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Au cours des ans, on a déjà proposé plusieurs procédés de synthèse pour la préparation de vitamine A.
Dans l'un de ces procédés, on part de bêta-ionone, composé que l'on laisse condenser suivant une réaction de Darzens avec l'éther-sel méthylique ou éthylique d'acide monochlore acétique. L'éther-sel obtenu est alors soumis à une hydrolyse et à une décarboxylation pour'être converti ensuite, à l'aide de lessive méthanolique, tout en agitant, à une température de 5 , en aldéhyde C14. On laisse se condenser ce composé avec le produit de réaction de Grignard de CH=CC=CHCH20H et de bromure éthylique
CH3 de magnésium, après quoi la liaison non saturée triple est hydrogénée, sélectivement et partiellement, avec un catalyseur
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de palladium, empoisonna de manière spéciale.
Le groupe d'alcool primaire du diol obtenu est ensuite acétylé et le mono-éther-sel du diol est soumis à une conversion allyle par traitement avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique. On obtient ainsi un halide acétoxy duquel on obtient, par séparation à l'aide d'une faible base, par exemple la pyridine, de l'hydro-acide halogénique, de l'acétate de vitamine A.
Suivant un autre procédé, on laisse se condenser le bêta-ionone avec de l'éther-sel d'acide monochlore acétique sous l'influence de zinc, suivant la méthode de Reformatzky, on sépare l'eau de l'éther-sel hydroxy formé, on réduit l'éther-sel par exemple à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium en alcool corres- pondant et on condense ensuite le bêta-ionylidène éthanol ainsi obtenu à l'aide d'acétone, en présence d'isropylate d'aluminium en cétone C18.
De ce dernier composé, on peut obtenir la vitamine A, par condensation du cétone C18 avec de l'éther-sel d'acide monohalogène acétique suivant la méthode de Reformatzky suivie d'une séparation -eau et une réduction à l'aide d'hydrure de lithium -aluminium.
Dans un troisième procédé, .la constitution du sque- lette de carbone s'effectue de la même manière que celle décrite dans l'alinéa précédent. Toutefois, après les deux réactions de Reformatzky, on suit une autre voie, par le fait que l'éther-sel hydroxy obtenu ou le composé en résultant par séparation d'eau sont convertis, après saponification dans l'acide correspondant, en un halogénure acide.
Ensuite, le halogénure, éventuellement après hydrolyse jusqu'à l'obtention de l'acide ou après estérisa- tion, est converti,- par réduction avec un hydrure métallique complexe comportant deux atomes de métal, par exemple de l'hydrure de lithium-aluminium, en alcool primaire eorrespondant. Lorsque cette formation de halogénure acide suit la réaction de Reformatzky, au cours de laquelle lé bêta-ionone est condensé avec de l'éther-
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sel d'acide monohalogène acétique, l'alcool primaire obtenu à partir du halogénure acide, (bêta-ionylidène éthanol) est converti suivant un procédé approprié, en cétone C18.
On peut par exemple oxyder le bêta-ionylidène éthanol avec du bioxyde de manganèse en bêta-ionylidène acétaldéhyde et ensuite coupler ce produit avec de 1'acétone, de manière à obtenir le cétone C18. On peut également recourir à l'oxydation déjà mentionnée à l'aide d'iso- propylate d'aluminium, en présence de quantités équimolaires d'acétone. Ce procédé présente, par rapport à celui mentionné dans l'alinéa précédent, l'avantage que le produit final ne comporte pas ou guère de rétro-isomères, (parfois appelés iso- isomères). Dans le procédé déjà mentionné, la formation de ces rétro-isomères est attribuée au fait, que lors de la séparation d'eau des éthers-sels hydroxy, formés par la réaction de Reformatzky, il se produit une inversion allyle entière ou partielle.
En con- vertissant les éthers-sels hydroxy-après saponification, soit directement, soit après la séparation d'eau, en halogénures acides correspondants, suivant le second procédé, on évite pratiquement la formation de produits d'inversion allyle ou, dans le cas où ceux-ci sont formés, lors d'une séparation d'eau éventuelle, ils sont à nouveau convertis en composés avec le système approprié de liaisons doubles conjuguées.
Dans les procédés mentionnés ci-dessus, pour la synthèse de la vitamine A, on a recours, pour la synthèse, à des acides, des aldéhydes, des cétones ou des alcools. On s'est égale- ment efforcé de réaliser la synthèse de la. vitamine A par l'inter- médiaire d'autres produits intermédiaires. On a décrit entre autres un procédé suivant lequel on fait réagir le bêta-ionone, respectivement le cétone C18, avec de l'acide cyanique acétique, éventuellement un éther-sel de cet acide. Du produit de condensa- tion formé, on laisse séparer de l'acide carbonique, au besoin après saponification de l' éther-sel. Comme produits intermédiaires'
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pour une synthèse de vitamine A, on peut alors isoler le nitrile de bêta-ionylidène acétone, respectivement le nitrile d'acide de vitamine A.
