CN108358803A - 一种氘代甘氨酸、马尿酸-l-薄荷酯(2,2-d2)及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘代甘氨酸、马尿酸‑L‑薄荷酯(2,2‑D2)及其中间体的合成方法,包括:(1)在吡哆醛或其盐的作用下,甘氨酸与碱金属氘氧化物的氘水溶液中进行反应,得到的氘代反应液;(2)步骤(1)得到的氘代反应液经过减压蒸馏回收部分氘水,然后加入水和苯甲酰氯进行酰胺化反应,反应结束后经过后处理得到所述的马尿酸(2,2‑D2)。该合成方法所用的原料和试剂价廉易得,操作简单,并且得到的氘代试剂的纯度和氘丰度较高。
Description
技术领域
本发明属于氘代试剂制备领域,具体涉及一种合成甘氨酸(2,2-D2)以及由甘氨酸(2,2-D2)合成一种α-氘代氨基酸模块(马尿酸-L-薄荷酯)的方法,尤其涉及一种直接以廉价的甘氨酸、氘水或氘氧化钠等为原料合成甘氨酸(2,2-D2)的方法,以及以甘氨酸(2,2-D2)为原料进一步合成一种α-氘代氨基酸模块(马尿酸-L-薄荷酯)的方法。
背景技术
甘氨酸(2,2-D2)是一种重要的稳定同位素标记氨基酸,在生物医药、多肽研究、蛋白质代谢等生物及化学等方面具有广泛的应用。甘氨酸(2,2-D2)可用于合成多种稳定同位素标记多肽化合物,也是新生儿筛查诊断试剂盒中所使用氨基酸的合成前体,并且以甘氨酸(2,2-D2)为原料可以合成一系列的其他氘代氨基酸。同时,以甘氨酸(2,2-D2)为原料也可以合成一种重要的手性氨基酸模块,即马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2),通过马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)与卤代支链的接合,即可合成所有L-构型的α-氘代氨基酸,如L-丙氨酸(2-D)、L-丙氨酸(2,3,3,3-D4)、L-谷氨酸(2-D)等,具有很重要的应用前景。
目前合成甘氨酸(2,2-D2)主要有以下几种方法:
1、采用氢交换合成甘氨酸(2,2-D2);
本方法主要是通过甘氨酸进行氘交换得到,其中使用氘代乙酸作为氘源,水杨醛作为催化剂进行氘交换,但是该方法具有氘源成本过高,另外后处理较为麻烦,且氘的交换利用率不高;另一种方法由是采用Ru络合物作催化剂,但该方法不仅催化剂价格昂贵且不易获得,而且反应时间长,反应温度也高,使得交换效率低下。
2、用化学合成方法合成甘氨酸(2,2-D2);
本方法采用乙酰氨基丙二酸二乙酯为原料,在地克珠利的催化下与氘水进行氘交换,然后再用氘代盐酸脱羧得到甘氨酸(2,2-D2),此方法要用到比较昂贵的地克珠利为催化剂,同时采用氘代盐酸回流脱羧,对反应设备要求非常严格,同时会产生一定量的乙酸,对后续后处理会产生不利影响。
综上可知,目前合成甘氨酸(2,2-D2)的方法成本较高,或对设备要求严格,或反应条件苛刻,均不利于大量制备。
发明内容
针对上述缺点,本发明的目的在于提供一种氘代甘氨酸、马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)及其中间体的合成方法,该合成方法所用的原料和试剂价廉易得,操作简单,并且得到的氘代试剂的纯度和氘丰度较高。
一种马尿酸(2,2-D2)的制备方法,包括:
(1)在吡哆醛或其盐的作用下,甘氨酸与碱金属氘氧化物的氘水溶液中进行反应,得到的氘代反应液;
所述的碱金属氘氧化物为氘氧化钠、氘氧化钾或氘氧化锂;
(2)步骤(1)得到的氘代反应液经过减压蒸馏回收部分氘水,然后加入水和苯甲酰氯进行酰胺化反应,反应结束后经过后处理得到所述的马尿酸(2,2-D2)。
