JP2977654B2 - 結晶ラクチュロース無水物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、結晶ラクチュロース
無水物の製造方法に関するものである。さらに詳しく
は、この発明は新規な化合物である結晶ラクチュロース
三水和物（以下三水和物と記載することがある）から結
晶ラクチュロース無水物（以下無水物と記載することが
ある）を製造する方法に関するものである。

【０００２】なお、この明細書において、百分率は特に
断りのない限り重量によるものであり、結晶ラクチュロ
ース三水和物の融点は、融解開始点を意味する。

【０００３】

【従来の技術】ラクチュロース（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシル−Ｄ−フラクトース）は、ビフィズス菌
増殖因子として公知の物質であり、１９３０年にハドソ
ンによって乳糖にロブリー・ドブリュイン転位を行って
製造された二糖類である。ラクチュロースは、水に対す
る溶解度が高いので、通常その製品はシロップ状で流通
している。しかし、携帯または取扱いに便利であること
から粉末状の結晶ラクチュロースが一部で市販されてい
る。これらの市販されている結晶状の製品、試薬、また
は文献に記載されている物質は、いずれもラクチュロー
ス無水物である。

【０００４】最も一般的なラクチュロース無水物の製造
法としては、アルコール溶液から析出する方法が知られ
ている［ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー（Journal of the American Chemical S
ociety）、第５２巻、第２１０１ページ、１９３０
年］。しかしながら、三水和物の存在については、文献
未記載であり、従ってこの三水和物から無水物を製造す
る方法は、これまで全く知られていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする問題】この発明の発明者等は
先に、新規な化合物である結晶ラクチュロ−ス三水和物
とその製造法を発明して特許出願した（特願平３−２０
０９２８号。以下先願発明と記載することがある）。こ
の三水和物は、高湿度に保存しても安定であり、飲食時
冷感を有し、融点が５８〜６０℃と低い。これに対して
結晶ラクチュロース無水物は、融点が約１６９℃と高
く、耐熱性を有し、飲食時冷感を伴わない等の三水和物
とは異なった特性を有している。従って、用途に応じて
三水和物と無水物とを使い分けられるよう、三水和物を
無水物に変換する方法が望まれる。

【０００６】この発明は、以上の通りの事情に鑑みてな
されたものであり、先願発明で得られた新規な物質であ
る結晶ラクチュロース三水和物から簡単、かつ容易にそ
の無水物を製造する方法を提供することを目的としてい
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、室温で乾燥した結晶ラクチュロ
ース三水和物を４５℃以上融点以下の温度で乾燥し、次
いで８０℃以下の温度で乾燥することを特徴とする結晶
ラクチュロース無水物の製造方法を提供する。また、こ
の発明は、上記乾燥を流動乾燥法により行うことを好ま
しい態様としてもいる。

【０００８】以下、この発明についてさらに詳しく説明
する。この発明の出発物質である未乾燥の三水和物は、
先願発明の方法により次のようにして製造することがで
きる。ラクチュロース・シロップは、公知の方法（例え
ば、日本特許第８７４，９５４号等）により製造された
物であってもよく、市販品であってもよい。通常、ラク
チュロース・シロップは、水分の他、４５〜５５％のラ
クチュロース、２〜８％のガラクトース、２〜５％の乳
糖、および２〜８％のその他糖類を含んでおり、固形分
中のラクチュロースの純度は７０〜９０％である。この
通常のラクチュロース・シロップを何ら精製することな
く、そのまま使用することができる。固形分中のラクチ
ュロース濃度が７０％未満の場合、ラクチュロース以外
の物質が結晶し易くなり、三水和物の分離が困難とな
り、望ましくない。