Les nitriles peuvent être convertis en aldéhydes correspondants, par une réduction à l'aide d'hydrure de lithium- aluminium, suivie par une hydrolyse du complexe aldimine. Bien qu' une synthèse de la vitamine A par l'intermédiaire de nitriles puisse avoir des avantages, en ce qui concerne les produits intermédiaires (lors de la préparation de nitriles à partir de cétones ou d'aldéhydes et d'acides cyaniques acétiques, éven- tuellement un éther-sel de cet acide, il ne se produit pas de produits d'inversion allyle, comme c'est le cas lors de la séparation d'eau, à partir de composés hydroxy, obtenus par la réaction de Reformatzky, de sorte que les aldéhydes, formés à partir de nitriles, sont exempts de rétro-isomères), l'emploi de ces nitriles pour la synthèse de la vitamine A a été peu utilisé, surtout parce que,
lors du traitement ultérieur de ces composés, par exemple la conversion en acides correspondants ou la réduction en aldéhydes soulève des difficultés.
Dans la description ci-après d'une nouvelle synthèse de vitamine A, le bêta-ionylidène acétonitrile et le nitrile d'acide de vitamine A sont convertis en aldéhydes correspondants, sans soulever les difficultés précitées. Dans cette conversion des nitriles mentionnés, on tire parti, comme moyen réducteur, d'un hydrure de dialcoyl-aluminium. La réduction fournit un complexe aldimine, qui, par hydrolyse dans un milieu aqueux, est converti ' en aldéhyde.
L'invention consiste en un procédé de préparation de vitamine A, comportant les stades suivants : 1. Condensation du bêta-ionone à l'aide d'acide cyanique acétique ou d'un éther-sel de cet acide, suivie d'une décarboxylation du produit de condensation, au besoin après que le groupe d'éther-sel a d'abord été saponifié en un acide, puis conversion du bêta- ionylidène acéto-nitrile obtenu, à l'aide d'un hydrure de dialcoyl-
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aluminium, en un complexe aldimine et hydrolisation de ce composé, dans un milieu aqueux, en bêta-ionylidène acétaldéhyde.
2. Condensation de l'aldéhyde ainsi obtenu, à l'aide d'acétone, en cétone C18.
3. Condensation du cétone C18, à l'aide d'acide cyanique acétique ou éventuellement un éther-sel de cet acide, suivie d'une dé- carboxylation, au besoin après saponification, en nitrile d'acide de vitamine A, conversion de ces nitriles, à l'aide d'un hydrure de dialcoyl-aluminium en un complexe aldimine, hydrolyse de ce complexe dans un milieu aqueux en aldéhyde de vitamine A, suivie d'une réduction de cet aldéhyde en vitamine A, suivant des mé- thodes appropriées à cet effet.
Le bêta-ionylidène acétonitrile et le nitrile d'acide de vitamine A peuvent être préparés suivant la méthode de Knoevenagel par condensation du bêta-ionone, respectivement du cétone C18, à l'aide d'acide cyanique acétique ou d'un éther-sel ou d'un amide de cet acide en présence d'amide acétique,d'acétate d'ammonium ou de mélanges de ces deux produits et d'un solvant.
De préférence, la réaction s'effectue à température élevée, par exemple à la température d'ébullition du solvant.
Comme solvant, on utilisera entre autres de l'acide acétique, du benzène, du toluène ou des mélanges de ces composés. Pour éviter l'oxydation des composés non saturés, il est en outre recommandable d'ajouter au mélange réactionnel une petite quantité d'un anti- . oxydant, par exemple de l'alpha-tocophérol ou de l'hydroquinone.
De préférence, la réaction s'effectue en l'absence d'oxygène, par exemple dans une atmosphère d'azote. Pour pouvoir facilement débarrasser le mélange de réaction.de l'eau formée pendant la réaction, il est en outre désirable de choisir un solvant tel que le mélange de celui-ci avec l'eau puisse être soumis à une distillation azéotrope. Comme solvant approprié, on peut utiliser un mélange d'acide acétique et de benzène ou de toluène.
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La condensation peut être réal avec de l'acide cyanique acétique, un ether-sel ou un amide de cet acide, mais on a constaté qu'il y a avantage à effectuer la condensation avec l'acide libre. Comme éther-sel, on utilisera par exemple l'éther- sel méthylique ou l'éthersel éthylique.
Après un isolement effectué de la manière usuelle -(par exemple par distillation du solvant ou par décantage du mélange de réaction dans l'eau suivi d'une extraction à l'éther di- éthylique), du produit de condensation, celui-ci est soumis à une décarboxylation, du moins après que l'éther-sel ou l'amide éventuellement formé est converti, par saponification, en acide libre.
