BE550991A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Au cours des ans, on a déjà proposé plusieurs procédés de synthèse pour la préparation de vitamine A. 



   Dans l'un de ces procédés, on part de bêta-ionone, composé que l'on laisse condenser suivant une réaction de Darzens avec l'éther-sel méthylique ou éthylique d'acide monochlore acétique.   L'éther-sel   obtenu est alors soumis à une hydrolyse et à une décarboxylation pour'être converti ensuite, à l'aide de lessive   méthanolique,   tout en agitant, à une température de 5 , en aldéhyde C14. On laisse se condenser ce composé avec le produit de réaction de Grignard de CH=CC=CHCH20H et de bromure éthylique 
CH3 de magnésium, après quoi la liaison non saturée triple est hydrogénée, sélectivement et partiellement, avec un catalyseur 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 de palladium, empoisonna de manière spéciale.

   Le groupe d'alcool primaire du diol obtenu est ensuite acétylé et le mono-éther-sel du diol est soumis à une conversion allyle par traitement avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique. On obtient ainsi un halide acétoxy duquel on obtient, par séparation à l'aide d'une faible base, par exemple la pyridine, de l'hydro-acide halogénique, de l'acétate de vitamine A. 



   Suivant un autre procédé, on laisse se condenser le bêta-ionone avec de   l'éther-sel   d'acide   monochlore   acétique sous l'influence de zinc, suivant la méthode de   Reformatzky,     on   sépare l'eau de l'éther-sel hydroxy   formé, on   réduit l'éther-sel par exemple à l'aide   d'hydrure   de lithium-aluminium en alcool corres- pondant et on condense ensuite le bêta-ionylidène éthanol ainsi obtenu à l'aide d'acétone, en présence   d'isropylate     d'aluminium   en cétone C18.

   De ce dernier composé, on peut obtenir la vitamine A, par condensation du cétone C18 avec de l'éther-sel d'acide   monohalogène   acétique suivant la méthode de   Reformatzky   suivie d'une séparation -eau et une réduction à l'aide d'hydrure de   lithium   -aluminium. 



   Dans un troisième procédé, .la constitution du sque- lette de carbone s'effectue de la même manière que celle décrite dans l'alinéa précédent. Toutefois, après les deux réactions de Reformatzky, on suit une autre voie, par le fait que l'éther-sel hydroxy obtenu ou le composé en résultant par séparation d'eau sont convertis, après saponification dans l'acide correspondant, en un halogénure acide.

   Ensuite, le   halogénure,   éventuellement après hydrolyse jusqu'à l'obtention de l'acide ou après estérisa- tion, est converti,- par réduction avec un hydrure métallique complexe comportant deux atomes de métal, par exemple de l'hydrure de lithium-aluminium, en alcool primaire   eorrespondant.   Lorsque cette formation de halogénure acide suit la réaction de Reformatzky, au cours de laquelle lé bêta-ionone est condensé avec de l'éther- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 sel d'acide   monohalogène   acétique, l'alcool primaire obtenu à partir du halogénure acide,   (bêta-ionylidène     éthanol)   est converti suivant un procédé approprié, en cétone C18.

   On peut par exemple oxyder le bêta-ionylidène éthanol avec du bioxyde de manganèse en bêta-ionylidène acétaldéhyde et ensuite coupler ce produit avec de 1'acétone, de manière à obtenir le cétone C18. On peut également recourir à l'oxydation déjà mentionnée à l'aide   d'iso-   propylate d'aluminium, en présence de quantités équimolaires d'acétone. Ce procédé présente, par rapport à celui mentionné dans l'alinéa précédent, l'avantage que le produit final ne comporte pas ou guère de rétro-isomères, (parfois appelés iso- isomères). Dans le procédé déjà mentionné, la formation de ces rétro-isomères est attribuée au fait, que lors de la séparation d'eau des éthers-sels hydroxy, formés par la réaction de Reformatzky, il se produit une inversion allyle entière ou partielle.

   En con- vertissant les éthers-sels hydroxy-après saponification, soit directement, soit après la séparation d'eau, en halogénures acides correspondants, suivant le second procédé, on évite pratiquement la formation de produits d'inversion allyle ou, dans le cas   où   ceux-ci sont formés, lors d'une séparation d'eau éventuelle, ils sont à nouveau convertis en composés avec le système approprié de liaisons doubles conjuguées. 