【０００９】ラクチュロース・シロップには溶解度の低
い乳糖が含まれているので、三水和物を得るのには、乳
糖の結晶を可及的に排除するのが望ましい。そのために
ラクチュロース・シロップに含まれている乳糖の水中糖
比［乳糖含量／（乳糖含量＋水分含量）］を１０％以
下、全固形分濃度６５〜７５％に濃縮する。全固形分濃
度が６５％未満の場合、ラクチュロースが過飽和となら
ないため三水和物の析出がないか、または析出しても収
量が低い。逆に全固形分濃度が７５％を超える場合、ラ
クチュロース・シロップの粘度が高くなり、取扱いが困
難となる。

【００１０】次いで濃縮ラクチュロース・シロップを２
〜２０℃の温度に冷却し、ラクチュロースを種晶添加
（シーディング）し、攪拌して結晶を析出させる。結晶
を析出させる温度は、可及的に低いのが望ましく、しか
も徐冷して大きな結晶を析出させるのが望ましい。種晶
添加するラクチュロースとしては、三水和物が望まし
い。充分結晶を生成させ、のち三水和物を公知の方法
（例えば、遠心瀘過法、デカンテーション法等）で分離
する。分離した三水和物を水洗し、不純物を除去する
が、三水和物は溶解度が高いので、可及的少量の冷水で
行うのが望ましい。このようにして得られた三水和物は
水で湿った状態なので、無水物に変換するためには、そ
の表面の水分を除去する必要がある。通常、このような
結晶物の乾燥には加温空気が用いられるが、三水和物の
乾燥には加温空気は使用できない。その理由は、次のと
おりである。 三水和物は、５℃の温度で水に対して約70% の溶解度
を有し、温度の上昇により溶解度が増加すること。 三水和物が水に溶解するとき吸熱するので、加温空気
の使用は三水和物の溶解を促進すること。 三水和物は約60℃の融点を有するので、高い温度では
溶融すること。

【００１１】加温空気で乾燥した場合、三水和物が溶解
して結合し、塊となり、溶解した表面は乾燥とともに飴
状の高粘性を呈し、乾燥が困難となるか、または更に温
度が上昇すれば、液状あるいは飴状となり、無水物を得
ることができない。従って、三水和物の乾燥は、室温で
行う必要があり、乾燥後必要に応じて粉砕することもで
きる。

【００１２】三水和物の室温乾燥物から無水物を製造す
るためには、結晶表面に残存付着している遊離水および
ラクチュロースと結合している結晶水を除去し、三水和
物の結晶形を変化させて安定な無水物とする必要があ
る。三水和物からのこれらの水分の除去は、任意の温度
で任意の時間加熱する方法では達成が不可能であり、特
定の温度と特定の時間で行う必要があることが判明し
た。従って、この発明の方法においては、第１段階を三
水和物の融点より低い６０℃以下、望ましくは４５〜５
５℃の温度で１〜３時間、望ましくは１〜２時間加温
し、先ず表面に付着している遊離水を除去する。次いで
第２段階を８０℃以下、望ましくは５５〜７０℃の温度
で１〜３時間、望ましくは１〜２時間加温し、結晶水を
除去する。第２段階の乾燥は、例えば５５℃で１時間、
６０℃で３０分間のように、温度を何段階かに変更して
実施することもできる。このような三水和物の乾燥に
は、公知の乾燥方法を使用することができ、例えば恒温
乾燥法、流動乾燥法等を例示できるが、均一に加温でき
ることから流動乾燥法が望ましい。

【００１３】以上のようにして製造された三水和物から
の無水物の理化学的性状は、従来法で製造された無水物
とほぼ同等であり、従来法で製造された無水物と同様の
用途を有しており、たとえば便秘改善剤、肝性脳症治療
剤、肝性昏睡治療剤、高アンモニア血症等の医薬品に、
ビフィズス菌増殖因子として食品、医薬品に、ノンカロ
リー甘味剤、虫歯予防甘味剤、低甘味剤等として食品
に、そのまま単独で、あるいは他の成分と混合して粉
状、錠剤等として使用することができる。

