Procédé de préparation de la N-méthyl- -phényl--méthyl-succinimide
La N-méthyl-a-phényl-a-méthyl-succinimide est un produit de valeur pour le traitement de l'épi- lepsie, spécialement du petit mal et des attaques psychomotives. Ce produit a été préparé en faisant réagir l'acide a-phényl-a-méthyl-succinique ou l'an- hydride a-phényl-a-méthyl-succinique avec la méthyl- amine et en chauffant le produit de réaction résul- tant.
Ce procédé présente l'inconvénient que l'acide a-phényl-a-méthyl-succinique et son anhydride sont difficiles à préparer et nécessitent l'emploi de longues méthodes de synthèse qui donnent de faibles rendements. En conséquence, ce procédé, du point de vue commercial, est beaucoup trop coûteux pour tre utilisé.
Un but de la présente invention est de fournir un procédé simple et économique pour préparer la N-méthyl-a-phényl-a-méthyl-succinimide donnant de bons rendements sans utiliser l'acide a-phényl-a- méthyl-succinique ou son anhydride comme matière de départ.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide a-cyano-ss-méthyl-cinnamique avec un cyanure alcalin à une température supérieure à 70 C pourproduirel'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile, en ce qu'on fait réagir cette dernière avec la méthyl- amine en présence d'eau, et en ce qu'on chauffe le produit de réaction résultant.
La transformation chimique qui s'effectue pendant le procédé peut tre représentée schématiquement comme suit :
EMI1.1
<tb> <SEP> Chu <SEP> 0 <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3 <SEP> O <SEP> cyanure <SEP> alcalin <SEP> ICH3 <SEP> CH3NH2
<tb> U--C=C-C <SEP> -C-CH2CN- > <SEP> produit <SEP> intermédiaire
<tb> <SEP> chialeur
<tb> <SEP> CN <SEP> OR <SEP> CN
<tb> <SEP> chaleur
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> O <SEP> C¯CH2
<tb> <SEP> O=C <SEP> C=O
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CH3
<tb>
Dans ces formules, R est par exemple un reste hydrocarboné, de préférence un reste alcoyle.
Quand on effectue la première phase du procédé, on peut utiliser au moins un équivalent de cyanure alcalin pour chaque équivalent de l'ester de l'acide a-cyano-p-méthyl-cinnamique. On utilise de préférence des quantités approximativement équivalentes du cyanure alcalin, par exemple un excès pouvant aller jusqu'à 10 ou 20 /o. De plus grandes quantités de cyanure peuvent tre employées évidem- ment, mais il est préférable, en ce qui concerne le prix de revient et le rendement, de limiter à une faible valeur l'excès de cyanure. De grandes quantités de cyanure alcalin tendent à produire une hydrolyse du produit recherché et ainsi à abaisser le rendement.
Parmi les cyanures alcalins, on utilise de préférence les cyanures des métaux alcalins tels que le cyanure de sodium et le cyanure de potassium.
La réaction peut tre effectuée dans un alcool aliphatique inférieur ou dans un solvant organique semblable miscible avec l'eau contenant de 5 à 50 /o d'eau. La quantité exacte d'eau n'est pas importante, mais il est préférable qu'elle soit suffisante pour dissoudre le cyanure alcalin et insuffisante pour précipiter l'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile produit.
Comme alcool aliphatique inférieur, on peut utiliser, par exemple, le méthanol, I'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le n-butanol, etc. Comme mentionné pré cédemment, la température pendant la réaction est maintenue au-dessus de 700 C. La limite supérieure de la température n'est pas critique et, en pratique, il est usuel d'effectuer la réaction au point d'ébulli- tion du mélange réactionnel. Lorsqu'on utilise l'al- cool méthylique comme solvant, la réaction peut tre effectuée sous une pression suffisante pour élever le point d'ébullition du mélange à 80-90o C environ.
La température de réaction préférée est comprise entre 75 et 100 C. La réaction demande généralement douze à vingt-quatre heures pour tre com plète, une période de quinze à dix-huit heures étant optimum dans la plupart des conditions. Il faut noter, évidemment, que le temps de réaction peut tre modifié et que ce temps nécessaire pour achever la réaction peut varier quelque peu selon les conditions utilisées.
La seconde phase du procédé peut tre effectuée sans isolation ni purification de l'a-méthyl-a-phényl- succinodinitrile, mais on peut également l'isoler et le purifier. Comme cette opération entraîne évidemment des pertes de purification et une dépense, elle n'est pas envisagée ordinairement à l'échelle industrielle.
La seconde phase du procédé est assurée en traitant l'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile avec la méthyl- amine en présence d'eau, par exemple à une température de 110 à 2000 C pendant plusieurs jours. Du point de vue économique, il est préférable d'utiliser des solutions aqueuses de méthylamine disponibles dans le commerce, qui apportent à la fois la méthyl- amine et l'eau nécessaires à la réaction. On peut évidemment ajouter la méthylamine à l'eau ou à un mélange d'eau et d'un alcool. L'eau ne sert pas seulement de réactif, mais aussi de solvant dans la réaction.
La fonction de solvant peut tre assurée, si on le désire, par un alcool, comme mentionné pré cédemment. En effectuant la réaction, on peut utiliser au moins un équivalent de méthylamine par équi- valent d'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile. Un excès de méthylamine est admissible et, en fait, on obtient les meilleures résultats en utilisant deux à trois équi- valents de méthylamine. Un excès de trois à six équivalents de méthylamine n'a aucun effet fâcheux sur le rendement, mais ne permet pas non plus d'augmenter ce rendement au-delà de la valeur obtenue par l'emploi de deux à trois équivalents.