   Dans les procédés mentionnés ci-dessus, pour la synthèse de la vitamine A, on a recours, pour la synthèse, à des acides, des aldéhydes, des cétones ou des alcools. On s'est égale- ment efforcé de réaliser la synthèse de   la.   vitamine A par l'inter- médiaire d'autres produits intermédiaires. On a décrit entre autres un procédé suivant lequel on  fait réagir le bêta-ionone, respectivement le cétone C18, avec de l'acide cyanique acétique, éventuellement un éther-sel de cet acide. Du produit de condensa- tion formé, on laisse séparer de l'acide carbonique, au besoin après saponification de l' éther-sel. Comme produits   intermédiaires'   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 pour une synthèse de vitamine A, on peut alors isoler le nitrile de bêta-ionylidène acétone, respectivement le nitrile d'acide de vitamine A.

   Les nitriles peuvent être convertis en aldéhydes correspondants, par une réduction à l'aide d'hydrure de lithium- aluminium, suivie par une hydrolyse du complexe aldimine. Bien qu' une synthèse de la vitamine A par l'intermédiaire de nitriles puisse avoir des avantages, en ce qui concerne les produits intermédiaires (lors de la préparation de nitriles à partir de cétones ou d'aldéhydes et d'acides cyaniques acétiques, éven- tuellement un éther-sel de cet acide, il ne se produit pas de produits d'inversion allyle, comme c'est le cas lors de la séparation d'eau, à partir de composés hydroxy, obtenus par la réaction de Reformatzky, de sorte que les aldéhydes, formés à partir de nitriles, sont exempts de rétro-isomères), l'emploi de ces nitriles pour la synthèse de la vitamine A a été peu utilisé, surtout parce que,

   lors du traitement ultérieur de ces composés, par exemple la conversion en acides correspondants ou la réduction en aldéhydes soulève des difficultés. 



   Dans la description ci-après d'une nouvelle synthèse de vitamine A, le bêta-ionylidène acétonitrile et le nitrile d'acide de vitamine A sont convertis en aldéhydes correspondants, sans soulever les difficultés précitées. Dans cette conversion des nitriles mentionnés, on tire parti, comme moyen réducteur, d'un hydrure de dialcoyl-aluminium. La réduction fournit un complexe aldimine, qui, par hydrolyse dans un milieu aqueux, est converti ' en aldéhyde. 



   L'invention consiste en un procédé de préparation de vitamine A, comportant les stades suivants : 1. Condensation du bêta-ionone à l'aide d'acide cyanique acétique ou d'un éther-sel de cet acide, suivie d'une décarboxylation du produit de condensation, au besoin après que le groupe d'éther-sel a d'abord été saponifié en un acide, puis conversion du bêta- ionylidène acéto-nitrile obtenu, à l'aide d'un hydrure de dialcoyl- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 aluminium, en un complexe aldimine et   hydrolisation   de ce composé, dans un milieu aqueux, en   bêta-ionylidène   acétaldéhyde. 



  2. Condensation de l'aldéhyde ainsi obtenu, à l'aide   d'acétone,   en cétone C18. 



  3. Condensation du cétone C18,   à l'aide     d'acide   cyanique acétique ou éventuellement un éther-sel de cet acide, suivie d'une dé- carboxylation, au besoin après saponification, en nitrile d'acide de vitamine A, conversion de ces nitriles, à l'aide d'un hydrure de dialcoyl-aluminium en un complexe aldimine, hydrolyse de ce complexe dans un milieu aqueux en aldéhyde de vitamine   A,   suivie d'une réduction de cet aldéhyde en vitamine A, suivant des mé- thodes appropriées à cet effet. 



   Le bêta-ionylidène acétonitrile et le nitrile d'acide de vitamine A peuvent être préparés suivant la méthode de Knoevenagel par condensation du bêta-ionone, respectivement du cétone C18, à l'aide d'acide cyanique acétique ou d'un éther-sel ou d'un amide de cet acide en présence d'amide acétique,d'acétate d'ammonium ou de mélanges de ces deux produits et d'un solvant. 



   De préférence, la réaction s'effectue à température élevée, par exemple à la température d'ébullition du solvant. 



  Comme solvant, on utilisera entre autres de l'acide acétique, du benzène, du toluène ou des mélanges de ces composés. Pour éviter l'oxydation des composés non saturés, il est en outre recommandable d'ajouter au mélange réactionnel une petite quantité d'un anti- . oxydant, par exemple de l'alpha-tocophérol ou de l'hydroquinone. 