【００１４】次に、この発明に関する試験例を示すが、
以下の試験例において水分の定量、ラクチュロースの定
量、および融点の測定は次の方法により行った。 （１）水分 カールフィッシャー法、または五酸化リン法（試料を室
温で五酸化リン上に置いて脱水する）による。 （２）ラクチュロース 第２２改正アメリカ薬局方［ザ・ユナイテッド・ステー
ツ・ファーマコピア（The United States Pharmacopei
a; twenty-second revision）、５７１ページ、ユナイ
テッド・ステーツ・ファーマコピア・コンベンション社
（United States Pharmacopeia Convention, Inc.)、１
９９０年］記載の液体クロマトグラフ法による。 （３）融点 キャピラリー法による。 （試験例１）この試験は、結晶水の除去条件を調べるた
めに行った。

【００１５】参考例１と同一の方法で製造した三水和物
（粉砕乾燥物）1gを直径74mmのアルミニウム製ディッシ
ュに精秤し、表１に示した乾燥温度で１〜36時間棚式乾
燥機（ヤマト科学社製）で乾燥し、乾燥減量率（水分の
除去による試料重量の減少率）を経時的に測定し、結晶
水の除去状態を試験した。その後、乾燥した各試料を大
気中に放置し、各試料の乾燥減量率の変化を測定した。
なお、表１に示した各温度について５検体を用意し、乾
燥減量率の平均値を示した。

【００１６】この試験の結果は、表１に示したとおりで
ある。この試験に用いた三水和物は13.8% の水分を含有
しているが、45℃未満の温度で乾燥した場合、結晶水が
除去され難い（乾燥減量率が低い）ことが認められ、乾
燥方法としては効率が悪い。60℃以上の温度で乾燥した
場合、結晶水は除去されるが、結晶が融解し、飴状の塊
を形成し、かつ得られた無水物は強い吸湿性を呈するの
が認められた。45〜55℃の温度で乾燥した場合、36時間
後に乾燥減量率が約12% に達しており、乾燥後大気中に
７時間放置しても吸湿性がほとんどなく、かつ白色結晶
の状態を維持していた。しかしながら、36時間の乾燥時
間は、工業規模での製造にはあまりにも時間がかかり過
ぎるので、効率的な乾燥が必要である。なお、三水和物
の試料を変更して試験した場合にも、ほぼ同様の結果が
得られた。

【００１７】

【表１】

【００１８】（試験例２）この試験は、結晶水の除去条
件を調べるために試験例１とは異なった方法で乾燥を行
った。参考例１と同一の方法により製造した三水和物
（粉砕乾燥物）1gを直径74mmのアルミニウム製ディッシ
ュに精秤し、55℃の温度で真空乾燥機（ヤマト科学社
製）をもちいて39時間乾燥を行い、無水物を得た。得ら
れた無水物は、水分含量（カールフィッシャー法）0.5
%、粉状、吸湿性が高く、大気中に放置した場合直ちに
固化し、次第に潮解した。すなわち、この試験に用いた
乾燥方法の場合には、乾燥物の水分含量が少なくなり、
三水和物が無水物に変換されたとしても、得られた無水
物は吸湿性が非常に高く、不安定であることが判明し
た。

【００１９】三水和物から水分を除去するとき、真空乾
燥のような強力な乾燥手段を採用した場合、三水和物の
表面から水分が急速に除去されて見掛け上無水物のよう
になるが、結晶構造が完全には無水物となっていないた
め、不安定な化合物が形成されたものと思われる。な
お、三水和物の試料、および真空乾燥条件を変更して試
験した場合にも、ほぼ同様の結果が得られた。 （試験例３）この試験は、三水和物の効率的な乾燥方法
を探るために行った。

