FI119246B - Menetelmä (2R-3S)-(4-asetoksi-2alfa-bentsoyylioksi-5beta,20-epoksi-1,7beta,10beta-trihydroksi-9-oksotaks-11-en-13alfa-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraatinvalmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä (2R-3S)-(4-asetoksi-2alfa-bentsoyylioksi-5beta,20-epoksi-1,7beta,10beta-trihydroksi-9-oksotaks-11-en-13alfa-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraatinvalmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI119246B FI119246B FI970069A FI970069A FI119246B FI 119246 B FI119246 B FI 119246B FI 970069 A FI970069 A FI 970069A FI 970069 A FI970069 A FI 970069A FI 119246 B FI119246 B FI 119246B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetoxy
- epoxy
- benzoyloxy
- trihydroxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 abstract 1
- PSSVSAXRAMDXPH-DELBANIYSA-N O.O.O.C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@H](C(=O)O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.O.O.C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@H](C(=O)O)O)C1=CC=CC=C1 PSSVSAXRAMDXPH-DELBANIYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJKGUHZEQQUQNR-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(O)C(=O)OC1=CC=CC=C1 VJKGUHZEQQUQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTMYRUZLYVSPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-isocyanato-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(=O)=NC(C(=O)O)(CC1=CC=CC=C1)O GOTMYRUZLYVSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLGBSFWUHJZCR-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)OC(=O)C(CC1=CC=CC=C1)(N)O Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)C(CC1=CC=CC=C1)(N)O SZLGBSFWUHJZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLXNTFYJBJTCLB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.NC(C(=O)O)(CC1=CC=CC=C1)O Chemical compound O.O.O.NC(C(=O)O)(CC1=CC=CC=C1)O XLXNTFYJBJTCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXNTSQHYJRTEB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.OC(C(=O)OC1=CC=CC=C1)C Chemical compound O.O.O.OC(C(=O)OC1=CC=CC=C1)C XSXNTSQHYJRTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
119246
Menetelmä (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksl-l,7fi,10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino- 3 - f enyyli-2 -hydroksipropionaa-tin trihydraatin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää (2R,3S)-(4-asetok-si-2a-bentsoyylioksi-5S,20-epoksi-l,7β,10fi-trihydroksi-9-oksotaks-11-en-13a-yyli) -3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraatin valmistamisek-10 si.
EP-patenteissa nro 0 253 738 ja 0 336 841 on kuvattu (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5S,20-epoksi-1,7β, 10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a-yyli)-3-tert-but oks ikarbonyyliamino-3 -fenyyli-2-hydroks ipropionaa11 ia, 15 jolla on hämmästyttäviä syöpää ehkäiseviä ja antileukee- misia ominaisuuksia, ja sen valmistusta.
On havaittu, että (2R, 3S) - H-asetoksi^a-bentsoyyl-ioksi-Sfi, 20-epoksi-l, 7fi,10fi~trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13 a - yy 1 i) - 3- tert- but oks i karbonyy 1 i amino - 3 - f enyyl i - 2 - hyd -20 roksipropionaatin trihydraatin säilyvyys on selvästi parempi kuin vedettömän yhdisteen.
Keksinnön mukaan (2R, 3S) - (4-asetoksi-2a-bentsoyyli- , .·. oksi-5S, 20-epoksi-l, 7β, 10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en- • · · ,···. 13a-yyli) -3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hyd- • * X* 25 roksipropionaatin trihydraattia voidaan valmistaa (2R,3S)-• · ["** (4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi, 20-epoksi-l, 7β, ΙΟβ-tri- • · w" • " hydroksi-9-oksotaks-ll-en-13oi-yyli) -3-tert-butoksikarbo- • · · *·* * nyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin kiteyttämisen jälkeen veden ja alkoholin seoksesta, joka sisältää 1-3 • · V.· 30 hiiliatomia, jonka jälkeen saatu yhdiste kuivataan tie- tyissä lämpötila-, paine- ja kosteusolosuhteissa.