  De préférence, la réaction s'effectue en l'absence d'oxygène, par exemple dans une atmosphère d'azote. Pour pouvoir facilement débarrasser le mélange de réaction.de l'eau formée pendant la réaction, il est en outre désirable de choisir un solvant tel que le mélange de celui-ci avec l'eau puisse être soumis à une distillation azéotrope. Comme solvant approprié, on peut utiliser un mélange d'acide acétique et de benzène ou de toluène. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   La condensation peut être réal avec de l'acide cyanique acétique, un ether-sel ou un amide de cet acide, mais on a constaté qu'il y a avantage à effectuer la condensation avec l'acide libre. Comme éther-sel, on utilisera par exemple l'éther- sel méthylique ou   l'éthersel   éthylique. 



   Après un isolement effectué de la manière usuelle -(par exemple par distillation du solvant ou par décantage du mélange de réaction dans l'eau suivi d'une extraction à l'éther   di-   éthylique), du produit de condensation, celui-ci est soumis à une décarboxylation, du moins après que l'éther-sel ou l'amide éventuellement formé est converti, par saponification, en acide libre. 



   La décarboxylation peut s'effectuer de manière simple par un chauffage, par exemple en présence d'un solvant à point d'ébullition pas trop bas.. A cet effet, on peut utiliser un sol- vant dont le point d'ébullition est compris entre 80 et environ 180 C, par exemple des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et le mesithylène. Eventuellement, la décar- boxylation s'effectue en présence de poudre de cuivre, mais cela n'est pas indispensable. 



   La réduction du bêta-ionylidène acétonitrile ou du . nitrile d'acide de vitamine A formé lors de la réaction de Knoevenagel est ensuite convertie par une réduction, à l'aide d'un hydrure de   di alcoyl-aluminium,   et une hydrolyse du complexe aldimine,formé intermédiairement,en   bêta-ionylidène     acétaldéhyde   respectivement en aldéhyde de vitamine A. Cette réduction s'ef- fectue également, de préférence en l'absence d'oxygène, par'exemple en provoquant la réaction dans une atmosphère d'azote. Il est en outre important que la réaction s'effectue dans des conditions exemptes d'eau et de maintenir la température pendant la réaction aussi basse que possible.

   La gamme de températures dans laquelle la réaction s'effectue convenablement est comprise entre -50 C et   +50 C.   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Il est en outre recommandable de ne pas laisser participer à la réaction une quantité de moyen réducteur plus grande que celle nécessaire pour réduire le groupe nitrile en complexe aldimine. C'est ainsi que, de préférence, on utilisera pour la réduction d'un molécule gramme de nitrile, environ 1 molécule gramme d'hydrure de dialcoyl-aluminium. 



   D'autres rapports de ces quantités permettent égale- ment d'obtenir des résultats, mais leur rendement en aldéhyde, après hydrolyse du complexe aldimine, est alors plus bas. Une plus grande quantité de moyen réducteur provoque en effet, une réduction trop poussée, ce qui forme des amines; une plus petite quantité de moyen réducteur,' entraîne par contre une conversion < incomplète du nitrile en complexe d'aldimine. 



   De très bons résultats sont obtenus par la réduction à l'aide d'un hydrure de dialcoyl-aluminium, dont le nombre d'atomes de carbone de chacun des groupes alcoyle, est compris entre 1 et 6; la réduction s'effectue¯par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium di-éthylique,   di-isopropylique.,   di- propylique,   di-butylique,   di-isobutylique ou di-isohexylique. Il est désirable d'effectuer la réduction dans un solvant. A cet effet, on peut utiliser pratiquement tout solvant ne réagissant pas avec les composants de la réaction, par exemple du n-hexane, du cyclo-hexane,   du?   benzène, du toluène ou de l'éther de pétrole. 



  De plus, la réduction peut s'effectuer dans des éthers aliphatiques ou cycliques, par exemple dans de l'éther di-éthylique, méthylique éthylique, di-isopropylique, di-propylique, dans   du'   di-oxane ou du tétrahydrofurane. 



   Pour que l'hydrolyse du complexe d'aldimine formé lors de la réduction ne s'effectue pas de manière tumultueuse, il est désirable d'ajouter au mélange réactionnel   l'un   des solvants précités et une petite quantité du solvant, contenant de l'eau, - par exemple de l'éther di-éthylique humide.      

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   Une hydrolyse complète s'obtient en décomposant le produit de réduction dans un milieu aqueux,; éventuellement on peut ajouter à ce milieu un acide dilué,   par   exemple de l'acide chlorhydrique dilué ou de l'acide   sulfurisé   dilué. 



