Procédé de préparation de N-méthyl-alpha-phénylsuccinimide L'invention se rapporte à un procédé de prépara tion de la N-méthyl-a-phénylsuccinimide.
La N-méthyl-a-phénylsuccinimide est devenue ré- cemment un produit de valeur pour le traitement de l'épilepsie petit mal. Selon le brevet US No 2643258, ce produit peut être préparé à partir d'acide phényl- succinique ou d'anhydride phénylsuccmique par réac tion avec de la méthylamine et chauffage du produit résultant. Les rendements que l'on peut obtenir par ce procédé sont d'environ 65,9/o du rendement théo rique.
Cependant ce procédé présente le désavantage qu'il exige l'emploi d'acide ou d'anhydride phény1suc- cinique, qui sont tous deux des matières premières très coûteuses.
La présente invention permet la préparation de N-méthyl-a-phénylsuccinimide à partir de substances peu coûteuses et qu'il est facile de se procurer, et avec des rendements supérieurs à ceux ordinairement obtenus en employant le procédé connu de prépara tion de cette substance.
Selon l'invention, on fait réagir de l'anhydride phénylmaléique avec au moins un équivalent de méthylamine à une température au-dessous de 45o C, en formant ainsi la monométhylamide de l'acide phé- nylmaléique,
on réduit la double liaison aliphatique présente dans ladite monométhylamide de l'acide phénylmaléique et on chauffe la monométhylamide d'acide phény1succinique résultante à une tempéra ture au-dessus de 100o C.
Lorsqu'on emploie un équivalent de méthylamine, le produit intermédiaire est la monométhylamide de l'acide phénylmaléique, tandis que si l'on emploie plus d'un équivalent de méthylamine, le produit inter médiaire est soit un mélange de l'acide susmentionné et de son sel de méthylamine, ou de sol de méthyl- amine de l'acide susmentionné. La nature exacte du produit intermédiaire n'est pas critique, car dans la plupart des cas ce produit n'est pas isolé ni purifié d'aucune façon avant d'effectuer l'opération suivante du procédé.
Pour simplifier, le produit intermédiaire est désigné comme monométhylamide de l'acide phénylmaléique , étant bien entendu que sous cette expression, il faut comprendre aussi le sel de méthyl- amine et un mélange du sel de méthylamine et d'acide libre aussi bien que l'acide libre lui-même.
La façon préférée d'effectuer la réaction est d'em ployer au moins deux équivalents de méthylamine pour chaque équivalent d'acide phénylmaléique. Com me déjà dit, la réaction est effectuée à une tempéra ture au-dessous de 45o C. Au point de vue du rende ment .et de l'évitement de réactions secondaires, il est préférable d'employer une température entre 0 et 30o C. La réaction peut être faite dans l'eau, dans un solvant organique ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible avec l'eau.
Comme solvants qui conviennent, autres que l'eau, on peut citer les alcools aliphatiques inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, des éthers cycli ques tels que le dioxanë, -des esters, comme l'acétate d'éthyle, des mélanges aqueux de ces substances, etc. Le solvant que l'on préfère, particulièrement quand on emploie au moins deux équivalents de méthyl- arnine, est l'eau, puisqu'elle est naturellement le meil= leur marché.
La réaction s'effectue rapidement, et elle est en général complète en quelques minutes. La seconde opération du procédé, c'est-à-dire la réduction de la double liaison aliphatique présente dans la monométhylamide de l'acide phénylmaléique est effectuée de préférence en employant de l'hydro gène gazeux et un catalyseur d'hydrogénation à métal.
Dans la manière préférée d'exécuter le procédé, la monométhylamide de l'acide phényhnaléique n'est pas isolée après achèvement de la première opération du procédé, et le mélange de réaction est utilisé directe ment dans l'opération de réduction.
Si l'on a isolé le produit intermédiaire, la réduction peut être effec tuée dans de l'eau, des alcools aliphatiques inférieurs, des éthers cycliques, des esters d'acides aliphatiques inférieurs ou des mélanges aqueux de ces substances. Quand le produit intermédiaire est le sel de méthyl- amine, le solvant préféré est l'eau, tandis que si le produit intermédiaire est l'acide libre, le solvant pré féré est un mélange d'eau et d'un alcool.
Comme catalyseur d'hydrogénation, le nickel de Raney et les catalyseurs à métal noble, comme l'oxyde de platine, donnent particulièrement de bons résultats. L'hydro génation peut se faire à des températures entre 15 et 100p C. La pression de l'hydrogène gazeux n'est pas particulièrement critique et peut être quelconque en tre 1 et 100 atmosphères ou plus.
On obtient de bons résultats avec des pressions d'hydrogène d'environ 21/2 à 6 atmosphères et il n'est, par conséquent, pas nécessaire d'employer des pressions plus élevées.