]·. Keksinnön mukaisen menetelmän toteuttamiseksi voi • · · !!* olla erityisen edullista • · *;* liuottaa (2R, 3S) - (4-asetoksi-2o;-bentsoyylioksi- ϊ,ϊ.ϊ 35 5β, 20-epoksi-l, 7β, 10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13o!- * • · 2 119246 yyli)-3-tert-butoks ikarbonyy1iamino-3-fenyy1i-2 -hydroks i-propionaatti, joka on sitä ennen puhdistettu kromatografi-alla, alifaattiseen alkoholiin, joka sisältää 1-3 hiili-atomia lämpötilassa, joka on mieluiten 40 - 60 °C 5 poistaa mahdolliset kromatografiän liuotinjäämät keratislauksella alennetussa paineessa korvaamalla tislatun liuottimen tilavuus puhtaalla alkoholilla, lisätä vettä, joka on mahdollisesti puhdistettu, samassa lämpötilassa, 10 sitten mahdollisen kiteytysymppäyksen ja jäähdyttä misen jälkeen noin 0 °C:n lämpötilassa erottaa näin saatujen (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-1,7β, 10S-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13o!-yyli)-3-tert-bu t oks ikarbonyyli amino-3 -f enyyli-2-hydroks ipropionaatin 15 trihydraattien saadut kiteet, kuivata sitten ne alennetussa paineessa kosteuden suhteen säädellyissä olosuhteissa.
Yleensä puhdistettu (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentso-yylioksi-5fi,20-epoksi-l,7β,10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13o(-yyli)-3-tert-butoks ikarbonyyliamino-3 -fenyyli-2 -20 hydroksipropionaatti liuotetaan ylimäärään alifaattista alkoholia. Alkoholimäärä on mieluiten 8-12 paino-osaa käytetystä (2R, 3S) - (4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi, 20- . .·, epoksi-1,7β,10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a-yyli)-3- • · · ,···, tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2 -hydroksipropionaa- V.l 25 tista.
• · • · .”* Yleensä alkoholin tislaus suoritetaan alennetussa • m • I* paineessa noin 40 °C:n lämpötilassa, kunnes saadaan paksua • · · *·* * siirappia, jonka tislaaminen on vaikeata. On edullista toistaa tämä toimenpide useita kertoja, jolloin käytetyn • · ν,ϊ 30 puhdistetun yhdisteen sisältämät liuotinjäämät poistuvat.
Kun liuotinjäämien poistaminen on loppunut saatu , siirappi liuotetaan alkoholiin, jonka määrä on 3,5 - 6 • · · !!! paino-osaa (2R, 3S) - (4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi, 20- *; epoksi-l, 7β, 10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a-yyli) -3- • * · • · · 4·· m • · ·*!' 119246 3 t e r t - bu t oks i karbonyy 1 i amino - 3 - f e nyy 1 i - 2 - hydr oks ipr op i onaa-tista.
Kun mahdolliset liukenemattomat aineosat on erotettu suodattamalla, lisätään vettä, joka on mahdollisesti 5 puhdistettu, niin että vesi/alkoholi-painosuhde on noin 2/1.
Kiteytyminen käynnistetään ymppäyskiteellä, sitten seosta jäähdytetään hitaasti, kunnes lämpötila on noin 0 °C.
10 Kiteytyvä (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi- 5fi, 2 0-epoksi-l,7β,10G-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13o!-yyli)-3-tert-butoksikarbonyy1i amino-3 -fenyy1i-2-hydroks i-propionaatin trihydraatti erotetaan mieluiten suodattamalla tai sentrifugoimalla, sitten se kuivataan. Kuivaus suo-15 ritetaan alennetussa paineessa 4-7 kPa:n paineessa noin 40 °C:n lämpötilassa kosteuden suhteen kontrolloiduissa olosuhteissa, suhteellinen kosteus on noin 80 %.
