CH366543A - Procédé de préparation d'acides barbituriques 5,5-disubstitués - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'acides barbituriques     5,5-disubstitués       La présente invention se rapporte à un procédé  pour la préparation de l'acide     5-éthyl-    ou     5-allyl-5-          (1,3-diméthyl-2-butényl)-barbiturique.     



  On connaît depuis longtemps certains composés  de l'acide barbiturique, en particulier certains des  acides substitués en positions 5,5 et leurs sels sont  connus depuis longtemps pour manifester des pro  priétés     stimulantes.    L'action     commune    dépressive ou  sédative des composés de l'acide barbiturique est  également bien connue.  



  Les présents dérivés éthyliques et     allyliques    possè  dent des propriétés stimulantes du système nerveux  central remarquables. Ces composés agissent par ad  ministration par voie orale. De plus, et ce qui est       d'importance    primordiale, ces composés sont exempts  de toute activité dépressive facilement mesurable  que manifestent normalement les dérivés de l'acide  barbiturique.

   Les propriétés stimulantes de ces com  posés sont remarquables et de fait on a trouvé que  leur activité stimulante était environ dix fois plus  grande que celle de composés très voisins comme  l'acide     5-éthyl-5-(1,3-diméthyl-butyl)-barbiturique    ci  té dans la littérature pour être le composé barbi  turique le plus stimulant des composés     connus    de ce  type.  



  Le procédé classique de préparation des acides  barbituriques     comporte    la mise en réaction de l'urée  ou de la     thiourée    ou de leurs dérivés de substitution  appropriés avec l'ester     malonique    convenable en  présence     d'éthylate    de sodium en solution     éthanoli-          que.    Dans la mise en     #uvre    de la réaction, on dis  sout le sodium dans un excès d'éthanol, ce qui donne  une solution     d'éthylate    de sodium. On dissout éga  lement l'urée et l'ester     malonique    dans l'éthanol de  manière à former le mélange réactionnel.

   On     chauffe     alors le mélange     réactionnel    pendant un temps pro  longé, habituellement au     reflux.    La réaction ter-         minée,    on ajoute de l'eau à la matière et on pré  cipite l'acide barbiturique produit par addition  d'acide à la solution. Le rendement en acides bar  bituriques     disubstitués    en 5, 5 indiqué est     étonna-          ment    bas.  



  Indépendamment des bas rendements obtenus, le  procédé classique qu'on vient     d'examiner    présente  d'autres     importantes        limitations.     



  Par exemple l'ester     malonique    inaltéré restant  dans le produit contenant de l'alcool     ainsi    obtenu  est     difficile    à récupérer.  



  La présente invention se propose de fournir un  procédé nouveau de préparation des acides bar  bituriques indiqués donnant des rendements sensi  blement plus élevés que ceux produits par les pro  cédés antérieurs connus de préparation de ces com  posés, n'exigeant pas     l'élimination    et la récupération  d'une grande quantité de solvant et permettant une  récupération facile de l'ester     malonique    inaltéré res  tant dans le produit réactionnel une fois la réaction       terminée.     



  Le procédé selon     l'invention    est caractérisé en  ce que l'on fait réagir de     l'éthyl-    ou de     l'allyl-(1,3-          diméthyl-2-butényl)-malonate    de     diéthyle    avec de  l'urée et du     méthoxyde    de sodium sous forme d'une  suspension d'urée et de     méthoxyde    de sodium dans  le     malonate,    l'ensemble ayant la consistance d'une       bouillie.    La réaction     intervient    à la température am  biante ou à température élevée et l'acide barbi  turique désiré peut être récupéré du produit ainsi  formé par les procédés bien connus.  



  L'urée et le     méthoxyde    de sodium ne sont que  légèrement solubles dans l'ester     malonique.    Ce der  nier composé est     liquide    et ainsi sert de     véhicule     réactionnel. Dans le mélange réactionnel, l'urée et  le     méthoxyde    de sodium existent au départ à l'état  de     particules    solides finement divisées en suspension      dans l'ester     malonique.    Le mélange prend ainsi la  forme d'une     bouillie    épaisse dont la consistance  dépend naturellement des proportions des ingrédients  utilisés.  



