Procédé de préparation d'un dérivé de l'ergostérol. La présente invention est relative à. un procédé pour la. préparation d'un nouveau dé rivé de l'ergostérol qui constitue un produit intermédiaire utile pour la synthèse de la cortisone et de composés analogues.
L'invention repose sur la découverte que, d'une manière surprenante et pour des raisons inconnues, l'anhydride sulfureux est un agent d'isomérisation très efficace pour l'acétate de déhydro-ergostéryle. En chauffant ce composé avec du 50., on obtient un réarrangement des doubles liaisons et il en résulte un isomère, qu'on appellera. l'acétate d'isodéhydro-ergo- stéryle et qui peut être aisément récupéré.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de l'acétate d'ergosta-6,8(14), 9 (71) ,22-tétraen-3fl-y le, procédé caractérisé en ce qu'on chauffe l'acétate d'ergosta-5,7,9(11), 22-tétraen-3p-yle en présence d'anhydride sul fureux et qu'on récupère l'isomère obtenu.
La réaction est illustrée par les formules ci-dessous:
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L'isomérisation procure ainsi un système conjugué de doubles liaisons aux positions 9(11) et 8(14), ce qui permet d'introduire de l'oxygène en position 11 pour obtenir des intermédiaires de grande valeur pour la pré paration de la cortisone et de composés ana logues. Ces réactions d'oxydation sont décrites dans le brevet franeais N 1073915.
La double liaison isolée qui ne se trouve pas dans la. structure cyclique du stéroïde n'a pas d'effet préjudiciable sur l'isomérisation avec le S02.
L'acétate de déhydro-ergostéryle, utilisé comme produit de départ, peut être préparé par différentes méthodes bien connues, par exemple par déshydrogénation au moyen d'un sel de mercure de l'acétate d'ergostéryle. Pour autant, qu'on le sache, la présente invention constitue le premier usage que l'on ait fait de l'anhydride sulfureux comme agent d'isoméri sation pour un composé stéroïde. II est tout. à fait inattendu que l'anhydride sulfureux se comporte de cette manière avec un stéroïde, car il s'ajoute généralement à des doubles liai sons et, plus spécialement, à des doubles liai sons conjuguées.
Le S02 convient tout parti culièrement comme agent. d'isomérisation, car son prix de revient est très économique, on peut se le procurer aisément et il peut être éliminé facilement du mélange réactionnel à cause de sa volatilité élevée. L'isomérisation s'effectue de préférence à une température comprise entre environ 75 et 200 , et avantageusement. à une température d'environ 100 à 125 . Pour empêcher la vola- tilisation de l'anhydride sulfureux, la réaction se fait de préférence dans un récipient clos, qui peut être en verre ou toute autre matière stable.
Il est préférable d'ajouter un inhibi teur de polymérisation au mélange (le réaction pour empêcher la polymérisation du produit de départ ou de l'isomère obtenu avec l'an hydride sulfureux. A cet- effet, on peut se servir d'un composé tel que l'hydroquinone, le t-butyl-catéehol ou de tout autre inhibiteur de polymérisation bien connu de ce genre. De plus, il est. préférable d'opérer en présence d'une base organique capable de se combiner avec l'acide sulfureux qui peut se former à partir du SO.; et des traces d'eau souvent pré sentes.
On se sert avantageusement de coin- posés, tels que la pyridine, la. diméthylaniline. la quinoléine ou autres bases organiques modé rément fortes et. contenant de l'azote, qui peu vent être aisément séparés du produit.
Bien que cela ne soit pas essentiel, il est, indiqué d'effectuer la réaction dans un solvant orga nique, par exemple un hydrocarbure aroma tique tel. que le benzène ou le toluène, des fractions de pétrole telles que l'hexane, ou des composés cycliques saturés tels que le cyclo- hexane. En général, le solvant doit être capable clé dissoudre une quantité appréciable de pro duit de départ, tout au moins en présence de l'anhydride sulfureux et à la température élevée à laquelle se fait la réaction.
A l'échelle industrielle, on peut opérer comme suit.: Une solution assez concentrée (art moins environ 1001/o en poids) de l'acétate de déhydro-ergostéry le dans le solvant.
choisi est mélangée avec une base organique qui est utilisée dans une proportion d'au moins 0,1 mol environ et de préférence de plusieurs mols par mol de l'acétate de déhydro-ergo- stéryle. On y ajoute environ 1 à 10% d'un inhibiteur de polymérisation, par rapport au poids du stéroïde, et au moins 0,1 mol, mais de préférence plusieurs mols (allant jusqu'à <B>100</B> par exemple) d'anhydride sulfureux par mol de l'acétate de déhy dro-ergostéryle. Comme l'anhydride sulfureux est tellement.
volatil qu'il risque de s'échapper, le mélange est géné ralement bien refroidi avant. d'être introduit dans le récipient. de réaction. La température est alors élevée graduellement et est maintenue au niveau voulu pour obtenir les meilleurs résultats, pendant. au moins quatre heures environ, mais pas plus de trente heures, pour que la. fin de la réaction puisse être atteinte.
Le produit, isornérisé peut. être isolé du mélange réactionnel avec un bon rendement qui dépasse souvent 60 0/0. Lune méthode parti culièrement efficace pour isoler le produit formé consiste à retirer le mélange refroidi da' récipient. et à le concentrer jusqu'à siccité, de préférence soins vide.
Le produit solide ainsi obtenu est lavé avec un solvant volatil dans lequel l'acétate d'isodéhydro-ergostéryle ne se dissout que faiblement., par exemple le méthanol. Le produit est alors recristallisé en le dissolvant, par exemple dans un mélange de chloroforme et de méthanol que l'on con centre ensuite. Quand la plus grande partie du chloroforme a été enlevée, le composé cris tallisé qui se sépare a généralement une pu reté supérieure à 90%. Ceci est particulière ment utile pour la synthèse de la cortisone et (le substances analogues. Un produit ayant une pureté analytique peut être préparé par plu sieurs recristallisations successives.
L'acétate d'isodéhydro-ergostéryle, c'est- à-dire l'acétate d'ergost.a.-6,8(1.4),9(1.1),22- tétraen-3J-yle présente à l'état pur les pro- paÏétés suivantes: point de fusion = 1..19-151 C (eorr.); [a] D = - 93 8 (c = 2,01 dans le chloroforme) ; 1o; s à 232,5 ma = 4,25 (éther) lom f à 287,5 m,@c - 3,82 (éther).
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Analyse
<tb> calculé <SEP> pour <SEP> CseH.a40e <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 82,52; <SEP> H <SEP> = <SEP> <B>10,16;</B>
<tb> trouvé: <SEP> <B>C=82,37;</B> <SEP> H <SEP> =10,26. Par hydrogénation à basse pression avec de l'oxyde de platine comme catalyseur, dans un mélange d'acétate d'éthyle et. de ehloro- fonne (10:
1), qui provoque l'absorption ra pide de 3 mois d'hydrogène, il peut être trans formé en un dérivé ayant un point de fusion de 109 8 à 110 5 et un [a] D = + 4 (c = l,01 dans le chloroforme), identique à l'acétate cl'ergosta-8(14)-ène-3p-yle préparé par hydro- ,énation de l'acétate d'ergostéry le. Le nouveau composé forme également. un produit d'addi tion avec l'anhy Bride maléique après avoir été soumis à un reflux avec ce réactif pendant 18 heures dans du benzène.
Ce dérivé fond à 176i-1.79 et comporte une pointe dans son spectre d'absorption de rayons ultraviolets, caractérisée par: log e à 274 mu = 3,67 (éther). Exemple: A une solution de 4,1 g (0,0094 mol) d'acé tate de déhydro-ergostéryle dans 20 ml de benzène sec, on ajoute 200 mg d'hy droquinone dans 5 ml de pyridine anhydre. Le mélange homogène est refroidi à -78 , et on ajoute 20 ml d'anhydride sulfureux liquide et anhydre. Le récipient, de réaction est fermé herméti quement et est. chauffé à l00 pendant 16 heures et demie.
La concentration sofas vide du mélange de réaction, d'un rouge foncé, suivie de la trituration du résidu avec du méthanol donne 3,01 g (73,411/o) d'un produit formé par des paillettes pour ainsi dire incolores avec un point de fusion de 142-146 . Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol et ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient un produit dont le point de fusion est de 147-1.50 , et le pou voir rotatoire [a]D = -74 1 (c = 2,01 dans le chloroforme). Un produit analytiquement pur est obtenu par recristallisations répétées dans les mêmes mélanges de solvants.
Ses caractéristiques sont: point de fusion = 149 < i. 151 et ['a] D = - 93 8 (c = 2,01 dans le chloroforme).
Il est à noter chie le produit brut, lui même, a un degré de pureté élevé. Le pou voir rotatoire est fortement modifié par la présence de quantités réduites de produit de départ n'ayant pas réagi, car ce dernier a un pouvoir rotatoire [a] D = environ + 200 . Dans bien des cas, le produit brut peut être utilisé directement. pour d'autres réactions.
Process for preparing an ergosterol derivative. The present invention relates to. a process for the. preparation of a new derivative of ergosterol which constitutes an intermediate product useful for the synthesis of cortisone and analogous compounds.
The invention is based on the discovery that, surprisingly and for unknown reasons, sulfur dioxide is a very effective isomerization agent for dehydroergosteryl acetate. By heating this compound with 50. a rearrangement of the double bonds is obtained and an isomer results, which will be called. isodehydro-ergo-steryl acetate and which can be easily recovered.
The subject of the invention is therefore a process for the preparation of ergosta-6,8 (14), 9 (71), 22-tetraen-3fl-y acetate, a process characterized in that the ergosta-5,7,9 (11), 22-tetraen-3p-yl acetate in the presence of sulphurous anhydride and the isomer obtained is recovered.
The reaction is illustrated by the formulas below:
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Isomerization thus provides a conjugated system of double bonds at positions 9 (11) and 8 (14), which allows oxygen to be introduced at position 11 to obtain valuable intermediates for the preparation of cortisone. and similar compounds. These oxidation reactions are described in French patent N 1073915.
The isolated double bond which is not in the. Ring structure of the steroid has no detrimental effect on isomerization with SO2.
Dehydro-ergosteryl acetate, used as a starting material, can be prepared by various well-known methods, for example by dehydrogenation using a mercury salt of ergosteryl acetate. As far as is known, the present invention constitutes the first use that has been made of sulfur dioxide as an isomerization agent for a steroid compound. He is everything. Quite unexpectedly, sulfur dioxide behaves in this way with a steroid, as it is usually added to double bonds and, more especially, to double conjugate bonds.
S02 is particularly suitable as an agent. isomerization, since its cost is very economical, it can be easily obtained and it can be easily removed from the reaction mixture because of its high volatility. The isomerization is preferably carried out at a temperature between approximately 75 and 200, and advantageously. at a temperature of about 100 to 125. To prevent the volatilization of sulfur dioxide, the reaction is preferably carried out in a closed vessel, which may be of glass or other stable material.
It is preferable to add a polymerization inhibitor to the mixture (the reaction to prevent the polymerization of the starting material or the obtained isomer with sulfur dioxide. For this purpose, a compound can be used. such as hydroquinone, t-butyl-catéehol or any other well known polymerization inhibitor of this kind. In addition, it is preferable to operate in the presence of an organic base capable of combining with the acid. sulphurous which can form from SW; and traces of water often present.
Use is advantageously of coinposed, such as pyridine, 1a. dimethylaniline. quinoline or other moderately strong organic bases and. containing nitrogen, which can be easily separated from the product.
Although this is not essential, it is advisable to carry out the reaction in an organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon such. as benzene or toluene, petroleum fractions such as hexane, or saturated cyclic compounds such as cyclohexane. In general, the solvent should be capable of dissolving an appreciable amount of the starting material, at least in the presence of sulfur dioxide and at the elevated temperature at which the reaction takes place.
On an industrial scale, the operation can be carried out as follows: A fairly concentrated solution (art minus approximately 1001 / o by weight) of dehydro-ergostéry acetate in the solvent.
chosen is mixed with an organic base which is used in an amount of at least about 0.1 mol and preferably several mols per mol of dehydro-ergo-steryl acetate. About 1 to 10% of a polymerization inhibitor is added thereto, based on the weight of the steroid, and at least 0.1 mol, but preferably several mols (ranging up to <B> 100 </B> for example ) sulfur dioxide per mol of dehy dro-ergosteryl acetate. As sulfur dioxide is so.
volatile that it risks escaping, the mixture is generally well cooled beforehand. to be introduced into the container. reaction. The temperature is then gradually raised and is maintained at the desired level for best results, during. at least about four hours, but not more than thirty hours, for the. end of the reaction can be reached.
The product, isomerized can. be isolated from the reaction mixture with a good yield which often exceeds 60%. A particularly effective method of isolating the product formed consists in removing the cooled mixture from the container. and concentrate it to dryness, preferably empty care.
The solid product thus obtained is washed with a volatile solvent in which the isodehydro-ergosteryl acetate dissolves only slightly, for example methanol. The product is then recrystallized by dissolving it, for example in a mixture of chloroform and methanol which is then concentrated. When most of the chloroform has been removed, the crystallized compound which separates generally has a retention of greater than 90%. This is particularly useful for the synthesis of cortisone and the like. A product of analytical purity can be prepared by several successive recrystallizations.
Isodehydroergosteryl acetate, i.e. ergost.a.-6.8 (1.4), 9 (1.1), 22-tetraen-3J-yl acetate present in the form for the following properties: melting point = 1..19-151 C (eorr.); [a] D = - 93 8 (c = 2.01 in chloroform); 1o; s at 232.5 m = 4.25 (ether) lom f at 287.5 m, @ c - 3.82 (ether).
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Analysis
<tb> calculated <SEP> for <SEP> CseH.a40e <SEP>: <SEP> C <SEP> = <SEP> 82.52; <SEP> H <SEP> = <SEP> <B> 10.16; </B>
<tb> Found: <SEP> <B> C = 82.37; </B> <SEP> H <SEP> = 10.26. By hydrogenation at low pressure with platinum oxide as catalyst, in a mixture of ethyl acetate and. of ehlorofonne (10:
1), which causes the rapid absorption of 3 months of hydrogen, it can be converted into a derivative having a melting point of 109 8 to 110 5 and an [a] D = + 4 (c = l, 01 in chloroform), identical to ergosta-8 (14) -ene-3p-yl acetate prepared by hydro- enation of ergosteryl acetate. The new compound also forms. an adduct with maleic anhy Bride after being refluxed with this reagent for 18 hours in benzene.
This derivative melts at 176i-1.79 and has a peak in its absorption spectrum of ultraviolet rays, characterized by: log e at 274 mu = 3.67 (ether). Example: To a solution of 4.1 g (0.0094 mol) of dehydroergosteryl acetate in 20 ml of dry benzene, 200 mg of hy droquinone in 5 ml of anhydrous pyridine is added. The homogeneous mixture is cooled to -78, and 20 ml of liquid and anhydrous sulfur dioxide are added. The reaction vessel is hermetically sealed and is. heated at 100 for 16 and a half hours.
Concentration of the empty dark red reaction mixture followed by trituration of the residue with methanol gives 3.01 g (73.411 / o) of a virtually colorless flake product with a amalgamation of 142-146. After recrystallization from a mixture of chloroform and methanol and then from a mixture of ethyl acetate and methanol, a product is obtained whose melting point is 147-1.50, and the rotary power [a] D = -74 1 (c = 2.01 in chloroform). An analytically pure product is obtained by repeated recrystallizations in the same mixtures of solvents.
Its characteristics are: melting point = 149 <i. 151 and ['a] D = -93 8 (c = 2.01 in chloroform).
It should be noted that the crude product itself has a high degree of purity. The rotatory power is strongly modified by the presence of reduced quantities of unreacted starting material, since the latter has a rotatory power [a] D = approximately + 200. In many cases, the raw product can be used directly. for other reactions.