Menetelmän toteuttamiseksi voi olla edullista suorittaa kiteyttäminen askobiinihapon läsnäollessa, joka 20 sitten lisätään alkoholiin puhdistetun (2R,3S)-(4-asetok-si-2o!-bentsoyylioksi-5S, 20-epoksi-l, 7S, 106-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a-yyli) -3-tert-butoksikarbonyyliamino-3- . .·. fenyyli-2-hydroksipropionaatin liuottamisen aikana. On .···, mahdollista käyttää jopa 1 % painosta askorbiinihappoa.
* · V.‘.t 25 Menetelmän toteuttamiseksi on erityisen edullista • · ."* käyttää alkoholina etanolia.
• *,.!* (2R,3S) - (4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5S,20-epoksi- • · « *·* 1,7S, 10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13o;-yyli) - 3-tert- butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin • · \V 30 trihydraatin rakenne vahvistetaan rtg-diffraktiolla, ter- • · · ί,.,ί mogravimetrisellä analyysillä ja differentiaalikalorimet- . ]·. risellä analyysillä.
• · · 11^ Erityisesti termogravimetrinen analyysi osoittaa *" 40 - 140 C:n välillä 6,1 % massahäviötä, mikä vastaa koi- !,:V 35 mea vesimolekyyliä (2R, 3S) - (4-asetoksi-2o;-bentsoyylioksi- • · 4 119246 5β, 20-epoksi-l,7β,10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13ai-yy 1i) -3 -tert-butoksikarbonyyliamino-3 -fenyyli-2-hydroksi-propionaattimolekyyliä kohti.
Kosteuden ja kideveden määritysmenetelmä differen-5 tiaalikalorimetrisellä analyysillä osoittaa, ettei kos teutta ole, ja endoterminen signaali 132,6 °C:ssa vastaa hydraatin dissosioitumista.
(2R,3S) - (4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-1,7β, 10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a-yyli)-3-tert-10 butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraatilla ei enää ole hygroskooppista luonnetta.
Säilyvyystutkimukset osoittavat, että (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-l, 7β, ΙΟβ-trihyd-roksi - 9 -oksotaks -11 -en- 13a-yyl i) - 3 - tert -butoksikarbonyyl i -15 amino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraatti on stabiili 4 °C:ssa, 25 °C:ssa ja 35 °C:ssa 90 %:n suhteellisessa kosteudessa 18 kuukauteen asti, ilman että sen kidemuoto muuttuu.
Samoissa olosuhteissa vedetön (2R,3S)-(4-asetoksi- 20 2cK-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi-l,7fi,10fi-trihydroksi-9- oksotaks-11-en-13a-yyli)-3 -tert-butoksikarbonyyliamino-3 - ·*·’· fenyyli-2-hydroksipropionaatti, jonka kidemuoto on erilai- . nen, muuttuu hitaasti trihydratoitua muotoa kohti.
··· ,···. Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.
• · *" 25 Esimerkki 1 • · • ·
Valolta suojattuun reaktioastiaan pannaan 303 g (2R, 3S) - (4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi, 20-epoksi-l, 7β, - • · · *·* * 10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13oi-yyli)-3-tert-butoksi- karbonyy1i amino ~ 3 -f enyyli-2 -hydroks ipropi onaa11 ia, j onka · ·.*.· 30 pitoisuus on 92,4 % (0,314 moolia) ja 2,875 g absoluuttis- M* *,„i ta etanolia (d = 0,79). Seosta kuumennetaan 40 C:ssa, , kunnes(2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi,20-epoksi- • · · 1,7β, 10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13o;-yyli) -3-tert- • · butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaattion * 35 täysin liuennut. Sitten etanoli tislataan noin 12 kPa:n « • · 5 119246 alennetussa paineessa, kunnes on saatu siirappia, jota juuri ja juuri pystyy sekoittamaan. Siirappiin lisätään 0,983 kg etanolia ja tislataan uudelleen samoissa olosuhteissa. Saatuun siirappiin lisätään 1,257 g etanolia ja 5 kuumennetaan 50 °C:ssa, kunnes se on liuennut täydellisesti. Seos suodatetaan kuumana, sitten suodokseen lisätään 1 tunnin aikana 4,39 g puhdistettua vettä pitämällä lämpötila 50 °C:ssa. Kun ymppäyskide on lisätty, seosta jäähdytetään 0 °C:ssa 4 tuntia. Kiteet erotetaan suodattamalla, 10 pestään 0,909 kg:11a, sitten 0,606 kg:11a etanoli-vesi-seosta (1-2 painosta), kuivataan sitten 38 °C:ssa alennetussa paineessa (5,07 kPa) 80 %:n suhteellisessa kosteudessa 48 tunnin ajan. Näin saadaan 266,5 g (2R,3S)-(4-ase-toksi-2of-bentsoyylioksi-5S, 20-epoksi-l, 7β, 10fi-trihydroksi-15 9-oksotaks-ll-en-13o!-yyli) -3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraattia, jonka analyysi osoittaa, että sen pitoisuus korkean erotuskyvyn nestekromatografialla on 98,7 % (kuivapainosta) ja vesipitoisuus 6,15 %.