  On garde alors le mélange, de préférence sous  agitation et de préférence également en chauffant  pour effectuer la réaction. Bien que la réaction in  tervienne à la température ambiante ou même     au-          dessous,    elle est lente à ces températures et il est  normalement désirable de chauffer le mélange pour  accélérer la     réaction.    Ainsi, pour obtenir une vitesse  réactionnelle raisonnable,

   la température au cours  d'au moins la majeure     partie    de la réaction est avan  tageusement d'au moins 500 C et de préférence d'au  moins     700C.    La réaction se produit généralement  à une vitesse satisfaisante à des températures infé  rieures à 1400 C et dans la pratique une gamme  préférée de températures est comprise entre 80 et       110u    C. Aux températures comprises dans cette  gamme, la réaction est dans la pratique terminée  en trois à sept heures.  



  Au cours de la réaction, il se forme de l'alcool  éthylique correspondant au groupe ester de l'ester       malonique.    Il se forme également de l'alcool méthy  lique par suite de la réaction du     méthoxyde    de so  dium     formant    le sel de sodium de l'acide barbi  turique désiré. Il est avantageux d'éliminer ces  alcools pour faciliter l'obtention d'une réaction com  plète. Les alcools peuvent être éliminés au cours du  chauffage proprement dit ou après ou, ce qui est  préférable dans la pratique, au cours de la dernière  partie du chauffage.

   En raison de la nature de la  masse réactionnelle, il est avantageux     d'élin-iner    les  alcools de la masse et ceci peut être obtenu par  passage d'air, d'azote ou autre gaz ou vapeur inerte  sec à travers ou sur la masse au cours du chauf  fage ou par action du vide au cours du chauffage.  L'application du vide est préférable. Un vide pro  fond conviendrait à cette fin     mais,    n'est pas néces  saire et des pressions inférieures à 100 mm de mer  cure,     particulièrement    de 10 à 40 mm, conviennent.  La température de la masse réactionnelle au cours  de l'élimination des alcools peut être du même ordre  que celle qu'on a mentionnée plus haut.  



  La réaction et l'élimination des alcools termi  nées, l'acide     5-éthyl    ou     allyl-5-(1,3-diméthyl-2-          butényl)-barbiturique    peut être récupéré du produit  de la réaction d'une manière quelconque conve  nable. Avantageusement le produit de la réaction,  formé du sel de sodium de l'acide barbiturique par  ticulier est dissous dans l'eau.

   On     peut;    alors faci  lement     éliminer    de cette solution l'ester     malonique     inaltéré éventuellement présent par extraction à  l'aide d'un solvant de l'ester tel que l'éther     diéthy-          lique,    l'éther     dipropylique,    le     dichlorométhane,    le       chloroforme,    le tétrachlorure de carbone, l'alcool  butylique, le benzène, le toluène, etc. On peut alors  acidifier la solution aqueuse pour précipiter l'acide  barbiturique.

   Ceci comporte habituellement l'abais  sement du pH de la solution au-dessous de 4 en-         viron.    Des acides propres à cette acidification sont  l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide  nitrique. L'acide barbiturique ainsi obtenu peut  alors être purifié par exemple par lavage au moyen  d'heptane ou d'éther de pétrole, suivi de cristalli  sation au sein d'un solvant approprié ou de distilla  tion.  



  Comme on le sait, dans la synthèse de l'acide  barbiturique par réaction de l'urée avec un ester       malonique,    il réagit une molécule d'urée par molé  cule d'ester     malonique.    Toutefois, dans la pratique,  il est préférable d'utiliser un excès d'urée et la quan  tité réellement utilisée peut atteindre deux à trois  molécules en plus de la quantité théoriquement né  cessaire. Il est préférable que le mélange réactionnel  contienne l'urée et l'ester     malonique    dans un rapport  molaire de 1,5 : 1 à 3 : 1.  



  Il faut en général au moins une molécule de       méthoxyde    de sodium, de préférence environ deux  molécules, par molécule d'ester     malonique.    On peut  utiliser des rapports plus élevés de     méthoxyde    de  sodium tels que des rapports molaires atteignant  environ quatre molécules de     méthoxyde    de sodium  par molécule d'ester     malonique,    mais ceci ne com  porte pas d'avantages significatifs.  