La décarboxylation peut s'effectuer de manière simple par un chauffage, par exemple en présence d'un solvant à point d'ébullition pas trop bas.. A cet effet, on peut utiliser un sol- vant dont le point d'ébullition est compris entre 80 et environ 180 C, par exemple des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et le mesithylène. Eventuellement, la décar- boxylation s'effectue en présence de poudre de cuivre, mais cela n'est pas indispensable.
La réduction du bêta-ionylidène acétonitrile ou du . nitrile d'acide de vitamine A formé lors de la réaction de Knoevenagel est ensuite convertie par une réduction, à l'aide d'un hydrure de di alcoyl-aluminium, et une hydrolyse du complexe aldimine,formé intermédiairement,en bêta-ionylidène acétaldéhyde respectivement en aldéhyde de vitamine A. Cette réduction s'ef- fectue également, de préférence en l'absence d'oxygène, par'exemple en provoquant la réaction dans une atmosphère d'azote. Il est en outre important que la réaction s'effectue dans des conditions exemptes d'eau et de maintenir la température pendant la réaction aussi basse que possible.
La gamme de températures dans laquelle la réaction s'effectue convenablement est comprise entre -50 C et +50 C.
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Il est en outre recommandable de ne pas laisser participer à la réaction une quantité de moyen réducteur plus grande que celle nécessaire pour réduire le groupe nitrile en complexe aldimine. C'est ainsi que, de préférence, on utilisera pour la réduction d'un molécule gramme de nitrile, environ 1 molécule gramme d'hydrure de dialcoyl-aluminium.
D'autres rapports de ces quantités permettent égale- ment d'obtenir des résultats, mais leur rendement en aldéhyde, après hydrolyse du complexe aldimine, est alors plus bas. Une plus grande quantité de moyen réducteur provoque en effet, une réduction trop poussée, ce qui forme des amines; une plus petite quantité de moyen réducteur,' entraîne par contre une conversion < incomplète du nitrile en complexe d'aldimine.
De très bons résultats sont obtenus par la réduction à l'aide d'un hydrure de dialcoyl-aluminium, dont le nombre d'atomes de carbone de chacun des groupes alcoyle, est compris entre 1 et 6; la réduction s'effectue¯par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium di-éthylique, di-isopropylique., di- propylique, di-butylique, di-isobutylique ou di-isohexylique. Il est désirable d'effectuer la réduction dans un solvant. A cet effet, on peut utiliser pratiquement tout solvant ne réagissant pas avec les composants de la réaction, par exemple du n-hexane, du cyclo-hexane, du? benzène, du toluène ou de l'éther de pétrole.
De plus, la réduction peut s'effectuer dans des éthers aliphatiques ou cycliques, par exemple dans de l'éther di-éthylique, méthylique éthylique, di-isopropylique, di-propylique, dans du' di-oxane ou du tétrahydrofurane.
Pour que l'hydrolyse du complexe d'aldimine formé lors de la réduction ne s'effectue pas de manière tumultueuse, il est désirable d'ajouter au mélange réactionnel l'un des solvants précités et une petite quantité du solvant, contenant de l'eau, - par exemple de l'éther di-éthylique humide.
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Une hydrolyse complète s'obtient en décomposant le produit de réduction dans un milieu aqueux,; éventuellement on peut ajouter à ce milieu un acide dilué, par exemple de l'acide chlorhydrique dilué ou de l'acide sulfurisé dilué.
De l'aldéhyde de bêta-ionylidène acétate obtenu par une réduction suivie d'une hydrolyse du bêta-ionylidène acétonitrile, on peut obtenir le cétone C18, par condensation avec de l'acétone.
De préférence, la condensation s'effectue dans un milieu alcalin, par exemple, en présence de lessive alcoolique, telle qu'une solution d'hydroxyde de potassium ou de sodium dans le méthanol ou l'éthanol.
Pour réduire en vitamine A l'aldéhyde de vitamine A, on peut utiliser, comme moyen réducteur, soit un hydrure de dialcoyl-aluminium, soit un hydrure métallique complexe à deux atomes de métal, par exemple de l'hydrure de lithium- aluminium ou de l'hydrure de sodium bore, en tout cas un moyen réducteur qui réduit le groupe aldéhyde en un alcool tout en laissant inattaquées les liaisons doubles. Pour la réduction avec un hydrure de dialcoyl-aluminium ou un hydrure de trialcoyl- aluminium, s'applique ce qui vient d'être mentionné ci-dessus pour la réduction des nitriles, en ce sens que l'on n'est pas lié à l'emploi de quantités équimolaires de moyens réducteurs.
C'est ainsi que l'on peut utiliser un excès de moyen réducteur pour la réaction avec des aldéhydes. Après la fin de la réduction l'excès éventuel de moyen réducteur peut être décomposé par addition d'un solvant humide, mais-il faut procéder avec pré- cautions pour éviter une réaction trop tumultueuse. Au besoin, on ajoute ensuite au mélange de réaction de l'eau acidulée ou de l'eau naturelle.