2 0 Esimerkki 2
Noin 35 °C:n lämpötilassa liuotetaan 110,0 g (2R, -3S) - (4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-l, 7β, 10β- * • .·. trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a-yyli)-3-tert-butoksi- • •a ,·*·, karbonyyliamino-3~fenyyli-2-hydroksipropionaattia, jonka .···. 25 pitoisuus on 92,5 %, ja 0,2224 g askorbiinihappoa 1 340 .1" cm :ssä etanolia. Tislataan noin 70 % lisätystä etanolista • · · alennetussa paineessa (8 kPa) noin 20 °C:ssa. Seosta kuu- • · * 0 u u • mennetaan 50 C:ssa, sitten suodatetaan. Suodos pestään 3 kertaa 70,5 cm3:llä etanolia, sitten lisätään 15 minuutin • i ' t · · « *·[·* 30 aikana 860,5 cm3 puhdistettua vettä 50 °C:ssa. Kiteyttämi- • · *·*·" nen aloitetaan lisäämällä muutama kide (2R, 3S) - (4-asetok- « : ;*: si-2o;-bentsoyylioksi-5fi, 20-epoksi-l, 7β, 10fi-trihydroksi-9- ··· .’**· oksotaks-ll-en-13a-yyli) -3-tert-butoksikarbonyyliamino-3- • · · *, fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraattia, sitten se- • · · *···* 35 koitetaan 30 minuutin ajan. Sitten lisätään 3 tunnin aika- • f ·«· • » 6 119246 na 860,5 cm3 puhdistettua vettä 50 °C:ssa, sitten jäähdytetään 3 tunnin ajan, kunnes lämpötila on noin 0 °C. Keitos suodatetaan sitten. Suodoskakku pestään 330 9:11a vesi-etanoli- seosta (2-1 tilavuuksina), sitten 220 g:lla aa-5 maa seosta, kuivataan sitten alennetussa paineessa (5 kPa) 38 °C:ssa 80 % suhteellisessa kosteudessa. Näin saadaan 98 % saannolla 110,2 g (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyyli-oksi-5S, 20-epoksi-l, 7β, 10S-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13 a - yy 1 i) -3-tert - but oks i karbonyy 1 i ami no - 3 - f enyy 1 i - 2 - hyd -10 roksipropionaatin trihydraattia.
• · · • · · • · · * • · · • · · * · · • · · • · • · • · · * ·· * · • · · · *« • · • ·· ··· • 1 1 • · · • · * · · • · » • · («» • · • *«· * • · • · · • · · • · · • · • · ··· • · · · • 1 · ·«1
Claims (5)
1. Menetelmä (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi, 2 0-epoksi-l/7£,10fi-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a- 5 yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksi-propionaatin trihydraat in valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (2R,3S)-(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5fi/20-epoksi-l , 7β,106-trihydroksi-9-oksotaks-ll-en-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropio-10 naatti kiteytetään veden ja alifaattisen alkoholin seoksesta, joka alkoholi sisältää 1-3 hiiliatomia, sitten saatu yhdiste kuivataan tietyissä lämpötila-, paine- ja kosteusolosuhteissa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 15. e t t u siitä, että vesi/alkoholi-painosuhde on noin 2/1.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkoholi on etanoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 20. e t t u siitä, että kuivaus suoritetaan noin 40 °C:n lämpötilassa 4-7 kPa:n paineessa ja atmosfäärissä, jonka /:1. suhteellinen kosteus on noin 80 %.