   De l'aldéhyde de   bêta-ionylidène   acétate obtenu par une réduction suivie d'une hydrolyse du   bêta-ionylidène   acétonitrile, on peut obtenir le cétone C18, par condensation avec de l'acétone. 



  De préférence, la condensation s'effectue dans un milieu alcalin, par exemple, en présence de lessive alcoolique, telle qu'une solution d'hydroxyde de potassium ou de sodium dans le méthanol ou l'éthanol. 



   Pour réduire en vitamine A l'aldéhyde de vitamine A, on peut utiliser, comme moyen réducteur, soit un hydrure de dialcoyl-aluminium, soit un hydrure métallique complexe à deux atomes de métal, par exemple de l'hydrure de lithium- aluminium ou de l'hydrure de sodium bore, en tout cas un moyen réducteur qui réduit le groupe aldéhyde en un alcool tout en laissant inattaquées les liaisons doubles. Pour la réduction avec un hydrure de dialcoyl-aluminium ou un hydrure de trialcoyl- aluminium, s'applique ce qui vient d'être mentionné ci-dessus pour la réduction des nitriles, en ce sens que l'on n'est pas lié à l'emploi de quantités équimolaires de moyens réducteurs. 



    C'est   ainsi que l'on peut utiliser un excès de moyen réducteur pour la réaction avec des aldéhydes. Après la fin de la réduction l'excès éventuel de moyen réducteur peut être décomposé par addition d'un solvant humide,   mais-il  faut procéder avec pré- cautions pour éviter une réaction trop tumultueuse. Au besoin, on ajoute ensuite au mélange de réaction de l'eau acidulée ou de l'eau naturelle. 



   Dans un   flacon à   trois tubulures,de 2 litres, muni d'un réfrigérant à reflux avec "étage d'eau", tube d'introduction   d'azote   et entonnoir compte-gouttes, se trouve une solution de 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 192 gr. (1   mol.gr)   de bêta-ionone purifié, 102 gr (1,2 mol.gr) d'acide cyanique acétique (point de fusion   66 C),   5 gr. d'acétamide et 5 gr. d'acétate d'ammonium dans 200 cm3 d'acide acétique purifié et 500 cm de benzène sec. Comme anti-oxydant on y ajoute 500 mg de alpha-tocophérol. Ce mélange est bouilli à l'abri d'humidité dans une atmosphère d'azote, dans un bain d'huile, à une tempéra- ture de bain de 110 à 130 C. 



   Après la fin de la séparation d'eau dans l'étage d'eau, on ajoute encore une solution de 20 gr d'acide cyanique    acétique dans 50 cm3 d'acide acétique à l'aide de l'entonnoir   compte-gouttes. 



     Apres   50 à 60 heures, le mélange de réaction refroidi est versé dans 2 1. d'eau et 0,5 1. d'éther diéthylique. La couche éthérique est séparée et la couche aqueuse est extraite encore à deux reprises avec au total 300 cm3d'éther diéthylique. 



  Les extraits éthériques sont lavés plusieurs fois de suite, à l'eau et à la lessive caustique 1 n. Les liquides de lavage al- calins et aqueux sont accumulés et enfin agités encore quelque fois avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthériques sont rassemblés et sont séchés au 'sulfate de sodium. 



    @   
Après vaporisation   de!ces   extraits, on obtient une quantité de 192 gr de   bêta-ionylidène   acétonitrile brut. Le spectre d'absorption U.V. prouve que la teneur en bêta-ionylidène acétonitrile est de 92 à   95%, 'de   sorte que le rendement de la réaction de condensation, rapporté au bêta-ionone, est d'environ   83%.   



   Les liquides de lavage alcalins précités sont, après acidification avec du 2   n-HSO,,   extraits à l'aide d'éther di- éthylique. Ces extraits éthériques sont encore lavés une fois à l'eau et enfin séchés au Na2SO4. Après distillation de l'éther diéthylique, on obtient une quantité de 23 gr (c'est-à-dire 9% rapporté au bêta-ionone) d'acide bêta-ionylidène cyanique acétique. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Après cristallisation de   ce!,    acide   à   l'aide     d'un     mélange   de benzène et d'éther de pétrole, l'acide est- décarboxylé par   chauf-   fage dans le toluène en présence d'une   petite     quantité   de   poudre   de cuivre. On obtient encore   15,5   gr de bêta-ionylisène acéto- nitrile. Le rendement final de la réaction de   condensation   est donc d'environ 90%, rapporté au bêta-ionone. 



