Procédé de préparation de la N-méthyl- -phényl--méthyl-succinimide
La N-méthyl-a-phényl-a-méthyl-succinimide est un produit de valeur pour le traitement de l'épi- lepsie, spécialement du petit mal et des attaques psychomotives. Ce produit a été préparé en faisant réagir l'acide a-phényl-a-méthyl-succinique ou l'an- hydride a-phényl-a-méthyl-succinique avec la méthyl- amine et en chauffant le produit de réaction résul- tant.
Ce procédé présente l'inconvénient que l'acide a-phényl-a-méthyl-succinique et son anhydride sont difficiles à préparer et nécessitent l'emploi de longues méthodes de synthèse qui donnent de faibles rendements. En conséquence, ce procédé, du point de vue commercial, est beaucoup trop coûteux pour tre utilisé.
Un but de la présente invention est de fournir un procédé simple et économique pour préparer la N-méthyl-a-phényl-a-méthyl-succinimide donnant de bons rendements sans utiliser l'acide a-phényl-a- méthyl-succinique ou son anhydride comme matière de départ.
Le procédé faisant l'objet de la présente invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide a-cyano-ss-méthyl-cinnamique avec un cyanure alcalin à une température supérieure à 70 C pourproduirel'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile, en ce qu'on fait réagir cette dernière avec la méthyl- amine en présence d'eau, et en ce qu'on chauffe le produit de réaction résultant.
La transformation chimique qui s'effectue pendant le procédé peut tre représentée schématiquement comme suit :
EMI1.1
<tb> <SEP> Chu <SEP> 0 <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3 <SEP> O <SEP> cyanure <SEP> alcalin <SEP> ICH3 <SEP> CH3NH2
<tb> U--C=C-C <SEP> -C-CH2CN- > <SEP> produit <SEP> intermédiaire
<tb> <SEP> chialeur
<tb> <SEP> CN <SEP> OR <SEP> CN
<tb> <SEP> chaleur
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> O <SEP> C¯CH2
<tb> <SEP> O=C <SEP> C=O
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CH3
<tb>
Dans ces formules, R est par exemple un reste hydrocarboné, de préférence un reste alcoyle.
Quand on effectue la première phase du procédé, on peut utiliser au moins un équivalent de cyanure alcalin pour chaque équivalent de l'ester de l'acide a-cyano-p-méthyl-cinnamique. On utilise de préférence des quantités approximativement équivalentes du cyanure alcalin, par exemple un excès pouvant aller jusqu'à 10 ou 20 /o. De plus grandes quantités de cyanure peuvent tre employées évidem- ment, mais il est préférable, en ce qui concerne le prix de revient et le rendement, de limiter à une faible valeur l'excès de cyanure. De grandes quantités de cyanure alcalin tendent à produire une hydrolyse du produit recherché et ainsi à abaisser le rendement.
Parmi les cyanures alcalins, on utilise de préférence les cyanures des métaux alcalins tels que le cyanure de sodium et le cyanure de potassium.
La réaction peut tre effectuée dans un alcool aliphatique inférieur ou dans un solvant organique semblable miscible avec l'eau contenant de 5 à 50 /o d'eau. La quantité exacte d'eau n'est pas importante, mais il est préférable qu'elle soit suffisante pour dissoudre le cyanure alcalin et insuffisante pour précipiter l'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile produit.
Comme alcool aliphatique inférieur, on peut utiliser, par exemple, le méthanol, I'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le n-butanol, etc. Comme mentionné pré cédemment, la température pendant la réaction est maintenue au-dessus de 700 C. La limite supérieure de la température n'est pas critique et, en pratique, il est usuel d'effectuer la réaction au point d'ébulli- tion du mélange réactionnel. Lorsqu'on utilise l'al- cool méthylique comme solvant, la réaction peut tre effectuée sous une pression suffisante pour élever le point d'ébullition du mélange à 80-90o C environ.