• ♦ · .... 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · · Γ!! n e t t u siitä, että kiteyttäminen suoritetaan askorbii- • · ;** 25 nihapon läsnä ollessa. • « • · ··· ·· • · • ·· ··· • · · • » · • » • · · • 1 · • » ««· • · • · ··· • · · • · · ··« • · · • i • · • · · • · · « · · ·· ♦ 119246
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9408479 | 1994-07-08 | ||
| FR9408479A FR2722191B1 (fr) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
| PCT/FR1995/000910 WO1996001815A1 (fr) | 1994-07-08 | 1995-07-07 | PROCEDE DE PREPARATION DU TRIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4-ACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1,7β,10β-TRIHYDROXY-9-OXO-TAX-11-EN-13α-YLE |
| FR9500910 | 1995-07-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI970069A0 FI970069A0 (fi) | 1997-01-07 |
| FI970069L FI970069L (fi) | 1997-01-07 |
| FI119246B true FI119246B (fi) | 2008-09-15 |
Family
ID=9465183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI970069A FI119246B (fi) | 1994-07-08 | 1997-01-07 | Menetelmä (2R-3S)-(4-asetoksi-2alfa-bentsoyylioksi-5beta,20-epoksi-1,7beta,10beta-trihydroksi-9-oksotaks-11-en-13alfa-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraatinvalmistamiseksi |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6022985A (fi) |
| EP (1) | EP0770070B1 (fi) |
| JP (1) | JP3753155B2 (fi) |
| KR (1) | KR100391753B1 (fi) |
| CN (1) | CN1067996C (fi) |
| AT (1) | ATE171702T1 (fi) |
| AU (1) | AU706519B2 (fi) |
| BR (1) | BR9508789A (fi) |
| CA (1) | CA2193531C (fi) |
| CO (1) | CO4410189A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ284695B6 (fi) |
| DE (1) | DE69505128T2 (fi) |
| DK (1) | DK0770070T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1905A1 (fi) |
| ES (1) | ES2121404T3 (fi) |
| FI (1) | FI119246B (fi) |
| FR (1) | FR2722191B1 (fi) |
| GR (1) | GR3027558T3 (fi) |
| HU (1) | HU220634B1 (fi) |
| IL (1) | IL114274A (fi) |
| IN (1) | IN183947B (fi) |
| IS (1) | IS2032B (fi) |
| MA (1) | MA23606A1 (fi) |
| MX (1) | MX9700173A (fi) |
| MY (1) | MY118481A (fi) |
| NO (1) | NO314500B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ289455A (fi) |
| PE (1) | PE8697A1 (fi) |
| PL (1) | PL179876B1 (fi) |
| RU (1) | RU2126397C1 (fi) |
| SI (1) | SI0770070T1 (fi) |
| SK (1) | SK280520B6 (fi) |
| TN (1) | TNSN95071A1 (fi) |
| TW (1) | TW419473B (fi) |
| UA (1) | UA51624C2 (fi) |
| UY (1) | UY23991A1 (fi) |
| WO (1) | WO1996001815A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA955646B (fi) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001523103A (ja) | 1997-04-28 | 2001-11-20 | ローヌ−プーラン・ロレ・エス・アー | 腫瘍治療用血管形成アンタゴニストのアデノウイルスによる腫瘍内送達 |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| FR2794771B1 (fr) | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| US6266619B1 (en) * | 1999-07-20 | 2001-07-24 | Halliburton Energy Services, Inc. | System and method for real time reservoir management |
| US6853921B2 (en) | 1999-07-20 | 2005-02-08 | Halliburton Energy Services, Inc. | System and method for real time reservoir management |
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US7584165B2 (en) * | 2003-01-30 | 2009-09-01 | Landmark Graphics Corporation | Support apparatus, method and system for real time operations and maintenance |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| CN1268619C (zh) * | 2003-05-08 | 2006-08-09 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法 |
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| DE602004020506D1 (de) | 2003-12-12 | 2009-05-20 | Quiral Quimica Do Brasil | Verfahren zur herstellung von wasserfreien und hydratisierten pharmazeutischen wirkstoffen (apis); aus diesen hergestellte stabile pharmazeutische zusammensetzungen und anwendungen für diese zusammensetzungen |