【００２０】参考例１と同一の方法により製造した三水
和物（水分含量13.8% ）500gを流動乾燥機（大川原製作
所製）を用いて表２に示した各温度で４〜５時間乾燥
し、経時的に水分含量をカールフィッシャー法で測定し
た。その後、乾燥した各試料を大気中に放置し、各試料
の水分含量をカールフィッシャー法で測定した。この試
験の結果は表２に示したとおりである。この表２から明
らかなように、45〜60℃の温度で流動乾燥した場合に
は、約４時間で三水和物の水分含量が約1%まで減少し、
試験例１の棚式乾燥法、および試験例２の真空乾燥法よ
りも効率良く乾燥することが可能であり、得られた無水
物も安定であることが認められた。一方、45℃未満の乾
燥温度で乾燥した場合は、水分の減少が少なく、70℃の
乾燥温度で乾燥した場合は、団塊（いわゆるダマ）を形
成し、得られた無水物は高い吸湿性を示した。65℃の乾
燥温度で乾燥した場合は、最初団塊を形成したが、乾燥
の進行とともに団塊は崩壊し、最終的には安定な無水物
が得られた。

【００２１】乾燥開始１時間後または２時間後の水分含
量は、表２からも明らかなように、65℃までの範囲で
は、温度が高い程少なく、効率的に乾燥が実施できるこ
とを示している。60℃の乾燥温度は、流動乾燥法では特
別の問題はなく、三水和物から水分を除去できるが、棚
式乾燥法では付着、凝集等が発生し、望ましい無水物が
得られない。従って、60℃の乾燥温度は、乾燥方法に依
存する三水和物乾燥の境界温度域であるものと思われ
る。なお、三水和物の試料を変更して試験した場合に
も、ほぼ同様の結果が得られた。

【００２２】

【表２】

【００２３】（試験例４）この試験は、試験例３の結果
からより効率的な乾燥を実施するための条件を探るため
に行った。第１段階の乾燥を55℃で２時間行い、のち表
３に示した温度で第２段階の乾燥を行ったことを除き、
試験例３と同一の方法により試験した。

【００２４】この試験の結果は表３に示したとおりであ
る。この表３から明らかなように、三水和物を融点未満
の温度で予備的に第１段階の乾燥を行い、のち50℃以上
の温度で第２段階の乾燥を行うことにより、融点以上の
温度で乾燥を行っても団塊の形成等の異常は認められ
ず、１時間後（最初の乾燥からは３時間後）に水分含量
約1%に達することが認められた。前記試験例３の結果で
は、55℃の温度で乾燥を継続した場合、約1%の水分含量
に達するのに４時間を要するので、乾燥を２段階で行う
方法は、約４分の３の時間で同等の効果がえられること
が判明した。

【００２５】第２段階の乾燥を50℃未満の温度で行った
場合は、約1%の水分含量に達するまでに50℃以上の温度
で行った場合の約２倍の時間を要するので、望ましくな
い。また、第２段階の乾燥を80℃を超える温度で行った
場合には、乾燥物が褐変するので望ましくない。なお、
いずれの場合も乾燥中に団塊（いわゆるダマ）の形成は
認められなかった。

【００２６】従って、第２段階の乾燥は、50〜80℃の範
囲で行うのが望ましい。なお、三水和物の試料を変更し
て試験した場合にも、ほぼ同様の結果が得られた。

【００２７】

【表３】

【００２８】（参考例１）市販のラクチュロース・シロ
ップ（森永乳業社製。固形分中のラクチュロース７３．
５％、乳糖４．４％、ガラクトース１０．７％、および
その他の糖類１１．４％）を、乳糖の水中糖比９．９
％、および全固形分７１．５％に濃縮し、濃縮液１０kg
を２０℃に冷却し、三水和物３０gを種晶添加し、攪拌
しながら７日間を要して５℃まで徐々に冷却し、三水和
物の結晶を生成させた。１０日後、上澄液の固形分含量
が６８．９％に低下した結晶を含む液から、濾布式遠心
分離機（国産遠心器社製）で結晶を分離し、５℃の冷水
で結晶を水洗し、三水和物約１．４ｋｇを得た。この三
水和物を真空乾燥機（ヤマト科学社製）を用いて２５℃
で１６時間乾燥し、粉末状の三水和物約１．３４ｋｇを
得た。 （参考例２）ラクチュロース・シロップ（森永乳業社
製。固形分中のラクチュロース８５．６％、乳糖３．１
％、ガラクトース５．２％、およびその他の糖類６．１
％）を、乳糖の水中糖比６．９％、および全固形分７
０．６％に濃縮し、濃縮液１０ｋｇを１５℃に冷却し、
三水和物３０g を種晶添加し、攪拌しながら７日間を要
して５℃まで徐々に冷却し、三水和物の結晶を生成させ
た。１０日後、上澄液の固形分含量が６７．５％に低下
した結晶を含む液から、濾布式遠心分離機（国産遠心器
社製）で結晶を分離し、５℃の冷水で結晶を水洗し、三
水和物約１．５５ｋｇを得た。この三水和物を流動造粒
乾燥機（大川原製作所製）を用いて３０℃で４時間流動
乾燥し、粉末状の三水和物約１．５９ｋｇを得た。