La température de réaction préférée est comprise entre 75 et 100 C. La réaction demande généralement douze à vingt-quatre heures pour tre com plète, une période de quinze à dix-huit heures étant optimum dans la plupart des conditions. Il faut noter, évidemment, que le temps de réaction peut tre modifié et que ce temps nécessaire pour achever la réaction peut varier quelque peu selon les conditions utilisées.
La seconde phase du procédé peut tre effectuée sans isolation ni purification de l'a-méthyl-a-phényl- succinodinitrile, mais on peut également l'isoler et le purifier. Comme cette opération entraîne évidemment des pertes de purification et une dépense, elle n'est pas envisagée ordinairement à l'échelle industrielle.
La seconde phase du procédé est assurée en traitant l'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile avec la méthyl- amine en présence d'eau, par exemple à une température de 110 à 2000 C pendant plusieurs jours. Du point de vue économique, il est préférable d'utiliser des solutions aqueuses de méthylamine disponibles dans le commerce, qui apportent à la fois la méthyl- amine et l'eau nécessaires à la réaction. On peut évidemment ajouter la méthylamine à l'eau ou à un mélange d'eau et d'un alcool. L'eau ne sert pas seulement de réactif, mais aussi de solvant dans la réaction.
La fonction de solvant peut tre assurée, si on le désire, par un alcool, comme mentionné pré cédemment. En effectuant la réaction, on peut utiliser au moins un équivalent de méthylamine par équi- valent d'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile. Un excès de méthylamine est admissible et, en fait, on obtient les meilleures résultats en utilisant deux à trois équi- valents de méthylamine. Un excès de trois à six équivalents de méthylamine n'a aucun effet fâcheux sur le rendement, mais ne permet pas non plus d'augmenter ce rendement au-delà de la valeur obtenue par l'emploi de deux à trois équivalents.
Comme mentionné ci-dessus, la seconde phase du procédé peut tre effectuée à une température comprise entre 110 et 200 C. La température préférée est comprise entre 115 et 1500C. Quand on utilise une température comprise dans ces dernières limites, le temps de réaction est compris entre quatre et sept jours. Quand on utilise une température supérieure, la réaction peut tre achevée en deux ou trois jours, tandis qu'avec une température inférieure, de 110 à 1150 C, il faut huit jours pour achever la réaction.
Comme aux températures comprises entre 110 et 2000 C, certaines au moins des matières en réaction sont gazeuses, la méthylamine et l'eau en particulier, la réaction est effectuée de préférence dans un récipient supportant la pression.
La nature du produit obtenu dans la seconde phase du procédé est inconnue. On suppose, quand deux ou plus de deux équivalents de méthylamine sont utilisés, que le produit est principalement la diméthylamide de l'acide a-méthyl-a-phénylsuccini- que.
La troisième phase du procédé est effectuée en chauffant le produit de réaction obtenu dans la seconde phase, par exemple entre 100 et 250 C pendant un temps court, soit environ une demi-heure à quatre heures. En pratique, la méthode la plus commode pour assurer ce chauffage consiste simplement à évaporer les solvants et l'excès de méthylamine du mélange réactionnel produit dans la seconde phase du procédé, puis à chauffer le produit résiduel entre 110 et 2500 C à la pression atmosphérique pendant un temps court. Bien qu'on puisse utiliser des températures allant jusqu'à 2500 C, il n'est pas nécessaire de le faire.
Les meilleurs résultats sont obtenus avec des températures comprises entre 120 et 140 C et en chauffant le produit de réaction provenant de la seconde phase du procédé pendant une ou deux heures environ.
Le procédé selon l'invention utilise des matières premières bon marché et faciles à obtenir. En outre, il est simple et économique à exécuter à l'échelle industrielle. Enfin, on obtient de bons rendements.