| US7142986B2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-11-28 | Smith International, Inc. | System for optimizing drilling in real time |
| CN100420681C (zh) * | 2005-04-29 | 2008-09-24 | 上海奥锐特国际贸易有限公司 | 多烯紫杉醇三水物的制备方法 |
| CA2880727C (en) | 2005-08-31 | 2019-05-07 | Neil P. Desai | Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents |
| KR101643416B1 (ko) | 2005-08-31 | 2016-07-27 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법 |
| TW200730518A (en) * | 2005-10-12 | 2007-08-16 | Sicor Inc | Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation |
| KR100995390B1 (ko) | 2006-01-02 | 2010-11-19 | 주식회사 삼양제넥스 | 무정형, 무수결정형 또는 수화 결정형 도세탁셀의 제조방법 |
| CN101371164A (zh) * | 2006-01-20 | 2009-02-18 | 界标制图有限公司 | 动态生产系统管理 |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| US7662980B2 (en) * | 2006-10-20 | 2010-02-16 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Crystalline forms of docetaxel and process for preparation thereof |
| KR100868116B1 (ko) * | 2007-04-09 | 2008-11-10 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법 |
| KR100878455B1 (ko) | 2007-04-10 | 2009-01-13 | 한미약품 주식회사 | 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법 |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| DK2080764T3 (da) | 2008-01-18 | 2012-09-24 | Indena Spa | Faste former af ortataxel |
| EP2080763A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | INDENA S.p.A. | Crystalline form I of ortataxel |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US8686165B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-04-01 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of taxane derivatives |
| SG185389A1 (en) | 2010-05-03 | 2012-12-28 | Teikoku Pharma Usa Inc | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| WO2012160568A1 (en) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel trihydrate polymorph |
| LT2753355T (lt) | 2011-09-08 | 2019-01-25 | New York University | Onkolitinis herpes simplex virusas ir jo terapinis panaudojimas |
| US9745631B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| US9913822B2 (en) | 2012-04-04 | 2018-03-13 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and therapeutic agent |
| WO2013177426A2 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer |
| US20150285802A1 (en) | 2012-07-18 | 2015-10-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| WO2014149871A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| WO2015050844A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| US10350264B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-07-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating NCOA4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| EP3307330B1 (en) | 2015-06-15 | 2021-03-10 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| US20190351031A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Halozyme, Inc. | Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1994
- 1994-07-08 FR FR9408479A patent/FR2722191B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 IL IL11427495A patent/IL114274A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 UY UY23991A patent/UY23991A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 DZ DZ950082A patent/DZ1905A1/fr active
- 1995-07-05 PE PE1995272899A patent/PE8697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 TN TNTNSN95071A patent/TNSN95071A1/fr unknown
- 1995-07-06 MA MA23945A patent/MA23606A1/fr unknown
- 1995-07-06 IN IN1260DE1995 patent/IN183947B/en unknown
- 1995-07-06 MY MYPI95001895A patent/MY118481A/en unknown
- 1995-07-06 ZA ZA955646A patent/ZA955646B/xx unknown
- 1995-07-06 TW TW084106974A patent/TW419473B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 UA UA97010077A patent/UA51624C2/uk unknown
- 1995-07-07 CO CO95029779A patent/CO4410189A1/es unknown