Comme mentionné ci-dessus, la seconde phase du procédé peut tre effectuée à une température comprise entre 110 et 200 C. La température préférée est comprise entre 115 et 1500C. Quand on utilise une température comprise dans ces dernières limites, le temps de réaction est compris entre quatre et sept jours. Quand on utilise une température supérieure, la réaction peut tre achevée en deux ou trois jours, tandis qu'avec une température inférieure, de 110 à 1150 C, il faut huit jours pour achever la réaction.
Comme aux températures comprises entre 110 et 2000 C, certaines au moins des matières en réaction sont gazeuses, la méthylamine et l'eau en particulier, la réaction est effectuée de préférence dans un récipient supportant la pression.
La nature du produit obtenu dans la seconde phase du procédé est inconnue. On suppose, quand deux ou plus de deux équivalents de méthylamine sont utilisés, que le produit est principalement la diméthylamide de l'acide a-méthyl-a-phénylsuccini- que.
La troisième phase du procédé est effectuée en chauffant le produit de réaction obtenu dans la seconde phase, par exemple entre 100 et 250 C pendant un temps court, soit environ une demi-heure à quatre heures. En pratique, la méthode la plus commode pour assurer ce chauffage consiste simplement à évaporer les solvants et l'excès de méthylamine du mélange réactionnel produit dans la seconde phase du procédé, puis à chauffer le produit résiduel entre 110 et 2500 C à la pression atmosphérique pendant un temps court. Bien qu'on puisse utiliser des températures allant jusqu'à 2500 C, il n'est pas nécessaire de le faire.
Les meilleurs résultats sont obtenus avec des températures comprises entre 120 et 140 C et en chauffant le produit de réaction provenant de la seconde phase du procédé pendant une ou deux heures environ.
Le procédé selon l'invention utilise des matières premières bon marché et faciles à obtenir. En outre, il est simple et économique à exécuter à l'échelle industrielle. Enfin, on obtient de bons rendements.
Exemple I
On chauffe un mélange de 93 g d'a-cyano-ss- méthyl-cinnamate d'éthyle, 32,5 g de cyanure de potassium, 300 ml d'éthanol et 50 ml d'eau, pendant 18 heures sur bain-marie. On refroidit et on filtre le mélange. On évapore l'éthanol et l'eau du filtrat pour obtenir l'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile dé- sirée sous forme d'une huile visqueuse couleur d'ambre.
On place dans un autoclave 34 g d'a-méthyl-a- phényl-succinodinitrile brute (préparée comme décrit ci-dessus) et 80 ml d'une solution aqueuse de méthyl- amine à 29 /o. On ferme l'autoclave et on chauffe son contenu pendant 6 jours à 1200 C. On ouvre l'autoclave, on distille les solvants et l'excès de méthylamine du mélange réactionnel et on chauffe le résidu à 135 C pendant une heure à la pression atmosphérique. On refroidit le résidu, on le dissout dans 60 ml d'éthanol chaud et on décolore la solution résultante avec du charbon.
On ajoute 40 ml d'eau à la solution éthylique décolorée, on refroidit le mélange et on recueille la N-méthyl-a-phényl-a- méthyl-succinimide cristalline qui se sépare. Rendement : 29 g, 71 O/o ; p. f. 51-530 C.
Exemple 2
On chauffe 34 g d'a-phényl-a-méthyl-succinodi- nitrile (obtenu selon le premier paragraphe de l'exem- ple 1) à 1200 C dans un autoclave fermé avec 65 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 29 10/o, pendant 6 jours. On retire le mélange réactionnel de l'autoclave et on élimine les solvants par distillation. On chauffe le résidu jusqu'à ce que la température interne de la masse atteigne 135 C et on maintient cette température pendant une heure. On dissout le résidu dans 60 ml d'éthanol chaud.
Après traitement au charbon, on ajoute 40 ml d'eau à la solution d'éthanol chaude et on recueille la N-méthyl- a-phényl-a-méthyl-succinimide qui se sépare par refroidissement. Rendement : 31,5 g, 77,5 /o ; p. f.
51-53 C.
Exemple 3
On chauffe ensemble 17 g d'a-phényl-a-méthyl- succinodinitrile (obtenu selon le premier paragraphe de l'exemple 1) et 13 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 29 /o, dans un autoclave, à 120 C pendant 7 jours. On retire le mélange réactionnel de l'autoclave et on le chauffe dans un récipient ouvert jusqu'à ce que la température interne de la masse réactionnelle atteigne 2200 C. On maintient la température pendant une demi-heure et, après refroidissement, on dissout le résidu dans 30 ml d'éthanol.
La solution éthylique est décolorée avec du charbon et on ajoute à cette solution décolorée chaude 20 ml d'eau. On refroidit et la N-méthyl-a-phényl-a-méthyl- succinimide recherchée se sépare sous forme d'un solide de la couleur du tan. Rendement : 9,5 g ; p. f.
46-50 C. Une recristallisation dans 40 ml de solution aqueuse d'éthanol à 50 /o donne un rendement de 8,3 g (40,8 /o) du produit recherché ; p. f. 51 530 C.