Exemple I
On chauffe un mélange de 93 g d'a-cyano-ss- méthyl-cinnamate d'éthyle, 32,5 g de cyanure de potassium, 300 ml d'éthanol et 50 ml d'eau, pendant 18 heures sur bain-marie. On refroidit et on filtre le mélange. On évapore l'éthanol et l'eau du filtrat pour obtenir l'a-méthyl-a-phényl-succinodinitrile dé- sirée sous forme d'une huile visqueuse couleur d'ambre.
On place dans un autoclave 34 g d'a-méthyl-a- phényl-succinodinitrile brute (préparée comme décrit ci-dessus) et 80 ml d'une solution aqueuse de méthyl- amine à 29 /o. On ferme l'autoclave et on chauffe son contenu pendant 6 jours à 1200 C. On ouvre l'autoclave, on distille les solvants et l'excès de méthylamine du mélange réactionnel et on chauffe le résidu à 135 C pendant une heure à la pression atmosphérique. On refroidit le résidu, on le dissout dans 60 ml d'éthanol chaud et on décolore la solution résultante avec du charbon.
On ajoute 40 ml d'eau à la solution éthylique décolorée, on refroidit le mélange et on recueille la N-méthyl-a-phényl-a- méthyl-succinimide cristalline qui se sépare. Rendement : 29 g, 71 O/o ; p. f. 51-530 C.
Exemple 2
On chauffe 34 g d'a-phényl-a-méthyl-succinodi- nitrile (obtenu selon le premier paragraphe de l'exem- ple 1) à 1200 C dans un autoclave fermé avec 65 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 29 10/o, pendant 6 jours. On retire le mélange réactionnel de l'autoclave et on élimine les solvants par distillation. On chauffe le résidu jusqu'à ce que la température interne de la masse atteigne 135 C et on maintient cette température pendant une heure. On dissout le résidu dans 60 ml d'éthanol chaud.
Après traitement au charbon, on ajoute 40 ml d'eau à la solution d'éthanol chaude et on recueille la N-méthyl- a-phényl-a-méthyl-succinimide qui se sépare par refroidissement. Rendement : 31,5 g, 77,5 /o ; p. f.
51-53 C.
Exemple 3
On chauffe ensemble 17 g d'a-phényl-a-méthyl- succinodinitrile (obtenu selon le premier paragraphe de l'exemple 1) et 13 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 29 /o, dans un autoclave, à 120 C pendant 7 jours. On retire le mélange réactionnel de l'autoclave et on le chauffe dans un récipient ouvert jusqu'à ce que la température interne de la masse réactionnelle atteigne 2200 C. On maintient la température pendant une demi-heure et, après refroidissement, on dissout le résidu dans 30 ml d'éthanol.
La solution éthylique est décolorée avec du charbon et on ajoute à cette solution décolorée chaude 20 ml d'eau. On refroidit et la N-méthyl-a-phényl-a-méthyl- succinimide recherchée se sépare sous forme d'un solide de la couleur du tan. Rendement : 9,5 g ; p. f.
46-50 C. Une recristallisation dans 40 ml de solution aqueuse d'éthanol à 50 /o donne un rendement de 8,3 g (40,8 /o) du produit recherché ; p. f. 51 530 C.
Process for preparing N-methyl-phenyl-methyl-succinimide
N-methyl-α-phenyl-α-methyl-succinimide is a valuable product for the treatment of epilepsy, especially petit mal and psychomotor attacks. This product was prepared by reacting α-phenyl-α-methyl-succinic acid or α-phenyl-α-methyl-succinic acid with methylamine and heating the resulting reaction product. .
This process has the disadvantage that the α-phenyl-α-methyl-succinic acid and its anhydride are difficult to prepare and require the use of long synthetic methods which give low yields. Consequently, this process, from a commercial point of view, is much too expensive to be used.
An object of the present invention is to provide a simple and economical process for preparing N-methyl-α-phenyl-α-methyl-succinimide giving good yields without using α-phenyl-α-methyl-succinic acid or its anhydride as the starting material.
