Procédé de préparation d'acides barbituriques 5,5-disubstitués La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de l'acide 5-éthyl- ou 5-allyl-5- (1,3-diméthyl-2-butényl)-barbiturique.
On connaît depuis longtemps certains composés de l'acide barbiturique, en particulier certains des acides substitués en positions 5,5 et leurs sels sont connus depuis longtemps pour manifester des pro priétés stimulantes. L'action commune dépressive ou sédative des composés de l'acide barbiturique est également bien connue.
Les présents dérivés éthyliques et allyliques possè dent des propriétés stimulantes du système nerveux central remarquables. Ces composés agissent par ad ministration par voie orale. De plus, et ce qui est d'importance primordiale, ces composés sont exempts de toute activité dépressive facilement mesurable que manifestent normalement les dérivés de l'acide barbiturique.
Les propriétés stimulantes de ces com posés sont remarquables et de fait on a trouvé que leur activité stimulante était environ dix fois plus grande que celle de composés très voisins comme l'acide 5-éthyl-5-(1,3-diméthyl-butyl)-barbiturique ci té dans la littérature pour être le composé barbi turique le plus stimulant des composés connus de ce type.
Le procédé classique de préparation des acides barbituriques comporte la mise en réaction de l'urée ou de la thiourée ou de leurs dérivés de substitution appropriés avec l'ester malonique convenable en présence d'éthylate de sodium en solution éthanoli- que. Dans la mise en #uvre de la réaction, on dis sout le sodium dans un excès d'éthanol, ce qui donne une solution d'éthylate de sodium. On dissout éga lement l'urée et l'ester malonique dans l'éthanol de manière à former le mélange réactionnel.
On chauffe alors le mélange réactionnel pendant un temps pro longé, habituellement au reflux. La réaction ter- minée, on ajoute de l'eau à la matière et on pré cipite l'acide barbiturique produit par addition d'acide à la solution. Le rendement en acides bar bituriques disubstitués en 5, 5 indiqué est étonna- ment bas.
Indépendamment des bas rendements obtenus, le procédé classique qu'on vient d'examiner présente d'autres importantes limitations.
Par exemple l'ester malonique inaltéré restant dans le produit contenant de l'alcool ainsi obtenu est difficile à récupérer.
La présente invention se propose de fournir un procédé nouveau de préparation des acides bar bituriques indiqués donnant des rendements sensi blement plus élevés que ceux produits par les pro cédés antérieurs connus de préparation de ces com posés, n'exigeant pas l'élimination et la récupération d'une grande quantité de solvant et permettant une récupération facile de l'ester malonique inaltéré res tant dans le produit réactionnel une fois la réaction terminée.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'éthyl- ou de l'allyl-(1,3- diméthyl-2-butényl)-malonate de diéthyle avec de l'urée et du méthoxyde de sodium sous forme d'une suspension d'urée et de méthoxyde de sodium dans le malonate, l'ensemble ayant la consistance d'une bouillie. La réaction intervient à la température am biante ou à température élevée et l'acide barbi turique désiré peut être récupéré du produit ainsi formé par les procédés bien connus.
L'urée et le méthoxyde de sodium ne sont que légèrement solubles dans l'ester malonique. Ce der nier composé est liquide et ainsi sert de véhicule réactionnel. Dans le mélange réactionnel, l'urée et le méthoxyde de sodium existent au départ à l'état de particules solides finement divisées en suspension dans l'ester malonique. Le mélange prend ainsi la forme d'une bouillie épaisse dont la consistance dépend naturellement des proportions des ingrédients utilisés.
On garde alors le mélange, de préférence sous agitation et de préférence également en chauffant pour effectuer la réaction. Bien que la réaction in tervienne à la température ambiante ou même au- dessous, elle est lente à ces températures et il est normalement désirable de chauffer le mélange pour accélérer la réaction. Ainsi, pour obtenir une vitesse réactionnelle raisonnable,
la température au cours d'au moins la majeure partie de la réaction est avan tageusement d'au moins 500 C et de préférence d'au moins 700C. La réaction se produit généralement à une vitesse satisfaisante à des températures infé rieures à 1400 C et dans la pratique une gamme préférée de températures est comprise entre 80 et 110u C. Aux températures comprises dans cette gamme, la réaction est dans la pratique terminée en trois à sept heures.
Au cours de la réaction, il se forme de l'alcool éthylique correspondant au groupe ester de l'ester malonique. Il se forme également de l'alcool méthy lique par suite de la réaction du méthoxyde de so dium formant le sel de sodium de l'acide barbi turique désiré. Il est avantageux d'éliminer ces alcools pour faciliter l'obtention d'une réaction com plète. Les alcools peuvent être éliminés au cours du chauffage proprement dit ou après ou, ce qui est préférable dans la pratique, au cours de la dernière partie du chauffage.
En raison de la nature de la masse réactionnelle, il est avantageux d'élin-iner les alcools de la masse et ceci peut être obtenu par passage d'air, d'azote ou autre gaz ou vapeur inerte sec à travers ou sur la masse au cours du chauf fage ou par action du vide au cours du chauffage. L'application du vide est préférable. Un vide pro fond conviendrait à cette fin mais, n'est pas néces saire et des pressions inférieures à 100 mm de mer cure, particulièrement de 10 à 40 mm, conviennent. La température de la masse réactionnelle au cours de l'élimination des alcools peut être du même ordre que celle qu'on a mentionnée plus haut.