  Les acides barbituriques préparés conformé  ment au présent procédé peuvent être facilement       convertis    en sels par les techniques bien connues,  c'est-à-dire par réaction de l'acide barbiturique avec  une quantité équivalente d'un composé contenant le  cation désiré. On peut par ce moyen convertir les  acides barbituriques en sels des métaux alcalins,  alcalino-terreux ou d'ammonium correspondants et  en sels d'ammonium substitué tels que     d'éthanola-          mine    ou d'éthylène-diamine. Les acides barbituriques  préparés par le présent procédé peuvent également  être convertis en autres acides barbituriques par les  procédés connus.

      <I>Exemple 1</I>  On agite un mélange de 42 g (0,155 mol)     d'éthyl-          (1,3-diméthyl-2-butényl)-malonate    de     diéthyle,    20,4  g (0,34 mol) d'urée sèche et 18,36 g (0,34 mol) de       méthoxyde    de sodium et on chauffe au bain-marie  chaud pendant six à sept heures. On adapte alors à  l'appareil une trompe à vide et on chauffe sous  pression réduite pendant une heure. On refroidit le  résidu et on le dissout dans un mélange de glace  pilée et d'eau. La solution ainsi obtenue, en main  tenant la température au-dessous de     5o    C, est épui  sée au moyen d'éther puis acidifiée à l'acide sulfu  rique 6 N.

   On laisse la solution acide reposer à la  température ambiante pendant seize heures environ,  puis on l'épuise à l'éther. On évapore la solution  éthérée et on sèche le résidu par distillation en  présence de benzène. On agite l'huile ainsi obtenue  avec de     l'heptane,    on la dissout dans de l'alcool       isopropylique,    on traite la solution par le charbon  de bois et on filtre. On ajoute de l'eau et on re  froidit la solution ainsi obtenue de manière à obte-           nir    15 g d'acide     5-éthyl-5-(1,3-diméthyl-2-butényl)-          barbiturique    fondant à     110-120o    C.

   La     cristallisation     de cette manière au sein d'un mélange d'acétone et  d'eau donne un produit fondant à     139-140o.     
EMI0003.0007     
  
    Analyse
<tb>  Calculé <SEP> pour <SEP> C1.,H18N;03: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,6 <SEP> %
<tb>  N=11,8%
<tb>  Trouvé: <SEP> <B>C=61.0% <SEP> H=7,8% <SEP> N=11,9%</B>       <I>Exemple 2</I>  On agite un mélange de 29,6 g (0,1 mol)     d'allyl-          (1,3-diméthyl-2-butényl)-malonate    de     diéthyle,   <B>l2 g</B>  (0,2 mol) d'urée et<B>10,8</B> g (0,2 mol) de     méthoxyde     de sodium et on chauffe au bain-marie bouillant  pendant cinq heures.

   On relie à une source de vide  et on chauffe le mélange sous pression réduite à  l'aide d'une trompe à eau pendant une heure. On  dissout le résidu solide dans de la glace pilée et on  épuise la solution basique froide au moyen d'éther.  On verse la couche aqueuse froide dans un excès  d'acide     chloridrique    étendu et on traite la solution  acide au moyen de 300 cc d'heptane, puis on laisse  revenir à la température ambiante. On recueille la  couche     heptanique    et on l'évapore, ce qui donne  une huile qui se solidifie au bout de quelques jours  de repos à la température ambiante. On fait recris  talliser le solide huileux au sein d'éther de pétrole  et d'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole.  



  La quantité d'azote correspondant à la formule       C13H,3N.,0.;    est de 11,2 % et la quantité trouvée  de 1l,15 %.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'acide 5-éthyl- ou 5- allyl-5-(1,3-diméthyl-2-butényl)-barbiturique, carac térisé en ce que l'on fait réagir de l'éthyl- ou de l'allyl-(1,3-diméthyl-2,butényl)-malonate de diéthyle avec de l'urée et du méthoxyde de sodium sous forme d'une suspension d'urée et de méthoxyde de sodium dans le malonate, l'ensemble ayant la consis tance d'une bouillie. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la température de la réaction est d'au moins 50o C. 2. Procédé selon la sous-revendication 1; carac térisé en ce que la température au cours de la réac tion est comprise entre 70 et 140o C. 3. Procédé selon la sous-revendication 2, carac térisé en ce que la température au cours de la réaction est comprise entre 80 et<B>1100,C.</B> 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on élimine les alcools formés au cours de la réaction. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la dernière partie au moins de la réaction est effectuée sous vide.