The process forming the subject of the present invention is characterized in that an ester of α-cyano-ss-methyl-cinnamic acid is reacted with an alkali cyanide at a temperature above 70 ° C. to produce α-methyl. -a-phenyl-succinodinitrile, in that the latter is reacted with methylamine in the presence of water, and in that the resulting reaction product is heated.
The chemical transformation which takes place during the process can be represented schematically as follows:
EMI1.1
<tb> <SEP> Chu <SEP> 0 <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH3 <SEP> O <SEP> cyanide <SEP> alkaline <SEP> ICH3 <SEP> CH3NH2
<tb> U - C = C-C <SEP> -C-CH2CN-> <SEP> intermediate <SEP> product
<tb> <SEP> whining
<tb> <SEP> CN <SEP> OR <SEP> CN
<tb> <SEP> heat
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> O <SEP> C¯CH2
<tb> <SEP> O = C <SEP> C = O
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CH3
<tb>
In these formulas, R is for example a hydrocarbon residue, preferably an alkyl residue.
When carrying out the first phase of the process, at least one equivalent of alkali cyanide can be used for each equivalent of α-cyano-p-methyl-cinnamic acid ester. Approximately equivalent amounts of the alkali cyanide are preferably used, for example an excess of up to 10 or 20%. Larger amounts of cyanide can obviously be used, but it is preferable, with regard to cost price and yield, to limit the excess cyanide to a low value. Large amounts of alkali cyanide tend to produce hydrolysis of the desired product and thus lower the yield.
Among the alkali cyanides, use is preferably made of the cyanides of alkali metals such as sodium cyanide and potassium cyanide.
The reaction can be carried out in a lower aliphatic alcohol or in a similar organic solvent miscible with water containing from 5 to 50% of water. The exact amount of water is not important, but it is preferable that it is sufficient to dissolve the alkali cyanide and insufficient to precipitate the produced α-methyl-α-phenyl-succinodinitrile.
As the lower aliphatic alcohol, for example, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, etc. can be used. As previously mentioned, the temperature during the reaction is maintained above 700 C. The upper limit of the temperature is not critical and, in practice, it is customary to carry out the reaction at the boiling point. of the reaction mixture. When methyl alcohol is used as solvent, the reaction can be carried out under a pressure sufficient to raise the boiling point of the mixture to approximately 80-90 ° C..
The preferred reaction temperature is between 75 and 100 ° C. The reaction generally requires twelve to twenty-four hours to be completed, a period of fifteen to eighteen hours being optimum under most conditions. It should be noted, of course, that the reaction time can be modified and that this time necessary to complete the reaction can vary somewhat depending on the conditions used.
The second phase of the process can be carried out without isolation or purification of the α-methyl-α-phenyl-succinodinitrile, but it can also be isolated and purified. As this operation obviously entails purification losses and expense, it is not ordinarily envisaged on an industrial scale.
The second phase of the process is ensured by treating α-methyl-α-phenyl-succinodinitrile with methylamine in the presence of water, for example at a temperature of 110 to 2000 C for several days. From the economic point of view, it is preferable to use commercially available aqueous solutions of methylamine, which provide both the methylamine and the water necessary for the reaction. Methylamine can of course be added to water or to a mixture of water and an alcohol. Water not only serves as a reagent, but also as a solvent in the reaction.
The solvent function can be provided, if desired, by an alcohol, as mentioned above. In carrying out the reaction, at least one equivalent of methylamine can be used per equivalent of α-methyl-α-phenyl-succinodinitrile. An excess of methylamine is permissible and, in fact, the best results are obtained using two to three equivalents of methylamine. An excess of three to six equivalents of methylamine has no adverse effect on the yield, but neither does it make it possible to increase this yield beyond the value obtained by the use of two to three equivalents.
As mentioned above, the second phase of the process can be carried out at a temperature between 110 and 200 ° C. The preferred temperature is between 115 and 1500 ° C. When using a temperature within these latter limits, the reaction time is between four and seven days. When a higher temperature is used, the reaction can be completed in two or three days, while with a lower temperature, from 110 to 1150 ° C., it takes eight days to complete the reaction.
