 이하의 알칼리를 가하여 가수분해를 유도하여도 상당량의 (E)이성질체가 (Z)이성체와 함께 가수 분해되므로 회수되는 알칼리 염 수용액에는 상당량의 (E)이성질체를 함유한 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 알칼리 금속염 수용액이 얻어진다. 이를 정제하기 위하여서는 대부분의 물을 농축 제 거하고 적당한 유기 용매를 가하여 결정화 공정을 거쳐야만 조금 더 정제된 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 알칼리 금속염을 얻을 수 있는 데 이러한 까다로운 조건에 비하여 얻어지는 제품의 순도는 매우 낮다.

한편, 미국특허 제5,147,868호 등에 의하면 실라스타틴의 제조에 있어 (E)이성질체를 제거하기 위하여 (E)이성질체를 다량 함유한 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 혼합물을 그대로 사용하여 조 실라스타틴을 제조하고 이를 산수용액 하에서 가열반응으로서 정제를 하였다고 보고하였다.

그러나 이 방법에 따르면 산수용액 하의 가열반응에 따르는 가수분해에 의하여 미지의 불순물 생성은 물론 상당량의(S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복사미드 등으로 분해되어 실제로는 이들을 제거하기가 매우 어렵다. 이러한 내용에 대해서는 WO 2006/022511에서도 기술되어 있다.

본 발명은 실라스타틴을 효율적으로 제조하기 위하여 필요한 고 순도의 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 연구되었다.

본 발명은 이미페넴의 보조제로 사용되는 실라스타틴의 주요중간체인 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 99%이상의 고 순도 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산을 효율적으로 제조할 수 있는 신규의 제조방법을 제공한다.

상기 본 발명의 목적은

a) 하기 구조식 ( 2 )의 에틸 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(2)와 하기 구조식 ( 3 ) 의 에틸 (E)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2- 헵테노에이트 혼합물에서 에틸 (E)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2- 헵테노에이트를 선택적으로 산으로 가수 분해하는 단계;

b) 상기 a)단계의 산 용액을 알칼리 중화시키고 에틸 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트를 알칼리 가수분해시켜 하기 구조식(1)의 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산의 알칼리 수용액을 제조한 후 수용액 층을 분리하는 단계; 및

c) 상기 b)단계에서 분리한 수용액을 중화하여 유기 용매로 추출하고, 유기 층을 건조 후 농축하여 결정화하고 여과 분리하여 정제된 하기 구조식(1)의 (Z)-7-클로로-((S)-2,2- 디메틸시클로프로판 카르복스아미도)-2-헵텐산 (1)을 얻는 단계로 구성되는 것을 특징으로 한다

본 발명의 제조방법을 하기에 반응식으로 도시하였다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

상기 a)단계의, 상기 식 (2)와 (3)의 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산과 (E)이성질체의 혼합물은 유럽특허 공보 제48301호에 기재된 방법에 따라 쉽게 제조되는 데, 이 혼합물로부터 (E)이성질체를 선택적으로 가수분해하기 위하여 사용하는 용매로는 반응이 용이하며 작업성이 양호한 용매로서 알코올류, 에테르류, 니트릴류, 설폭사이드류, 케톤류,아미드류, 염화탄소류, 방향족 유기 용매류 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 디 클로로에탄 또는 이들의 혼합용매 또는 이들의 수용액을 사용한다.

상기 a)단계의 구조식 (3)의 (E)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산의 선택적 가수분해를 위하여 사용할 수 있는 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산과 같은 무기산이나 초산, 개미산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로초산과 같은 유기산, 메틸설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산과 같은 설폰산들을 사용할 수 있고, 산은 0.05 당량 이상을 사용하고, 바람직하게는 0.5 ~ 1.5 당량을 사용한다.

상기 a)단계에서 반응 온도는 0~100℃에서 가능하나 20~40℃가 바람직하며, 반응 종결은 가스크로마토그라피 분석으로서 구조식 (2)의 (Z)이성질체와 구조식 (3)의 (E)이성질체의 비율이 100:1이상, 바람직하게는 150:1이상, 더욱 바람직하게는 200:1이상에서 종결한다.

상기 b)단계에서 사용하는 알칼리로서는 NaOH, Na₂CO₃, KOH, K₂CO₃, LiOH 를 사용할 수 있으며, 알칼리 사용량은 1당량 이상, 바람직하게는 1~2당량을 사용하고, 반응 온도는 0~100℃에서 가능하나 20~40℃가 바람직하다.

상기 c)단계에서 중화를 위하여 사용하는 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산이나 초산, 개미산과 같은 유기산을 사용한다.

상기 c)단계에서 추출 유기 용매로는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸메틸 에테르와 같은 에테르류, 벤젠,톨루엔과 같은 방향족 유기 용매류, 디클로로메탄, 디클로로에탄과 같은 염화 탄소류 또는 이들의 혼합용매 또는 이들과 혼합 가능한 유기 용매들과의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 하기의 실시 예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 다만, 하기의 실시 예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명이 이에 의하여 한정되지 않는다.

참고예 1. 에틸 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트 (2)의 제조

유럽 특허 공보 제48301호에 기술한 방법을 참조하여 에틸 7-클로로-2-옥소헵타노에이트 250g과 (S)-2,2-디메틸 시클로프로판카르복사미드 141g과의 반응을 수행하고 이를 농축하여 가스크로마토그라피 분석으로 에틸 (E)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트 (3)가 10.5%함유된 에틸 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트 (2) 372.4g을 수득하였다.

실시예 1. (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 (1)의 제조

상기의 참고 예 1에서 얻은 에틸 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트 (2) 200g (0.66몰)에 디클로로메탄 600ml를 가하 여 용해시키고, 4-톨루엔설폰산 126g를 가한 후 20℃에서 교반하면서 가스크로마토그라피 분석으로 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(2)와 (E)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(3)의 비율이 거의 200:1이 되었을 때 반응을 종결하고 교반하면서 0.5 N 가성소다 수용액을 가하여 pH를 8~9로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압농축하고 잔사에 아세토니트릴 1,000ml를 가하고 0.65 N 가성소다 수용액 1,420ml (0.925mole)를 가하여 실온에서 교반하여 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(2)가 모두 소모될 때까지 반응시킨다. 감압 하에서 대부분의 아세토니트릴을 증발시킨 후 디클로로메탄 270ml로 물층을 세척하고 물층을 염산으로 pH 3.5로 조절한 다음 디클로로메탄 670ml를 가하여 추출하고 유기층에 무수황산마그네슘 70g을 가하고 교반한 후 여과하고 감압 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트 와 n-헥산 약 1:4비율의 혼합 용매로서 결정화하고 여과하여 40℃에서 10시간 열풍 건조하여 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산(2) 101.4g을 수득하였다.

HPLC (C18, 40%아세토니트릴 수용액) 순도 99.1%, (Z)/(E)=910

H1 nmr (CDCl3, 500MHz) ppm: 0.82~0.84 (dd, 1H), 1.15~1.23 (s, 7H), 1.43~1.46 (dd, 1H), 1.61~1.67 (m, 2H), 1.78~1.83 (m, 2H), 2.19~2.23 (m, 2H), 3.53~3.56 (t, 2H), 6.77~6.79 (t, 1H), 6.99 (s, 1H)