本发明直接采用甘氨酸为原料,以价廉易得的氘水为氘源,以吡哆醛为催化剂,在强碱性条件下进行氢-氘交换反应,一步直接合成甘氨酸(2,2-D2),同时在碱性的条件下,直接加入苯甲酰氯,使甘氨酸(2,2-D2)形成马尿酸(2,2-D2),可直接通过调节pH值从反应液中结晶析出来。得到的马尿酸(2,2-D2)具有较高的纯度和氘丰度,可以直接用盐酸水解形成甘氨酸(2,2-D2),也可进一步与L-薄荷醇反应生成用途更广的α-氘代氨基酸模块马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)。
本发明中,为了提高纯化效率和节省反应成本,反应过程中可以采用金属锂、金属钠或金属钾在低温下与氘水反应形成碱液进行反应,用氢氧化锂醇溶液、碳酸锂水溶液、三乙胺醇溶液等调节溶液pH值,可以降低合成成本,后续纯化过程中调节pD值后,可加入1~50倍体积的无水甲醇或无水乙醇助甘氨酸(2,2-D2)析出,极大地提高了甘氨酸(2,2-D2)的产率和纯度。作为优选,步骤(1)中,所述的碱金属氘氧化物可以采用碱金属与氘水反应得到。
作为优选,步骤(1)中,所述的碱金属氘氧化物的氘水溶液的质量百分比浓度为1~40%;
吡哆醛或其盐与甘氨酸的质量比为0.01%-10%;
反应温度为回流温度,反应时间为1-10小时。
所述的吡哆醛的盐优选为盐酸盐。
作为优选,步骤(2)中,所加入的水与甘氨酸的用量比为0-10mL:1g;
所加入的苯甲酰氯与甘氨酸的摩尔比为0.5-5:1;
反应温度为0~50℃,反应时间为1-20小时。
作为优选,步骤(2)中,所述的后处理过程如下:
将反应液用稀盐酸调节pH值为1~3,冷却析出固体,过滤,洗涤,得到的粗品用水进行重结晶得到所述的马尿酸(2,2-D2)纯品。
另外,亦可先将马尿酸(2,2-D2)溶于稀碱溶液中,然后再缓慢地加入稀酸,并搅拌均匀,使马尿酸(2,2-D2)慢慢析出,亦可得到马尿酸(2,2-D2)纯品。
本发明还提供了一种甘氨酸(2,2-D2)的合成方法,包括以下步骤:
(I)按照上述的方法合成马尿酸(2,2-D2);
(II)在酸性条件下,将步骤(I)得到的马尿酸(2,2-D2)进行水解反应,得到甘氨酸(2,2-D2)的盐;
(III)步骤(II)得到的甘氨酸(2,2-D2)的盐与碱发生中和反应,反应结束后经过后处理得到所述的甘氨酸(2,2-D2)。
作为优选,步骤(II)中,所述的酸为硫酸或者盐酸;
水解反应的温度为25℃~回流状态下,反应时间为0.5~10小时。
作为优选,步骤(III)中,所述的碱为氢氧化锂、碳酸锂或三乙胺;
所述的中和反应在醇溶剂中进行,反应pH值为5.0~7.0。
本发明还提供了一种马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)的合成方法,包括以下步骤:
(A)按照权利要求1~5任一项所述的方法合成马尿酸(2,2-D2);
(B)在对甲苯磺酸的作用中,步骤(1)得到的马尿酸(2,2-D2)与L-薄荷醇在甲苯中发生酯化反应,反应结束后经过后处理得到所述的马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)。
作为优选,步骤(B)中,所述的马尿酸(2,2-D2)、对甲苯磺酸和L-薄荷醇的摩尔比为1:0.01%~10%:0.5~2.0;
反应温度为回流温度,反应时间为0.5~20小时。
本发明合成甘氨酸(2,2-D2)及马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)的方法,具体步骤如下:
(1)将甘氨酸(或甘氨酸盐)溶于1-40%氘氧化钠(或氘氧化钾、氘氧化锂氘水溶液,也可使用金属钠、金属钾、金属锂与冷的氘水反应后的溶液,其有效碱浓度为1-40%)中,待溶解完成后,加入0.01%-10%的吡哆醛磷酸盐(或盐酸盐,或在碱性条件下能形成吡哆醛的其他化合物),升温回流反应1-10小时。
(2)反应完成后,减压蒸馏回收部分氘水,然后加入0-10倍体积的水,加入0.5-5当量的苯甲酰氯,0~50℃下搅拌1-20小时,得到马尿酸(2,2-D2)。反应结束后,用稀盐酸调节pH值为1~3,冷却析出大量固体,过液,用冷水洗涤固体,得到马尿酸(2,2-D2)粗品,进一步的纯化可使用水进行重结晶。
(3.1)形成甘氨酸(2,2-D2):将马尿酸(2,2-D2)纯品置于10~35%的盐酸(或硫酸)溶液中,25℃~回流状态下反应0.5~10小时,旋干溶剂,得到甘氨酸(2,2-D2)盐酸盐。将盐酸盐溶于少量水中,微孔滤膜过滤,滤液用氢氧化锂、或碳酸锂、或三乙胺的醇溶液调节pH值为5.0~7.0,加入1~50倍体积的无水醇溶液,静置冷藏过夜,析出固体,抽滤,用无水醇溶液洗涤,干燥,得到产品甘氨酸(2,2-D2)。
(3.2)形成马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2):将马尿酸(2,2-D2)纯品溶于甲苯中,加入0.01%~10%的对甲苯磺酸,0.5~2.0当量的L-薄荷酯,回流状态下反应0.5~20小时,分水器分水,冷却后旋干甲苯,用石油醚:乙酸乙酯(100:1~1:10)的混合液进行重结晶,得到马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)纯品,或柱层析亦可纯化。
本发明的具体的合成路线如下:
同现有技术相比,本发明所具有的优点为:
(1)本发明直接使用价廉易得甘氨酸(或甘氨酸盐)为起始原料,氘氧化钠(或氘氧化锂、氘氧化钾)氘水溶液或金属钠(或金属锂、金属钾)+氘水一步氢-氘交换合成了甘氨酸(2,2-D2),步骤简单,易于操作,原料易得且廉价;
(2)、本发明直接采用氢交换的底物碱作为碱,直接与苯甲酰氯合成马尿酸,充分利用了氢交换过程中的氘氧化钠等碱,降低了合成成本,同时也使得标记产物可以与混合液完全分离;
(3)本发明避免了使用氘代盐酸等挥发性酸,对设备腐蚀明显降低;
(4)本发明后处理简单实用,方便放大制备,降低合成成本。
(5)本发明的产品提纯方便,产率高。
具体实施方式
实施例1
在单口瓶中依次加入1.0g甘氨酸、100mg吡哆醛盐酸盐后,氩气保护下油泵置换三次,然后在氩气氛下加入10%(质量百分比)氘氧化钠氘水溶液10mL,回流反应2小时。反应结束后,冷却,(可用针式过滤器过滤),真空旋出约50%左右的氘水回收,冷却后加入10mL蒸馏水,加入2.2mL苯甲酰氯,室温搅拌过夜,然后加入粗冰,用浓盐酸调节反应液pH值为2~3,冷却,析出大量固体,过滤,滤饼用冰水洗涤。滤饼再用热水进行重结晶,析出白色晶体,过滤干燥,得到2.2g马尿酸(2,2-D2)纯品,产率91.2%,产品纯度>99%(HPLC),LC-MS和1HNMR确定氘丰度>98%。
取上述纯化的马尿酸(2,2-D2)1.0g、863mg L-薄荷醇、30mg对甲苯磺酸水合物溶解在10mL甲苯中,在氩气保护下,升温回流2.5小时,用分水器分离反应产生的水,TLC监控反应结束后,旋干甲苯,柱层析(PE:EA=100:1→10:1)得到纯品1.65g,产率为93.6%,产品熔点108~109℃,产品纯度>99%(HPLC),LC-MS和1HNMR确定氘丰度>98%。
实施例2
在三口瓶中依次加入1.0g甘氨酸、100mg吡哆醛盐酸盐、420mg金属锂后,氩气保护下油泵置换三次,然后在氩气氛下缓缓加入10mL氘水,冰水浴下反应,待金属锂与氘水反应完全后,升温回流反应2.5小时。反应结束后,冷却,(可用针式过滤器过滤),真空旋出约50%左右的氘水回收,冷却后加入10mL蒸馏水,加入2.2mL苯甲酰氯,室温搅拌过夜,然后加入粗冰,用浓盐酸调节反应液pH值为2~3,冷却,析出大量固体,过滤,滤饼用冰水洗涤。滤饼再用热水进行重结晶,析出白色晶体,过滤干燥,得到2.0g马尿酸(2,2-D2)纯品,产率82.9%,产品纯度>99%(HPLC),LC-MS和1HNMR确定氘丰度>98%。