La troisième opération du procédé, c'est-à-dire la cyclisation du produit de réduction (la monométhyl- amide de l'acide phény1succinique, un mélange dudit acide avec son sel de méthylamine, ou le sel de méthylamine dudit acide) pour obtenir la N méthyl-a- phény1succinimide,
est effectuée en chauffant le com posé monométhylamidique à une température au- dessus de<B>1000</B> C. La température préférée pour cette réaction est ;située entre 120 et<B>1900</B> C. Cette phase du procédé est exécutée le plus commodément en en levant le catalyseur d'hydrogénation du mélange de réaction obtenu par la deuxième opération du pro cédé, en éliminant par distillation les solvants conte nus dans le mélange de réaction et en chauffant le composé monométhylamidique résiduaire.
Ce chauf fage peut être effectué en l'absence de solvant, ou si on le désire, dans un solvant ayant un point d'ébulli tion supérieur à<B><I>1000</I></B> C.
Les exemples suivants servent à illustrer l'inven tion.
<I>Exemple 1:</I> On dissout 4 g d'anhydride phénylmaléique dans 75 ml d'eau froide contenant 8 ml de méthylamine à 40%. Dès que la réaction est terminée, on ajoute 0,5 g de nickel de Raney comme catalyseur d'hydro génation et on secoue le mélange dans un vase clos avec de l'hydrogène gazeux sous une pression de 3,36 kg/cm2,
jusqu'à ce que cesse l'absorption de l'hydrogène. .Le vase est alors aéré et le catalyseur d'hydrogénation est enlevé de la solution par filtra tion. Le filtrat clair est évaporé à siccité, et le résidu est chauffé jusqu'à ce que la température à l'intérieur de la masse atteigne environ<B>1800</B> C.
On refroidit le résidu et on le reprend avec de l'éthanol à 80 % et le fait cristalliser de celui-ci. On obtient 3,7 g de N-méthyl-at-phénylsuccinimide. P. F. 70 - 72p C.
Le rendement est de 85 % du rendement théorique. <I>Exemple 2:
</I> On ajoute 4 g d'anhydride phénylmaléique à 60 ml d'eau froide contenant de la glace et 7 ml de méthylamine aqueuse à 40 %. La suspension est agi- tée jusqu'à dissolution complète, puis on ajoute 100 mg d'oxyde de platine comme catalyseur d'hydro génation. Le mélange est secoué dans un vase clos avec de l'hydrogène gazeux sous une pression de 3,15 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse.
Le vase est aéré et le catalyseur d'hydrogéna tion est éliminé par filtration. On évapore le filtrat jusqu'à siccité et chauffe le résidu jusqu'à ce que la température de la masse atteigne environ<B>1800</B> C. On refroidit le résidu, on le dissout dans 8 ml d'éthanol chaud et décolore la solution avec du noir animal. Le noir animal est enlevé, on ajoute 4 ml d'eau chaude au filtrat et refroidit la solution.
On recueille la N- méthyl-a-phénylsuccinimide cherchée, et on la sèche. Rendement 3,5 g soit 81 % du rendement théorique. P. F. 70 - 72p C.
L'anhydride phénylmaléique employé comme l'une des matières premières dans la mise en aeuvre de l'invention peut être préparé à bon marché et aisé ment en faisant réagir ensemble de l'anhydride ma léique, du benzène et du chlore en présence de lu mière ultraviolette.
Process for the preparation of N-methyl-alpha-phenylsuccinimide The invention relates to a process for the preparation of N-methyl-a-phenylsuccinimide.
N-methyl-a-phenylsuccinimide has recently become a valuable product for the treatment of petit mal epilepsy. According to US Pat. No. 2,643,258, this product can be prepared from phenyl succinic acid or phenyl succinic anhydride by reaction with methylamine and heating the resulting product. The yields obtainable by this process are about 65.9% of theoretical yield.
However, this process has the disadvantage that it requires the use of phenylsucinic acid or anhydride, both of which are very expensive raw materials.
The present invention allows the preparation of N-methyl-a-phenylsuccinimide from inexpensive and readily available substances, and with higher yields than those ordinarily obtained by employing the known process for the preparation of this substance. .
According to the invention, phenylmaleic anhydride is reacted with at least one equivalent of methylamine at a temperature below 45 ° C., thus forming the monomethylamide of phenylmaleic acid,
the aliphatic double bond present in said phenylmaleic acid monomethylamide is reduced and the resulting phenylsuccinic acid monomethylamide is heated to a temperature above 100o C.
When one equivalent of methylamine is used, the intermediate is phenylmaleic acid monomethylamide, while if more than one equivalent of methylamine is used, the intermediate is either a mixture of the aforementioned acid and its methylamine salt, or methylamine sol of the aforementioned acid. The exact nature of the intermediate product is not critical, as in most cases this product is not isolated or purified in any way before performing the next step in the process.