Dans un flacon à trois tubulures,de 2 litres, muni d'un réfrigérant à reflux avec "étage d'eau", tube d'introduction d'azote et entonnoir compte-gouttes, se trouve une solution de
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192 gr. (1 mol.gr) de bêta-ionone purifié, 102 gr (1,2 mol.gr) d'acide cyanique acétique (point de fusion 66 C), 5 gr. d'acétamide et 5 gr. d'acétate d'ammonium dans 200 cm3 d'acide acétique purifié et 500 cm de benzène sec. Comme anti-oxydant on y ajoute 500 mg de alpha-tocophérol. Ce mélange est bouilli à l'abri d'humidité dans une atmosphère d'azote, dans un bain d'huile, à une tempéra- ture de bain de 110 à 130 C.
Après la fin de la séparation d'eau dans l'étage d'eau, on ajoute encore une solution de 20 gr d'acide cyanique acétique dans 50 cm3 d'acide acétique à l'aide de l'entonnoir compte-gouttes.
Apres 50 à 60 heures, le mélange de réaction refroidi est versé dans 2 1. d'eau et 0,5 1. d'éther diéthylique. La couche éthérique est séparée et la couche aqueuse est extraite encore à deux reprises avec au total 300 cm3d'éther diéthylique.
Les extraits éthériques sont lavés plusieurs fois de suite, à l'eau et à la lessive caustique 1 n. Les liquides de lavage al- calins et aqueux sont accumulés et enfin agités encore quelque fois avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthériques sont rassemblés et sont séchés au 'sulfate de sodium.
@
Après vaporisation de!ces extraits, on obtient une quantité de 192 gr de bêta-ionylidène acétonitrile brut. Le spectre d'absorption U.V. prouve que la teneur en bêta-ionylidène acétonitrile est de 92 à 95%, 'de sorte que le rendement de la réaction de condensation, rapporté au bêta-ionone, est d'environ 83%.
Les liquides de lavage alcalins précités sont, après acidification avec du 2 n-HSO,, extraits à l'aide d'éther di- éthylique. Ces extraits éthériques sont encore lavés une fois à l'eau et enfin séchés au Na2SO4. Après distillation de l'éther diéthylique, on obtient une quantité de 23 gr (c'est-à-dire 9% rapporté au bêta-ionone) d'acide bêta-ionylidène cyanique acétique.
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Après cristallisation de ce!, acide à l'aide d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole, l'acide est- décarboxylé par chauf- fage dans le toluène en présence d'une petite quantité de poudre de cuivre. On obtient encore 15,5 gr de bêta-ionylisène acéto- nitrile. Le rendement final de la réaction de condensation est donc d'environ 90%, rapporté au bêta-ionone.
Le nitrile ainsi obtenu est dissous dans 110 ml de n-hexane, refroidi à 5 C. A cette solution on ajoute une solution, également refroidie, de 10,4 gr (0,072 mol.gr) d'hydrure de di- isobutyl-aluminium dans du n-hexane. Le mélange est agité pendant un certain temps à une température d'environ 35 C; il est ensuite refroidi à 0 C et ajouté avec précaution, goutte à goutte, à l'éther di-éthylique humide. Le complexe aldimine obtenu est ensuite décomposé à l'eau, et la gelée obtenue est portée en solution par addition d'acide chlorhydrique dilué. Le mélange de réaction est séparé, lavé à l'eau, et ensuite séché au sulfate de sodium.
Après distillation du solvant, il subsiste du bêta- ionylidène acétaldéhyde brut, qui est purifié par distillation dans le vide. On obtient 10,5 gr de bêta-ionylidène acétaldéhyde.
Cet aldéhyde est mélangé avec 11 ml d'acétone et 11 ml de 1 n-les- sive caustique et est agité ensuite, pendant 70 heures, à la tem- pérature ambiante normale. Le mélange réactionnel fournit Il,5 g de cétone C18 . Une solution de cette substance dans de l'éthanol à 96% présente, dans le spectre d'absorption U.V., un maximum à 3450 , (E1cm1% = 910) et un minimum à 2470 (E1cm1% = 166).
Du cétone C18 ainsi préparée on prépare, par ébullition avec 4,2 gr. d'acide cyanique acétiwque, 500 mg d'acétate d'am- monium, une même quantité d'amide acétique et 25 ml de vinaigre glacé, le nitrile d'acide vitamine A de la manière mentionnée au début de cet exemple de réalisation pour la préparation du bêta- ionylidène acétonitrile. La réaction est à nouveau effectuée avec l'emploi d'un réfrigérant à reflux avec étage d'eau. Pendant la
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réaction,il se produit déjà, en partie, une décarboxylation du produit de condensation obtenu de l'acide cyanique acétique et du cétone C18.