将上述纯化的1.0g马尿酸(2,2-D2)溶于5mL 20%盐酸溶液中,50℃保温2小时,然后减压旋干溶剂,得到甘氨酸盐酸盐(2,2-D2)粗品。将甘氨酸盐酸盐粗品溶于1mL水中,先用微孔滤膜过滤除去少量固体,然后用5%氢氧化锂乙醇溶液调节溶液pH值至5.5~6.5,然后缓缓加入50mL无水乙醇后,静置冷藏结晶,析出大量白色固体。过滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥,得到产品约320mg,产率77.0%,产品纯度>98%,LC-MS和1HNMR确定氘丰度>98%。
Claims (10)
1.一种马尿酸(2,2-D2)的制备方法,其特征在于,包括:
(1)在吡哆醛或其盐的作用下,甘氨酸与碱金属氘氧化物的氘水溶液中进行反应,得到的氘代反应液;
所述的碱金属氘氧化物为氘氧化钠、氘氧化钾或氘氧化锂;
(2)步骤(1)得到的氘代反应液经过减压蒸馏回收部分氘水,然后加入水和苯甲酰氯进行酰胺化反应,反应结束后经过后处理得到所述的马尿酸(2,2-D2)。
2.根据权利要求1所述的马尿酸(2,2-D2)的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的碱金属氘氧化物可以采用碱金属与氘水反应得到。
3.根据权利要求1所述的马尿酸(2,2-D2)的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的碱金属氘氧化物的氘水溶液的质量百分比浓度为1~40%;
吡哆醛或其盐与甘氨酸的质量比为0.01%-10%;
反应温度为回流温度,反应时间为1-10小时。
4.根据权利要求1所述的马尿酸(2,2-D2)的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所加入的水与甘氨酸的用量比为0-10mL:1g;
所加入的苯甲酰氯与甘氨酸的摩尔比为0.5-5:1;
反应温度为0~50℃,反应时间为1-20小时。
5.根据权利要求1所述的马尿酸(2,2-D2)的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的后处理过程如下:
将反应液用稀盐酸调节pH值为1~3,冷却析出固体,过滤,洗涤,得到的粗品用水进行重结晶得到所述的马尿酸(2,2-D2)纯品。
6.一种甘氨酸(2,2-D2)的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(I)按照权利要求1~5任一项所述的方法合成马尿酸(2,2-D2);
(II)在酸性条件下,将步骤(I)得到的马尿酸(2,2-D2)进行水解反应,得到甘氨酸(2,2-D2)的盐;
(III)步骤(II)得到的甘氨酸(2,2-D2)的盐与碱发生中和反应,反应结束后经过后处理得到所述的甘氨酸(2,2-D2)。
7.根据权利要求6所述的甘氨酸(2,2-D2)的合成方法,其特征在于,步骤(II)中,所述的酸为硫酸或者盐酸;
水解反应的温度为25℃~回流状态下,反应时间为0.5~10小时。
8.根据权利要求6所述的甘氨酸(2,2-D2)的合成方法,其特征在于,步骤(III)中,所述的碱为氢氧化锂、碳酸锂或三乙胺;
所述的中和反应在醇溶剂中进行,反应pH值为5.0~7.0。
9.一种马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(A)按照权利要求1~5任一项所述的方法合成马尿酸(2,2-D2);
(B)在对甲苯磺酸的作用中,步骤(1)得到的马尿酸(2,2-D2)与L-薄荷醇在甲苯中发生酯化反应,反应结束后经过后处理得到所述的马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)。
10.根据权利要求9所述的马尿酸-L-薄荷酯(2,2-D2)的合成方法,其特征在于,步骤(B)中,所述的马尿酸(2,2-D2)、对甲苯磺酸和L-薄荷醇的摩尔比为1:0.01%~10%:0.5~2.0;
反应温度为回流温度,反应时间为0.5~20小时。
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