【００２９】次に実施例を示してこの発明をさらに詳細
かつ具体的に説明するが、この発明は以下の実施例に限
定されるものではない。

【００３０】

【実施例】

実施例１ 参考例１と同一の方法により製造した粉末状の三水和物
５ｋｇを流動造粒乾燥機（大川原製作所製）に入れ、温
度４５℃で乾燥を開始し、３０分間に徐々に昇温し、温
度５０℃で１．５時間乾燥し、のち６０℃で１時間乾燥
し、粉末状の無水物約４ｋｇを得た。

【００３１】得られた粉末状の無水物は、カールフィッ
シャー法により測定した水分が０．４％、五酸化リン法
による水分が０．２％、ラクチュロース含量９８．５
％、融点１６８〜１７１℃であり、流動性がよく、吸湿
性は認められなかった。なお、この実施例に用いた三水
和物と、得られた無水物との理化学的特性値を対比して
表４に示した。

【００３２】

【表４】

【００３３】実施例２ 参考例１と同一の方法により製造した粉末状の三水和物
５ｋｇを流動造粒乾燥機（大川原製作所製）に入れ、温
度４５℃で乾燥を開始し、２０分間に徐々に昇温し、温
度５０℃で１．５時間乾燥し、のち６０℃で３０分間、
７０℃で３０分間乾燥し、粉末状の無水物約４ｋｇを得
た。

【００３４】得られた粉末状の無水物は、カールフィッ
シャー法により測定した水分が０．４％、五酸化リン法
による水分が０．２％、ラクチュロース含量９８．４
％、融点１６８〜１７１℃であり、流動性がよく、吸湿
性は認められなかった。 実施例３ 参考例２と同一の方法により製造した粉末状の三水和物
５ｋｇを流動造粒乾燥機（大川原製作所製）に入れ、温
度４５℃で乾燥を開始し、２０分間に徐々に昇温し、温
度５０℃で１時間乾燥し、のち６０℃で２０分間、７０
℃で２０分間、７５℃で２０分間乾燥し、粉末状の無水
物約４ｋｇを得た。

【００３５】得られた粉末状の無水物は、カールフィッ
シャー法により測定した水分が０．５％、五酸化リン法
による水分が０．２％、ラクチュロース含量９９．１
％、融点１６８〜１７１℃であり、流動性がよく、吸湿
性は認められなかった。

【００３６】

【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明に
よって以下の効果が得られる。 （１）三水和物を簡単、かつ容易に無水物に変換するこ
とができる。 （２）有機溶媒を使用しないので、安全な無水物が得ら
れる。 （３）三水和物から吸湿性のない安定な無水物が得られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中野 聡 神奈川県横浜市旭区希望ケ丘118 森永 希望ケ丘寮 (56)参考文献 特許2848721（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C13F 1/02 C07H 3/04

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 室温で乾燥した結晶ラクチュロース三水
   和物を４５℃以上融解開始点以下の温度で乾燥し、次い
   で８０℃以下の温度で乾燥することを特徴とする結晶ラ
   クチュロース無水物の製造方法。
2. 【請求項２】 乾燥を、流動乾燥法により行うことを特
   徴とする請求項１の結晶ラクチュロース無水物の製造方
   法。