실시예 2. (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산 (1)의 제조

상기의 참고예 1에서 얻은 에틸 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트 (2) 100g (0.33몰)에 톨루엔 300ml를 가하여 용해시키고 메틸설폰산 47g을 가한 후 30℃에서 교반하면서 가스크로마토그라피 분석으로 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(2)와 (E)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(3)의 비율이 거의 120:1이 되었을 때 반응을 종결하고 교반하면서 0.5 N 가성소다 수용액을 가하여 pH를 8~9로 조절한 다음 유기층을 분리하였다. 유기 층을 감압농축하고 잔사에 에탄올300ml를 가하고 1.2 N 가성소다 수용액 380ml (0.46mole)를 가하여 실온에서 교반하여 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(2)가 모두 소모될 때까지 반응시킨다. 감압 하에서 대부분의 에탄올을 증발시킨 후 디클로로메탄 150ml로 물층을 세척하고 물 층에 이소프로필 에테르 1,500ml를 가하고 35%염산 수용액으로 pH 3.5로 조절한 다음 층 분리하고 유기 층에 무수황산마그네슘 100g을 가하고 교반한 후 여과한다. 여액을 감압농축 결정화하고 여과한 후 40℃에서 10시간 열풍 건조하여 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산(2) 50.5g을 수득하였다.

HPLC (C18, 40%아세토니트릴 수용액) 순도 99.3%, (Z)/(E)=540

실시예 3. 실라스타틴 수용액의 제조

L-시스테인 염산염 20g을 4.5 N 가성소다 116ml로 녹인 수용액에 실시 예 1에서 얻은 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산(2) 34.4g을 가하여 용해시킨다. 상온에서 교반하면서 고속 액체크로마토그라피 분석으로 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵테노에이트(2)가 소모될 때까지 반응하면 고속 액체크로마토그라피 분석으로서 E이성질체가 거의 검출되지 않는 고 순도의 실라스타틴 수용액을 얻는다.

이미페넴 등의 중요한 항생제 보조제인 실라스타틴의 제조에 있어 이성질체 불순물의 제거 방법은 매우 중요한 위치를 차지하는 데, 본 발명은 실라스타틴 제조의 주요 중간체인 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산의 제조과정에서 간단한 선택적 산 가수분해방법으로 대부분의 E이성질체 불순물을 제거하여 고순도의 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2-헵텐산을 제공함으로서 고 순도의 실라스타틴을 용이하게 제조할 수 있게 하는 산업적으로 유용한 발명이다.

Claims

에틸 7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복스아미도)-2- 헵테노에이트의 E, Z 이성체의 혼합물로부터 산을 사용하여 에틸(E)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2- 헵테노에이트를 선택적으로 가수 분해하고; 에틸(Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미도)-2- 헵테노에이트를 알칼리 가수분해한 후 정제하는 것으로 구성되는 (Z)-7-클로로-((S)-2,2-디메틸시클로프로판 카르복스아미도)-2-헵텐산의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

(Z)-7-클로로-((S)-2,2- 디메틸시클로프로판 카르복스아미도)-2-헵텐산은 Z이성질체 : E이성질체 몰비 200/1 이상의 순도로 얻는 것을 특징으로 하는 (Z)-7-클로로-((S)-2,2- 디메틸시클로프로판 카르복스아미도)-2-헵텐산의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

산 가수분해에 사용되는 용매는 에테르류, 니트릴류, 설폭사이드류, 케톤류, 아미드류, 염화탄소류, 알코올류 또는 방향족 유기 용매류, 또는 이들의 혼합 용매 또는 이들의 수용액임을 특징으로 하는 (Z)-7-클로로-((S)-2,2- 디메틸시클로프로 판 카르복스아미도)-2-헵텐산의 제조 방법.
제 3 항에 있어서,

산 가수분해에 사용되는 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 또는 이들의 혼합용매 또는 이들의 수용액임을 특징으로 하는 (Z)-7-클로로-((S)-2,2- 디메틸시클로프로판 카르복스아미도)-2-헵텐산 (1) 의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

산 가수분해에 사용되는 산은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 초산, 개미산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로초산, 메틸설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 트리플루오로보란으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로하는 (Z)-7-클로로-((S)-2,2- 디메틸시클로프로판 카르복스아미도)-2-헵텐산 (1) 의 제조 방법
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