La réaction et l'élimination des alcools termi nées, l'acide 5-éthyl ou allyl-5-(1,3-diméthyl-2- butényl)-barbiturique peut être récupéré du produit de la réaction d'une manière quelconque conve nable. Avantageusement le produit de la réaction, formé du sel de sodium de l'acide barbiturique par ticulier est dissous dans l'eau.
On peut; alors faci lement éliminer de cette solution l'ester malonique inaltéré éventuellement présent par extraction à l'aide d'un solvant de l'ester tel que l'éther diéthy- lique, l'éther dipropylique, le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'alcool butylique, le benzène, le toluène, etc. On peut alors acidifier la solution aqueuse pour précipiter l'acide barbiturique.
Ceci comporte habituellement l'abais sement du pH de la solution au-dessous de 4 en- viron. Des acides propres à cette acidification sont l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide nitrique. L'acide barbiturique ainsi obtenu peut alors être purifié par exemple par lavage au moyen d'heptane ou d'éther de pétrole, suivi de cristalli sation au sein d'un solvant approprié ou de distilla tion.
Comme on le sait, dans la synthèse de l'acide barbiturique par réaction de l'urée avec un ester malonique, il réagit une molécule d'urée par molé cule d'ester malonique. Toutefois, dans la pratique, il est préférable d'utiliser un excès d'urée et la quan tité réellement utilisée peut atteindre deux à trois molécules en plus de la quantité théoriquement né cessaire. Il est préférable que le mélange réactionnel contienne l'urée et l'ester malonique dans un rapport molaire de 1,5 : 1 à 3 : 1.
Il faut en général au moins une molécule de méthoxyde de sodium, de préférence environ deux molécules, par molécule d'ester malonique. On peut utiliser des rapports plus élevés de méthoxyde de sodium tels que des rapports molaires atteignant environ quatre molécules de méthoxyde de sodium par molécule d'ester malonique, mais ceci ne com porte pas d'avantages significatifs.
Les acides barbituriques préparés conformé ment au présent procédé peuvent être facilement convertis en sels par les techniques bien connues, c'est-à-dire par réaction de l'acide barbiturique avec une quantité équivalente d'un composé contenant le cation désiré. On peut par ce moyen convertir les acides barbituriques en sels des métaux alcalins, alcalino-terreux ou d'ammonium correspondants et en sels d'ammonium substitué tels que d'éthanola- mine ou d'éthylène-diamine. Les acides barbituriques préparés par le présent procédé peuvent également être convertis en autres acides barbituriques par les procédés connus.
<I>Exemple 1</I> On agite un mélange de 42 g (0,155 mol) d'éthyl- (1,3-diméthyl-2-butényl)-malonate de diéthyle, 20,4 g (0,34 mol) d'urée sèche et 18,36 g (0,34 mol) de méthoxyde de sodium et on chauffe au bain-marie chaud pendant six à sept heures. On adapte alors à l'appareil une trompe à vide et on chauffe sous pression réduite pendant une heure. On refroidit le résidu et on le dissout dans un mélange de glace pilée et d'eau. La solution ainsi obtenue, en main tenant la température au-dessous de 5o C, est épui sée au moyen d'éther puis acidifiée à l'acide sulfu rique 6 N.
On laisse la solution acide reposer à la température ambiante pendant seize heures environ, puis on l'épuise à l'éther. On évapore la solution éthérée et on sèche le résidu par distillation en présence de benzène. On agite l'huile ainsi obtenue avec de l'heptane, on la dissout dans de l'alcool isopropylique, on traite la solution par le charbon de bois et on filtre. On ajoute de l'eau et on re froidit la solution ainsi obtenue de manière à obte- nir 15 g d'acide 5-éthyl-5-(1,3-diméthyl-2-butényl)- barbiturique fondant à 110-120o C.
La cristallisation de cette manière au sein d'un mélange d'acétone et d'eau donne un produit fondant à 139-140o.
EMI0003.0007
Analyse
<tb> Calculé <SEP> pour <SEP> C1.,H18N;03: <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,6 <SEP> %
<tb> N=11,8%
<tb> Trouvé: <SEP> <B>C=61.0% <SEP> H=7,8% <SEP> N=11,9%</B> <I>Exemple 2</I> On agite un mélange de 29,6 g (0,1 mol) d'allyl- (1,3-diméthyl-2-butényl)-malonate de diéthyle, <B>l2 g</B> (0,2 mol) d'urée et<B>10,8</B> g (0,2 mol) de méthoxyde de sodium et on chauffe au bain-marie bouillant pendant cinq heures.
On relie à une source de vide et on chauffe le mélange sous pression réduite à l'aide d'une trompe à eau pendant une heure. On dissout le résidu solide dans de la glace pilée et on épuise la solution basique froide au moyen d'éther. On verse la couche aqueuse froide dans un excès d'acide chloridrique étendu et on traite la solution acide au moyen de 300 cc d'heptane, puis on laisse revenir à la température ambiante. On recueille la couche heptanique et on l'évapore, ce qui donne une huile qui se solidifie au bout de quelques jours de repos à la température ambiante. On fait recris talliser le solide huileux au sein d'éther de pétrole et d'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole.
La quantité d'azote correspondant à la formule C13H,3N.,0.; est de 11,2 % et la quantité trouvée de 1l,15 %.