As at temperatures between 110 and 2000 C, at least some of the reaction materials are gaseous, methylamine and water in particular, the reaction is preferably carried out in a pressure-bearing vessel.
The nature of the product obtained in the second phase of the process is unknown. It is assumed, when two or more equivalents of methylamine are used, that the product is mainly α-methyl-α-phenylsuccinic acid dimethylamide.
The third phase of the process is carried out by heating the reaction product obtained in the second phase, for example between 100 and 250 ° C. for a short time, ie approximately half an hour to four hours. In practice, the most convenient method of providing this heating is simply to evaporate the solvents and excess methylamine from the reaction mixture produced in the second phase of the process, then to heat the residual product between 110 and 2500 C at atmospheric pressure. for a short time. Although temperatures up to 2500 C can be used, it is not necessary to do so.
The best results are obtained with temperatures between 120 and 140 C and heating the reaction product from the second phase of the process for about one or two hours.
The process according to the invention uses raw materials that are cheap and easy to obtain. In addition, it is simple and economical to perform on an industrial scale. Finally, we get good returns.
Example I
A mixture of 93 g of ethyl α-cyano-ss-methyl-cinnamate, 32.5 g of potassium cyanide, 300 ml of ethanol and 50 ml of water is heated for 18 hours on a water bath. . The mixture is cooled and filtered. Ethanol and water were evaporated from the filtrate to afford the desired α-methyl-α-phenyl-succinodinitrile as a viscous amber-colored oil.
34 g of crude α-methyl-α-phenyl-succinodinitrile (prepared as described above) and 80 ml of a 29% aqueous methylamine solution are placed in an autoclave. The autoclave is closed and its contents heated for 6 days at 1200 C. The autoclave is opened, the solvents and the excess methylamine are distilled off from the reaction mixture and the residue is heated at 135 C for one hour under pressure. atmospheric. The residue is cooled, dissolved in 60 ml of hot ethanol and the resulting solution decolorized with charcoal.
40 ml of water are added to the decolorized ethyl solution, the mixture is cooled and the crystalline N-methyl-α-phenyl-α-methyl-succinimide is collected which separates out. Yield: 29 g, 71 O / o; p. f. 51-530 C.
Example 2
34 g of α-phenyl-α-methyl-succinoditrile (obtained according to the first paragraph of example 1) are heated to 1200 ° C. in a closed autoclave with 65 ml of an aqueous solution of methylamine at 29. 10 / o, for 6 days. The reaction mixture is removed from the autoclave and the solvents are removed by distillation. The residue is heated until the internal temperature of the mass reaches 135 ° C. and this temperature is maintained for one hour. The residue is dissolved in 60 ml of hot ethanol.
After treatment with charcoal, 40 ml of water is added to the hot ethanol solution and the N-methyl-α-phenyl-α-methyl-succinimide is collected, which separates out on cooling. Yield: 31.5 g, 77.5 / o; p. f.
51-53 C.
Example 3
17 g of a-phenyl-a-methyl-succinodinitrile (obtained according to the first paragraph of Example 1) and 13 ml of an aqueous solution of methylamine at 29 / o are heated together in an autoclave at 120 ° C. for 7 days. The reaction mixture is removed from the autoclave and heated in an open vessel until the internal temperature of the reaction mass reaches 2200 C. The temperature is maintained for half an hour and, after cooling, the mixture is dissolved. residue in 30 ml of ethanol.
The ethyl solution is decolorized with charcoal and to this hot decolored solution is added 20 ml of water. It is cooled and the desired N-methyl-α-phenyl-α-methyl-succinimide separates out as a tan-colored solid. Yield: 9.5 g; p. f.
46-50 C. Recrystallization from 40 ml of 50 / o aqueous ethanol solution gives a yield of 8.3 g (40.8 / o) of the desired product; p. f. 51,530 C.