Cette décarboxylation est complétée par un chauf- fage dans le toluène du produit non décomposé en présence d'une petite quantité de poudre de cuivre. Le rendement en nitrile 'acide de vitamine A est de 11,3 gr. Ce nitrile d'acide de vita- mine A est dissous dans du cyclohexane (refroidi à 5 C), et est réduit avec une quantité équivalente d'hydrure de di-isobutyl- aluminium également dissous dans du cyclohexane refroidi à 5 C.
Le mélange réactionnel est agité pendant environ une heure à l'ab- de l'humidité et dans une atmosphère d'azote, le tout de façon que pendant la dernière demi-heure, on lasse croître la température jusqu'à 35 C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à 0 C et est décomposé par une addition goutte à goutte, avec les précautions nécessaires, d'éther di-éthylique humide et ensuite d'eau..Le mélange est enruite acidifié à l'aide d'acide sulfurique et la substance organique est extraite à l'aide d'éther di- éthylique et cette solution est séchée au sulfate de sodium.
L'éther est ensuite distillé dans le vide. L'aldéhyde de vitamine A brut, de couleur orange-brun, dissous dans l'éthanol présente un spectre d'absorption à maximum à 382 m = 32. 000. Une partie de cet aldéhyde est convertie à l'aide d'acétate de mi-carbazide en semi-carbazone correspondant. Après deux cristallisations, le dérivé est pur et fond à 197 C. Le spectre d'absorption dans ' le chloroforme présente un maximum à 385 m = 60. 000.
L'aldéhyde de vitamine A est dissous dans du cyclo- hexane après quoi la solution est refroidie à 5 C. A cette solu- tion on ajoute une solution, également refroidie, d'hydrure de di-isobutyl-aluminium dans du cyclohexane, tout en agitant. Après l'addition de toute la quantité d'hydrure, l'agitation est pour- suivie pendant une demi-heure à température élevée (environ 35 C).
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Le mélange de réaction est alors refroidi (0 C) et est décomposé par l'addition, goutte à goutte, avec précautions, d'éther di-éthylique humide et ensuite d'eau, après quoi on ajoute une petite quantité d'acide sulfurique dilué. La solution ainsi obte- nue de bêta-ionylidène étnanol est lavée, séchée au sulfate de sodium et vaporisée dans le vide. Le résidu est soumis à une distillation dans le vide. Le spectre d'absorption dans l'éthanol de la vitamine A obtenue'présente un maximum à 325 m E = 31. 000.
La teneur en vitamine A, déterminée à l'aide de trichlorure d'anti- moine (Carr et Price) est de 1.980.000 unités internationales/ gramme.
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Over the years, several synthetic methods have already been proposed for the preparation of vitamin A.
In one of these processes, one starts from beta-ionone, a compound which is allowed to condense following a Darzens reaction with the methyl or ethyl ether-salt of acetic monochlorine. The ether-salt obtained is then subjected to hydrolysis and to decarboxylation in order to be then converted, using methanolic lye, while stirring, at a temperature of 5, into C14 aldehyde. This compound is allowed to condense with the Grignard reaction product of CH = CC = CHCH20H and ethyl bromide.
CH3 from magnesium, after which the triple unsaturated bond is hydrogenated, selectively and partially, with a catalyst
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of palladium, poisoned in a special way.
The primary alcohol group of the resulting diol is then acetylated and the mono-ether-salt of the diol is subjected to allyl conversion by treatment with hydrochloric acid or hydrobromic acid. There is thus obtained an acetoxy halide from which one obtains, by separation with the aid of a weak base, for example pyridine, hydrohalogenic acid, vitamin A acetate.
According to another process, the beta-ionone is allowed to condense with ether-salt of monochloric acid acetic under the influence of zinc, according to the Reformatzky method, the water is separated from the ether-hydroxy salt formed, the ether-salt, for example using lithium aluminum hydride, is reduced to the corresponding alcohol and the beta-ionylidene ethanol thus obtained is then condensed with the aid of acetone, in the presence of Aluminum isropylate to C18 ketone.
From the latter compound, vitamin A can be obtained by condensation of the C18 ketone with ether-salt of monohalogen acetic acid according to the Reformatzky method followed by separation-water and reduction using lithium aluminum hydride.
In a third process, the constitution of the carbon skeleton is carried out in the same manner as that described in the preceding paragraph. However, after the two Reformatzky reactions, another route is followed, in that the ether-hydroxy salt obtained or the compound resulting therefrom by separation of water are converted, after saponification in the corresponding acid, into a halide acid.
Then, the halide, optionally after hydrolysis until the acid is obtained or after esterization, is converted, - by reduction with a complex metal hydride comprising two metal atoms, for example lithium hydride - aluminum, the corresponding primary alcohol. When this acid halide formation follows the Reformatzky reaction, in which the beta-ionone is condensed with ether-
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monohalogen acetic acid salt, the primary alcohol obtained from the acid halide, (beta-ionylidene ethanol) is converted by a suitable method, into C18 ketone.
One can for example oxidize beta-ionylidene ethanol with manganese dioxide to beta-ionylidene acetaldehyde and then couple this product with acetone, so as to obtain the C18 ketone. It is also possible to resort to the oxidation already mentioned with the aid of aluminum isopropoxide in the presence of equimolar quantities of acetone. This process has, compared to that mentioned in the preceding paragraph, the advantage that the final product contains little or no retro-isomers (sometimes called isoisomers). In the already mentioned process, the formation of these retro-isomers is attributed to the fact that during the separation of water from the hydroxy ethers-salts, formed by the Reformatzky reaction, a full or partial allyl inversion occurs.
By converting the hydroxy ethers-salts after saponification, either directly or after separation of water, into the corresponding acid halides, according to the second process, the formation of allyl inversion products or, in the case of the second process, is practically avoided. where these are formed, upon optional water separation they are again converted to compounds with the appropriate conjugate double bond system.
In the processes mentioned above, for the synthesis of vitamin A, recourse is had to acids, aldehydes, ketones or alcohols for the synthesis. Efforts have also been made to synthesize the. vitamin A through other intermediates. A process has been described, inter alia, according to which the beta-ionone, respectively the C18 ketone, is reacted with cyanic acetic acid, optionally an ether-salt of this acid. Carbonic acid is allowed to separate from the condensation product formed, if necessary after saponification of the ether-salt. As intermediate products'
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for a synthesis of vitamin A, one can then isolate the nitrile of beta-ionylidene acetone, respectively the nitrile of acid of vitamin A.
Nitriles can be converted to the corresponding aldehydes by reduction with lithium aluminum hydride, followed by hydrolysis of the aldimine complex. Although synthesis of vitamin A through nitriles may have advantages, with regard to intermediates (when preparing nitriles from ketones or aldehydes and cyanic acetic acids, even - tally an ether-salt of this acid, no allyl inversion products are produced, as is the case during the separation of water, from hydroxy compounds, obtained by the Reformatzky reaction, of so that aldehydes, formed from nitriles, are free of retro-isomers), the use of these nitriles for the synthesis of vitamin A has been little used, especially because,
in the further processing of these compounds, for example the conversion to the corresponding acids or the reduction to aldehydes gives rise to difficulties.
In the following description of a novel synthesis of vitamin A, the beta-ionylidene acetonitrile and the nitrile of vitamin A acid are converted into the corresponding aldehydes, without raising the aforementioned difficulties. In this conversion of the nitriles mentioned, advantage is taken as a reducing means of a dialkyl aluminum hydride. The reduction provides an aldimine complex, which upon hydrolysis in an aqueous medium is converted to the aldehyde.
The invention consists of a process for the preparation of vitamin A, comprising the following stages: 1. Condensation of the beta-ionone with the aid of cyanic acetic acid or of an ether-salt of this acid, followed by decarboxylation of the condensation product, if necessary after the ether-salt group has first been saponified to an acid, followed by conversion of the resulting beta-ionylidene aceto-nitrile, using a dialkyl hydride.
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aluminum, to an aldimine complex and hydrolization of this compound, in an aqueous medium, to beta-ionylidene acetaldehyde.
2. Condensation of the aldehyde thus obtained, using acetone, into C18 ketone.
3. Condensation of the C18 ketone, using acetic cyanic acid or optionally an ether-salt of this acid, followed by de-carboxylation, if necessary after saponification, into nitrile of vitamin A acid, conversion of these nitriles, using a dialkylaluminum hydride to form an aldimine complex, hydrolysis of this complex in an aqueous medium to vitamin A aldehyde, followed by a reduction of this aldehyde to vitamin A, according to methods appropriate methods for this purpose.
Beta-ionylidene acetonitrile and vitamin A acid nitrile can be prepared according to the Knoevenagel method by condensation of beta-ionone, respectively C18 ketone, with cyanic acetic acid or an ether-salt. or an amide of this acid in the presence of acetic amide, ammonium acetate or mixtures of these two products and a solvent.
Preferably, the reaction is carried out at high temperature, for example at the boiling point of the solvent.
As solvent, use will be made, inter alia, of acetic acid, benzene, toluene or mixtures of these compounds. To prevent oxidation of the unsaturated compounds, it is further recommended to add to the reaction mixture a small amount of an anti-. oxidant, for example alpha-tocopherol or hydroquinone.
Preferably, the reaction is carried out in the absence of oxygen, for example in a nitrogen atmosphere. In order to be able to easily rid the reaction mixture of the water formed during the reaction, it is further desirable to select a solvent such that the mixture thereof with water can be subjected to azeotropic distillation. As a suitable solvent, a mixture of acetic acid and benzene or toluene can be used.
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The condensation can be carried out with acetic cyanic acid, an ether-salt or an amide of this acid, but it has been found that it is advantageous to carry out the condensation with the free acid. As the ether salt, use will be made, for example, of methyl ether salt or ethyl ethersal.
After isolation carried out in the usual manner - (for example by distillation of the solvent or by decanting the reaction mixture in water followed by extraction with diethyl ether), of the condensation product, the latter is subjected to decarboxylation, at least after the ether-salt or the amide possibly formed is converted, by saponification, into the free acid.
The decarboxylation can be carried out in a simple manner by heating, for example in the presence of a solvent with a not too low boiling point. For this purpose, a solvent of which the boiling point is included can be used. between 80 and about 180 C, for example aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene and mesithylene. Optionally, the decarboxylation is carried out in the presence of copper powder, but this is not essential.
The reduction of beta-ionylidene acetonitrile or. Vitamin A acid nitrile formed during the Knoevenagel reaction is then converted by reduction, using a di-alkyl-aluminum hydride, and hydrolysis of the aldimine complex, formed intermediately, into beta-ionylidene acetaldehyde respectively to vitamin A aldehyde. This reduction also takes place, preferably in the absence of oxygen, for example by causing the reaction in a nitrogen atmosphere. It is further important that the reaction be carried out under conditions free of water and to keep the temperature during the reaction as low as possible.
The temperature range in which the reaction proceeds well is from -50 C to +50 C.
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It is furthermore advisable not to allow a greater quantity of reducing means to participate in the reaction than that necessary to reduce the nitrile group to an aldimine complex. Thus, preferably, for the reduction of one gram molecule of nitrile, approximately 1 gram molecule of dialkylaluminum hydride will be used.
Other ratios of these amounts also make it possible to obtain results, but their yield of aldehyde, after hydrolysis of the aldimine complex, is then lower. A larger quantity of reducing means in fact causes too much reduction, which forms amines; a smaller amount of reducing means, on the other hand, results in incomplete conversion of the nitrile to the aldimine complex.
Very good results are obtained by reduction with the aid of a dialkoyl aluminum hydride, the number of carbon atoms of each of the alkyl groups of which is between 1 and 6; the reduction is carried out for example using di-ethyl, di-isopropyl, di-propyl, di-butyl, di-isobutyl or di-isohexyl hydride. It is desirable to carry out the reduction in a solvent. Practically any solvent which does not react with the reaction components, for example n-hexane, cyclohexane,? benzene, toluene or petroleum ether.
In addition, the reduction can be carried out in aliphatic or cyclic ethers, for example in di-ethyl, ethyl methyl, di-isopropyl, di-propyl ether, in di-oxane or tetrahydrofuran.
In order that the hydrolysis of the aldimine complex formed during the reduction does not proceed in a tumultuous manner, it is desirable to add to the reaction mixture one of the above solvents and a small amount of the solvent, containing. water, for example moist diethyl ether.
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Complete hydrolysis is obtained by decomposing the reduction product in an aqueous medium; optionally, a dilute acid, for example dilute hydrochloric acid or dilute sulfurized acid, can be added to this medium.
From beta-ionylidene acetate aldehyde obtained by reduction followed by hydrolysis of beta-ionylidene acetonitrile, the C18 ketone can be obtained by condensation with acetone.
Preferably, the condensation is carried out in an alkaline medium, for example, in the presence of alcoholic lye, such as a solution of potassium or sodium hydroxide in methanol or ethanol.
To reduce vitamin A aldehyde to vitamin A, it is possible to use, as reducing means, either a dialkoyl aluminum hydride or a complex metal hydride with two metal atoms, for example lithium aluminum hydride or sodium boron hydride, in any case a reducing means which reduces the aldehyde group to an alcohol while leaving the double bonds unattacked. For the reduction with a dialkylaluminum hydride or a trialkylaluminum hydride, what has just been mentioned above applies for the reduction of nitriles, in the sense that one is not bound to the use of equimolar quantities of reducing means.
Thus, an excess of reducing means can be used for the reaction with aldehydes. After the end of the reduction, any excess reducing means can be decomposed by adding a wet solvent, but care must be taken to avoid too tumultuous a reaction. If necessary, acidulated water or natural water is then added to the reaction mixture.
In a three-nozzle, 2-liter flask, fitted with a reflux condenser with "water stage", nitrogen introduction tube and dropping funnel, is a solution of
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192 gr. (1 mol.gr) of purified beta-ionone, 102 gr (1.2 mol.gr) of acetic cyanic acid (melting point 66 C), 5 gr. acetamide and 5 gr. of ammonium acetate in 200 cm3 of purified acetic acid and 500 cm of dry benzene. As an antioxidant, 500 mg of alpha-tocopherol are added to it. This mixture is boiled in the absence of humidity in a nitrogen atmosphere, in an oil bath, at a bath temperature of 110 to 130 C.
After the end of the water separation in the water stage, a further solution of 20 g of cyanic acetic acid in 50 cm3 of acetic acid is added using the dropper funnel.
After 50 to 60 hours, the cooled reaction mixture is poured into 2 l of water and 0.5 l of diethyl ether. The ether layer is separated and the aqueous layer is extracted twice more with a total of 300 cm3 of diethyl ether.