- 1995-07-07 SK SK6-97A patent/SK280520B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 WO PCT/FR1995/000910 patent/WO1996001815A1/fr not_active Ceased
- 1995-07-07 NZ NZ289455A patent/NZ289455A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 CA CA002193531A patent/CA2193531C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 CZ CZ9735A patent/CZ284695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-07 RU RU97101875A patent/RU2126397C1/ru active
- 1995-07-07 BR BR9508789A patent/BR9508789A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-07 JP JP50415896A patent/JP3753155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-07 ES ES95925022T patent/ES2121404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 CN CN95193984A patent/CN1067996C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 HU HU9700041A patent/HU220634B1/hu unknown
- 1995-07-07 MX MX9700173A patent/MX9700173A/es unknown
- 1995-07-07 AT AT95925022T patent/ATE171702T1/de active
- 1995-07-07 SI SI9530138T patent/SI0770070T1/xx unknown
- 1995-07-07 DK DK95925022T patent/DK0770070T3/da active
- 1995-07-07 KR KR1019970700118A patent/KR100391753B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 AU AU29305/95A patent/AU706519B2/en not_active Expired
- 1995-07-07 EP EP95925022A patent/EP0770070B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 DE DE69505128T patent/DE69505128T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 US US08/776,333 patent/US6022985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-07 PL PL95318195A patent/PL179876B1/pl unknown
-
1997
- 1997-01-02 NO NO19970007A patent/NO314500B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-07 IS IS4411A patent/IS2032B/is unknown
- 1997-01-07 FI FI970069A patent/FI119246B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-01 GR GR980400355T patent/GR3027558T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI119246B (fi) | Menetelmä (2R-3S)-(4-asetoksi-2alfa-bentsoyylioksi-5beta,20-epoksi-1,7beta,10beta-trihydroksi-9-oksotaks-11-en-13alfa-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaatin trihydraatinvalmistamiseksi | |
| BE1008403A4 (fr) | Procede de cristallisation d'iopamidol. | |
| IL127861A (en) | Crystals of vitamin d derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP4608457A1 (en) | Process for the preparation of a gadolinium contrast agent | |
| FR2520739A1 (fr) | Nouveaux derives d'ester indoleacetique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0279716B1 (fr) | Procédé de n-omega-trifluoroacetylation des alpha,omega diaminoacides monocarboxyliques aliphatiques saturés | |
| US2437389A (en) | Oxazoeidones and erocesstok | |
| FR2554443A1 (fr) | Procede de preparation de la n,n'-bis(hydroxy-2 ethyl)oxamide | |
| CA1148552A (en) | Preparation of germaazaspirodiones and germaazaspiranes | |
| FR2564828A1 (fr) | Procede de preparation de n-(benzyloxycarbonyl) amino-acides possedant une fonction supplementaire | |
| JPH0316935B2 (fi) | ||
| JPH10109991A (ja) | ジメチルアミン−ボランの製造方法 | |
| BE499168A (fi) | ||
| Walpole | LXX.—Syntheses of p-hydroxyphenylethylalkylamines | |
| JPS60166685A (ja) | 非吸湿性アジナゾラムメタンスルホン酸塩 | |
| BE837320A (fr) | Derives ethers de 3-amino-1,2-propanodiol | |
| JPH0580461B2 (fi) | ||
| JPH0364505B2 (fi) | ||
| JP2002293777A (ja) | メバロラクトンメタクリル酸エステルの精製方法 | |
| FR2508448A1 (fr) | Monohydrate de cimetidine et procede pour sa preparation | |
| FR2570700A2 (fr) | Derives de pyrrolo-indole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| MXPA97007146A (en) | Procedure for the obtaining of dimethylaminobor | |
| CH366543A (fr) | Procédé de préparation d'acides barbituriques 5,5-disubstitués | |
| JP2003206229A (ja) | ファモチジン多形体ａとｂとの混合物の製造方法 | |
| JPH03153648A (ja) | 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 119246 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |