Procédé de préparation d'un complexe cristallisable de l'aldéhyde 2,6-trans, trans de la vitamine A La présente invention concerne un procédé de préparation d'un complexe cristallisable de l'aldé hyde 2,6-trans,trans de la vitamine A, lequel peut être facilement converti en aldéhyde libre correspon dant.
L'aldéhyde de la vitamine A est une forme bio- logiquement active de la vitamine A, et il est aussi utile comme intermédiaire pour la préparation de la vitamine A (alcool) et de ses esters, tels que l'acétate et le palmitate, usuels dans l'industrie. L'aldéhyde de la vitamine A existe sous forme de plusieurs iso mères géométriques basés sur la configuration cis ou trans autour des liaisons oléfiniques en positions 2 et 6, marquées par des astérisques dans la formule
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Les isomères géométriques comprennent les for mes 2,6-trans,trans,
2,6-cis,cis, 2-trans,6-cis et 2-cis, 6-trans. Parmi ces isomères géométriques, l'isomère 2,6-trans,trans présente l'activité biologique la plus grande et il est par suite désirable de séparer cet isomère des formes cil, avec lesquelles il est le plus souvent mélangé. Du fait des propriétés très voisines des isomères cis et trans, il est cependant difficile de faire cette séparation.
Le procédé suivant l'invention pour la prépara tion d'un complexe cristallisable de l'aldéhyde 2,6- trans,trans de la vitamine A est caractérisé en ce qu'on fait agir du sésamol sur cet aldéhyde.
On a constaté que le sésamol donne sélective ment un complexe cristallisable avec l'aldéhyde 2,6- trans,trans de la vitamine A, mais ne donne pas de complexes cristallisables avec les divers isomères cil de l'aldéhyde de la vitamine A, c'est-à-dire les isomères cis,cis, cis,trans et trans,cis. L'isomère 2,6- trans,trans de l'aldéhyde de la vitamine A est aussi appelé rétinène.
Il existe plusieurs procédés pour préparer l'al déhyde de la vitamine A. Un de ces procédés con siste à faire réagir sur la vitamine A (alcool) un excès d'une cétone en présence d'un alcoolate d'alu minium ou de magnésium et d'une amine, telle que l'aniline, pour former un dérivé aminé qui, par hy drolyse acide, donne l'aldéhyde de la vitamine A.
Suivant un autre procédé, on prépare l'aldéhyde de la vitamine A par déshydratation, hydrolyse et ré- arrangement moléculaire des acétals hydroxypoly- éniques ayant le squelette carboné de la vitamine A en présence d'un acide ionisable et d'une base orga nique. Il est évident qu'on peut utiliser dans le pro cédé suivant l'invention un aldéhyde de la vitamine A préparé par n'importe quel procédé.
Le sésamol est un phénol que l'on peut préparer par hydrolyse de la sésamoline, ce composé étant un produit naturel que l'on trouve dans l'huile de sé same. D'autre part, on peut préparer synthétique ment le sésamol. Ce composé correspond à la for mule
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La nature exacte du complexe cristallisable entre l'aldéhyde 2,6,trans,trans de la vitamine A et le sésa- mol n'est pas connue, mais on peut facilement régé nérer l'aldéhyde libre en lavant le complexe avec un alcali aqueux,
tel qu'une solution aqueuse d'hydr oxyde de sodium ou de potassium ou analogue. II s'agit donc bien d'un complexe et non d'un dérivé de substitution chimique. Ce complexe est composé d'une molécule-gramme de sésamol pour deux molé- cules-gramme d'aldéhyde 2,6-trans,trans de la vita mine A.
L'aldéhyde de la vitamine A est un composé très instable et son activité biologique est facilement dé truite par oxydation. Au contraire, le présent com plexe cristallisable est extrêmement stable sous forme cristalline. On peut exposer des échantillons de ce complexe à l'air, à une température de 55o C, pen dant des temps allant jusqu'à 1000 heures, sans perte décelable due à l'oxydation. Par suite, on peut con. server ce complexe ou le vendre comme précurseur stable de l'aldéhyde de la vitamine A.
On peut obtenir facilement ce complexe par ad dition du sésamol à une solution d'aldéhyde 2,6- trans,trans de la vitamine A dans un solvant organi que inerte tel que l'éther de pétrole, l'hexane ou une fraction à bas point d'ébullition de la distillation du pétrole, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol, le benzène ou des composés analogues ou par addition du sésamol directement à un mélange liquide conte nant l'aldéhyde 2,6,trans,
trans de la vitamine A si le sésamol est soluble dans ce mélange dans les condi tions de l'addition. Le complexe se forme lorsqu'on laisse reposer le mélange à la température ambiante ou à une température un peu plus élevée, telle que 400 à 700 C, qui permet une dissolution plus facile du sésamol.
On peut séparer le complexe formé du mélange réactionnel par des procédés tels que la cristallisa- tion, la distillation, l'adsorption ou d'autres procédés de séparation connus. La séparation est facile parce que les propriétés chimiques et physiques du com plexe diffèrent beaucoup de celles des isomères cis non complexés qui peuvent se trouver dans le mé lange réactionnel.
On peut notamment séparer faci lement le complexe par cristallisation à cause de sa solubilité relativement faible dans les solvants orga niques inertes. Ainsi, par refroidissement et concen tration d'un mélange réactionnel contenant un sol vant, on provoque la cristallisation fractionnée du complexe. Avec des solvants tels que l'éther de pé trole, l'éther éthylique ou des composés analogues, la cristallisation se produit facilement à la température ambiante, bien qu'on puisse utiliser des températures plus basses.
Suivant une variante, on peut évaporer à sec le mélange réactionnel total et extraire avec un solvant organique du résidu solide obtenu les iso mères cis non complexés, les formes cis étant solu bles dans la plupart des solvants organiques.
Les exemples suivants illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> On dissout 0,2 g de sésamol et 0,4 g d'aldéhyde 2,6-trans,trans de la vitamine A dans environ 10 cm," d'éther éthylique, en chauffant modérément au bain de vapeur. On ajoute 3 ce d'éther de pétrole à bas point d'ébullition (intervalle d'ébullition<B>:</B> 30 à 60 C) et l'on évapore la solution jusqu'à un petit volume sous atmosphère d'azote, au bain-marie. On refroidit ensuite le mélange à - 20o C et l'on sépare par fil tration les cristaux jaunes du complexe, on les lave sur le filtre à l'éther de pétrole et on les sèche.
On recristallise deux fois le complexe séché, dans du méthanol, pour obtenir un produit qui fond entre 78,20 et 78,6() C et dont l'absorption est Ei%m (381 millimicrons) = 1165 dans l'éthanol. Une analyse du carbone et de l'hydrogène montre la présence de 79,4 % de carbone et 9,2 % d'hydrogène dans le produit recristallisé.
<I>Exemple 2</I> On dissout 3 g d'un mélange d'isomères cis et trans de l'aldéhyde de la vitamine A, pour lequel <B>El</B> 'm (372 millimicrons) = 1110 dans l'éthanol, et 0,7 g de sésamol dans un éther de pétrole à bas point d'ébullition (intervalle d'ébullition: 300 à 600 C). On réduit par évaporation au bain de vapeur le volume du mélange réactionnel, sous atmosphère d'azote.
On refroidit ensuite le mélange à - 20 C et l'on sépare par filtration les cristaux jaunes, on les lave à l'éther de pétrole et on les sèche. Ire produit cristallin ob tenu est un complexe constitué de deux molécules d'aldéhyde 2,6-trans,trans de la vitamine A et d'une molécule de sésamol. Le complexe fond entre 77, et 79o C et présente une absorption<B>El'/-</B> ytt (380 milli- microns) = 1100 dans l'éthanol.
On peut ensuite traiter une solution du com plexe dans l'éther éthylique par de l'hydroxyde de sodium à 0,5 N pour éliminer le sésamol, ce qui donne l'aldéhyde 2,6-trans,trans de la vitamine A pratiquement pur dans la couche éthérée. Après re- cristallisation dans l'éther de pétrole, l'aldéhyde fond de 620 à 640 C et présente une absorption<B>El %</B> n1 (381 millimicrons) = 1520 dans l'éthanol.
Process for preparing a crystallizable complex of 2,6-trans, trans aldehyde of vitamin A The present invention relates to a process for preparing a crystallizable complex of 2,6-trans, trans aldehyde of vitamin A. vitamin A, which can be easily converted into the corresponding free aldehyde.
The aldehyde of vitamin A is a biologically active form of vitamin A, and it is also useful as an intermediate for the preparation of vitamin A (alcohol) and its esters, such as acetate and palmitate, common in industry. The aldehyde of vitamin A exists in the form of several geometric isomers based on the cis or trans configuration around the olefinic bonds in positions 2 and 6, marked by asterisks in the formula
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Geometric isomers include the forms 2,6-trans, trans,
2,6-cis, cis, 2-trans, 6-cis and 2-cis, 6-trans. Of these geometric isomers, the 2,6-trans, trans isomer exhibits the greatest biological activity and it is therefore desirable to separate this isomer from the cil forms, with which it is most often mixed. Due to the very similar properties of the cis and trans isomers, it is however difficult to make this separation.
The process according to the invention for the preparation of a crystallizable complex of 2,6- trans, trans aldehyde of vitamin A is characterized in that sesamol is made to act on this aldehyde.
It has been found that sesamol selectively gives a crystallizable complex with the 2,6- trans, trans aldehyde of vitamin A, but does not give crystallizable complexes with the various cil isomers of the aldehyde of vitamin A, c that is, the cis, cis, cis, trans and trans isomers, cis. The 2,6- trans, trans isomer of vitamin A aldehyde is also called retinene.
There are several processes for preparing the aldehyde of vitamin A. One of these processes consists of reacting with vitamin A (alcohol) an excess of a ketone in the presence of an alcoholate of aluminum or magnesium. and an amine, such as aniline, to form an amino derivative which upon acid hydrolysis gives the aldehyde of vitamin A.
According to another method, the aldehyde of vitamin A is prepared by dehydration, hydrolysis and molecular rearrangement of hydroxypolyene acetals having the carbon skeleton of vitamin A in the presence of an ionizable acid and an organic base. . It is obvious that a vitamin A aldehyde prepared by any process can be used in the process according to the invention.
Sesamol is a phenol which can be prepared by hydrolysis of sesamolin, this compound being a natural product which is found in sesame oil. On the other hand, sesamol can be synthetically prepared. This compound corresponds to the formula
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The exact nature of the crystallizable complex between the 2,6, trans, trans aldehyde of vitamin A and sesamol is not known, but the free aldehyde can be easily regenerated by washing the complex with an aqueous alkali. ,
such as an aqueous solution of sodium or potassium hydroxide or the like. It is therefore indeed a complex and not a chemical substitution derivative. This complex is composed of one molecule-gram of sesamol for two molecule-gram of 2,6-trans, trans aldehyde of vitamin A.
The aldehyde in vitamin A is a very unstable compound and its biological activity is easily destroyed by oxidation. On the contrary, the present crystallizable complex is extremely stable in crystalline form. Samples of this complex can be exposed to air at a temperature of 55o C for times of up to 1000 hours without detectable loss due to oxidation. As a result, we can con. serve this complex or sell it as a stable precursor of vitamin A aldehyde.
This complex can be easily obtained by adding sesamol to a solution of 2,6- trans, trans aldehyde of vitamin A in an inert organic solvent such as petroleum ether, hexane or a low fraction. boiling point of the distillation of petroleum, ethyl ether, methanol, ethanol, benzene or analogous compounds or by adding sesamol directly to a liquid mixture containing 2,6, trans aldehyde,
trans of vitamin A if the sesamol is soluble in this mixture under the conditions of the addition. The complex forms when the mixture is allowed to stand at room temperature or at a slightly higher temperature, such as 400-700 C, which allows easier dissolution of sesamol.
The complex formed can be separated from the reaction mixture by methods such as crystallization, distillation, adsorption or other known separation methods. The separation is easy because the chemical and physical properties of the complex differ greatly from those of uncomplexed cis isomers which may be found in the reaction mixture.
The complex can in particular be easily separated by crystallization because of its relatively low solubility in inert organic solvents. Thus, by cooling and concentrating a reaction mixture containing a solvent, the fractional crystallization of the complex is caused. With solvents such as petroleum ether, ethyl ether or the like, crystallization readily occurs at room temperature, although lower temperatures can be used.
According to a variant, the total reaction mixture can be evaporated to dryness and the uncomplexed cis isomers can be extracted with an organic solvent from the solid residue obtained, the cis forms being soluble in most organic solvents.
The following examples illustrate the invention. <I> Example 1 </I> 0.2 g of sesamol and 0.4 g of 2,6-trans aldehyde, trans of vitamin A are dissolved in about 10 cm "of ethyl ether, with moderate heating. Add 3 cc of low boiling petroleum ether (<B>: </B> 30 to 60 C boiling range) and evaporate the solution to a small amount. volume under a nitrogen atmosphere, in a water bath The mixture is then cooled to -20 ° C. and the yellow crystals of the complex are separated by filtration, washed on the filter with petroleum ether and then dried. dried.
The dried complex is recrystallized twice in methanol to obtain a product which melts between 78.20 and 78.6 () C and whose absorption is Ei% m (381 millimicrons) = 1165 in ethanol. Analysis of carbon and hydrogen shows the presence of 79.4% carbon and 9.2% hydrogen in the recrystallized product.
<I> Example 2 </I> 3 g of a mixture of cis and trans isomers of vitamin A aldehyde are dissolved, for which <B> El </B> 'm (372 millimicrons) = 1110 in ethanol, and 0.7 g of sesamol in low-boiling petroleum ether (boiling range: 300 to 600 C). The volume of the reaction mixture is reduced by evaporation in a steam bath, under a nitrogen atmosphere.
The mixture is then cooled to -20 ° C. and the yellow crystals are filtered off, washed with petroleum ether and dried. The first crystalline product obtained is a complex consisting of two molecules of 2,6-trans aldehyde, trans vitamin A and one molecule of sesamol. The complex melts between 77 ° C and 79 ° C and exhibits <B> El '/ - </B> ytt (380 milli-microns) = 1100 absorption in ethanol.
A solution of the complex in ethyl ether can then be treated with 0.5N sodium hydroxide to remove sesamol to give the 2,6-trans, trans aldehyde of almost pure vitamin A. in the ethereal layer. After recrystallization in petroleum ether, the aldehyde melts at 620 to 640 C and exhibits an absorption <B> El% </B> n1 (381 millimicrons) = 1520 in ethanol.