The etheric extracts are washed several times in succession, with water and 1 n caustic lye. The alkaline and aqueous washing liquids are accumulated and finally stirred a few more times with diethyl ether. The etheric extracts are combined and are dried over sodium sulfate.
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After vaporization of these extracts, a quantity of 192 g of crude beta-ionylidene acetonitrile is obtained. The U.V. absorption spectrum shows that the content of beta-ionylidene acetonitrile is 92-95%, so that the yield of the condensation reaction, relative to beta-ionone, is about 83%.
The aforementioned alkaline washing liquids are, after acidification with 2 n-HSO, extracted with diethyl ether. These etheric extracts are washed once more with water and finally dried with Na2SO4. After distillation of the diethyl ether, a quantity of 23 g (that is to say 9% based on the beta-ionone) of beta-ionylidene cyanic acetic acid is obtained.
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After crystallization of this acid with a mixture of benzene and petroleum ether, the acid is decarboxylated by heating in toluene in the presence of a small quantity of copper powder. Another 15.5 g of beta-ionylisene acetonitrile are obtained. The final yield of the condensation reaction is therefore about 90%, based on the beta-ionone.
The nitrile thus obtained is dissolved in 110 ml of n-hexane, cooled to 5 C. To this solution is added a solution, also cooled, of 10.4 g (0.072 mol.gr) of di-isobutylaluminum hydride. in n-hexane. The mixture is stirred for some time at a temperature of about 35 C; it is then cooled to 0 ° C. and added carefully, dropwise, to wet di-ethyl ether. The aldimine complex obtained is then decomposed with water, and the jelly obtained is brought into solution by adding dilute hydrochloric acid. The reaction mixture is separated, washed with water, and then dried over sodium sulfate.
After the solvent has been distilled off, crude beta-ionylidene acetaldehyde remains, which is purified by vacuum distillation. 10.5 g of beta-ionylidene acetaldehyde are obtained.
This aldehyde is mixed with 11 ml of acetone and 11 ml of caustic n-lesive and then stirred for 70 hours at normal room temperature. The reaction mixture provides 11.5 g of C18 ketone. A solution of this substance in 96% ethanol exhibits, in the U.V. absorption spectrum, a maximum at 3450, (E1cm1% = 910) and a minimum at 2470 (E1cm1% = 166).
C18 ketone thus prepared is prepared by boiling with 4.2 gr. of acetiwic cyanic acid, 500 mg of ammonium acetate, the same quantity of acetic amide and 25 ml of ice-cold vinegar, the nitrile of vitamin A acid as mentioned at the start of this exemplary embodiment for the preparation of beta-ionylidene acetonitrile. The reaction is again carried out with the use of a reflux condenser with a water stage. During the
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reaction, there is already partially decarboxylation of the condensation product obtained from acetic cyanic acid and C18 ketone.
This decarboxylation is completed by heating in toluene of the undecomposed product in the presence of a small quantity of copper powder. The yield of vitamin A acid nitrile was 11.3 g. This vitamin A acid nitrile is dissolved in cyclohexane (cooled to 5 C), and is reduced with an equivalent amount of di-isobutylaluminum hydride also dissolved in cyclohexane cooled to 5 C.
The reaction mixture is stirred for about an hour in the absence of humidity and in a nitrogen atmosphere, the whole so that during the last half hour, the temperature is allowed to increase to 35 ° C. reaction mixture is then cooled to 0 C and is decomposed by a dropwise addition, with the necessary precautions, of moist di-ethyl ether and then of water. The mixture is then acidified using sulfuric acid and the organic substance is extracted with diethyl ether and this solution is dried over sodium sulfate.
The ether is then distilled in a vacuum. The crude, orange-brown aldehyde of vitamin A dissolved in ethanol has an absorption spectrum at maximum at 382 m = 32,000. Part of this aldehyde is converted with the aid of acetate. half-carbazide to the corresponding half-carbazone. After two crystallizations, the derivative is pure and melts at 197 ° C. The absorption spectrum in chloroform shows a maximum at 385 m = 60,000.
The vitamin A aldehyde is dissolved in cyclohexane after which the solution is cooled to 5 C. To this solution is added a solution, also cooled, of di-isobutylaluminum hydride in cyclohexane, while shaking. After the addition of all the hydride quantity, stirring is continued for half an hour at elevated temperature (about 35 ° C.).
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The reaction mixture is then cooled (0 C) and is decomposed by the addition, dropwise, with care, of wet di-ethyl ether and then of water, after which a small amount of sulfuric acid is added. diluted. The solution thus obtained of beta-ionylidene etnanol is washed, dried over sodium sulphate and vaporized in vacuo. The residue is subjected to vacuum distillation. The absorption spectrum in ethanol of the vitamin A obtained shows a maximum at 325 m E = 31,000.
The vitamin A content, determined using antimony trichloride (Carr and Price), is 1,980,000 international units / gram.