For simplicity, the intermediate is referred to as phenylmaleic acid monomethylamide, it being understood that under this expression also includes the methylamine salt and a mixture of the methylamine salt and free acid as well as free acid itself.
The preferred way to carry out the reaction is to employ at least two equivalents of methylamine for each equivalent of phenylmaleic acid. As already stated, the reaction is carried out at a temperature below 45o C. From the point of view of efficiency and the avoidance of side reactions, it is preferable to use a temperature between 0 and 30o C. The reaction can be carried out in water, in an organic solvent or in a mixture of water and an organic solvent miscible with water.
As suitable solvents, other than water, there may be mentioned lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, cyclic ethers such as dioxane, esters, such as acetate. ethyl, aqueous mixtures of these substances, etc. The preferred solvent, particularly when two or more equivalents of methyl amine are employed, is water, since it is naturally the best in their market.
The reaction proceeds quickly, and is usually complete within a few minutes. The second step of the process, that is to say the reduction of the aliphatic double bond present in the monomethylamide of phenylmaleic acid, is preferably carried out using hydrogen gas and a metal hydrogenation catalyst.
In the preferred way of carrying out the process, the phenyhnaleic acid monomethylamide is not isolated after completion of the first step of the process, and the reaction mixture is used directly in the reduction operation.
If the intermediate has been isolated, the reduction can be carried out in water, lower aliphatic alcohols, cyclic ethers, esters of lower aliphatic acids or aqueous mixtures of these substances. When the intermediate is the methylamine salt, the preferred solvent is water, while if the intermediate is the free acid, the preferred solvent is a mixture of water and an alcohol.
As the hydrogenation catalyst, Raney nickel and noble metal catalysts, such as platinum oxide, give particularly good results. The hydrogenation can take place at temperatures between 15 and 100p C. The pressure of the hydrogen gas is not particularly critical and can be any between 1 and 100 atmospheres or more.
Good results are obtained with hydrogen pressures of about 21/2 to 6 atmospheres and it is therefore not necessary to employ higher pressures.
The third step of the process, i.e. the cyclization of the reduction product (the monomethyl amide of phenylsuccinic acid, a mixture of said acid with its methylamine salt, or the methylamine salt of said acid) to obtain N methyl-a-phenylsuccinimide,
is carried out by heating the monomethylamide compound to a temperature above <B> 1000 </B> C. The preferred temperature for this reaction is; between 120 and <B> 1900 </B> C. This phase of the The process is most conveniently carried out by removing the hydrogenation catalyst from the reaction mixture obtained by the second step of the process, distilling off the solvents contained in the reaction mixture, and heating the residual monomethylamide compound.
This heating can be carried out in the absence of solvent, or if desired, in a solvent having a boiling point greater than <B> <I> 1000 </I> </B> C.
The following examples serve to illustrate the invention.
<I> Example 1: </I> 4 g of phenylmaleic anhydride are dissolved in 75 ml of cold water containing 8 ml of 40% methylamine. As soon as the reaction is complete, 0.5 g of Raney nickel is added as a hydrogenation catalyst and the mixture is shaken in a closed vessel with hydrogen gas under a pressure of 3.36 kg / cm2,
until the absorption of hydrogen ceases. The vessel is then aerated and the hydrogenation catalyst is removed from the solution by filtration. The clear filtrate is evaporated to dryness, and the residue is heated until the temperature inside the mass reaches about <B> 1800 </B> C.
The residue is cooled and taken up in 80% ethanol and crystallized from it. 3.7 g of N-methyl-at-phenylsuccinimide are obtained. P. F. 70 - 72p C.
The yield is 85% of the theoretical yield. <I> Example 2:
</I> 4 g of phenylmaleic anhydride are added to 60 ml of cold water containing ice and 7 ml of 40% aqueous methylamine. The suspension is stirred until complete dissolution, then 100 mg of platinum oxide are added as hydrogenation catalyst. The mixture is shaken in a closed vessel with hydrogen gas under a pressure of 3.15 kg / cm2 until the absorption of hydrogen ceases.
The vessel is aerated and the hydrogenation catalyst is removed by filtration. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is heated until the temperature of the mass reaches about <B> 1800 </B> C. The residue is cooled, dissolved in 8 ml of hot ethanol and discolour the solution with animal black. The animal charcoal is removed, 4 ml of hot water is added to the filtrate and the solution is cooled.
The desired N-methyl-α-phenylsuccinimide is collected and dried. Yield 3.5 g or 81% of the theoretical yield. P. F. 70 - 72p C.
Phenylmaleic anhydride used as one of the raw materials in the implementation of the invention can be prepared inexpensively and easily by reacting together maleic anhydride, benzene and chlorine in the presence of lu ultraviolet light.