   Le nitrile ainsi obtenu est dissous dans 110   ml   de   n-hexane,   refroidi à 5 C. A cette solution on ajoute une solution, également refroidie, de 10,4   gr     (0,072     mol.gr)     d'hydrure   de di- isobutyl-aluminium dans   du   n-hexane. Le mélange est agité pendant un certain temps à une température   d'environ   35 C; il est ensuite refroidi à 0 C et ajouté avec précaution, goutte à goutte, à l'éther di-éthylique humide. Le complexe aldimine obtenu est ensuite décomposé à l'eau, et la gelée obtenue est portée en solution par addition   d'acide     chlorhydrique   dilué. Le mélange de réaction est séparé, lavé à l'eau, et ensuite séché au sulfate de sodium.

   Après distillation du solvant, il subsiste du bêta- ionylidène acétaldéhyde brut, qui est purifié par distillation dans le vide. On obtient   10,5   gr de   bêta-ionylidène   acétaldéhyde. 



  Cet aldéhyde est mélangé avec 11   ml d'acétone   et 11 ml de 1 n-les- sive caustique et est agité ensuite, pendant 70 heures, à la tem- pérature ambiante normale. Le mélange réactionnel fournit Il,5 g de cétone C18 . Une solution de cette substance dans de   l'éthanol   à 96% présente, dans le spectre d'absorption U.V., un maximum à 3450  , (E1cm1%   = 910)   et un minimum à   2470     (E1cm1%   = 166).   



   Du cétone C18 ainsi préparée on prépare, par ébullition avec   4,2   gr.   d'acide   cyanique acétiwque, 500 mg d'acétate d'am- monium, une même quantité d'amide acétique et 25   ml   de vinaigre glacé, le nitrile d'acide vitamine   A   de la manière mentionnée au début de cet exemple de réalisation pour la préparation du bêta-   ionylidène   acétonitrile. La réaction est à nouveau effectuée avec l'emploi d'un réfrigérant à reflux avec étage d'eau. Pendant la 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 réaction,il se produit déjà, en partie, une décarboxylation du produit de condensation obtenu de l'acide cyanique acétique et du cétone C18.

   Cette décarboxylation est complétée par un chauf- fage dans le toluène du produit non décomposé en présence d'une petite quantité de poudre de cuivre. Le rendement en nitrile 'acide de vitamine A est de 11,3 gr. Ce nitrile d'acide de vita- mine A est dissous dans du cyclohexane (refroidi à 5 C), et est réduit avec une quantité équivalente d'hydrure de di-isobutyl- aluminium également dissous dans du cyclohexane refroidi à 5 C. 



  Le mélange réactionnel est agité pendant environ une heure à l'ab- de l'humidité et dans une atmosphère d'azote, le tout de façon que pendant la dernière demi-heure,   on lasse   croître la température jusqu'à 35 C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à 0 C et est décomposé par une addition goutte à goutte, avec les précautions nécessaires, d'éther   di-éthylique   humide et ensuite d'eau..Le mélange est enruite acidifié à l'aide d'acide sulfurique et la substance organique est extraite à l'aide d'éther di- éthylique et cette solution est séchée au sulfate de sodium. 



  L'éther est ensuite distillé dans le vide. L'aldéhyde de vitamine A brut, de couleur orange-brun, dissous dans l'éthanol présente un spectre d'absorption à maximum à 382 m   = 32. 000. Une partie de cet aldéhyde est convertie à l'aide d'acétate de mi-carbazide en semi-carbazone correspondant. Après deux cristallisations, le dérivé est pur et fond à 197 C. Le spectre d'absorption dans ' le chloroforme présente un maximum à 385 m  = 60. 000. 



   L'aldéhyde de vitamine A est dissous dans du cyclo- hexane après quoi la solution est refroidie à 5 C. A cette solu- tion on ajoute une solution, également refroidie, d'hydrure de di-isobutyl-aluminium dans du cyclohexane, tout en agitant. Après l'addition de toute la quantité d'hydrure, l'agitation est pour- suivie pendant une demi-heure à température élevée (environ 35 C). 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



  Le mélange de réaction est alors refroidi   (0 C)   et est décomposé par l'addition, goutte à goutte, avec précautions, d'éther di-éthylique humide et ensuite d'eau, après quoi on ajoute une petite quantité d'acide sulfurique dilué. La solution ainsi obte- nue de   bêta-ionylidène   étnanol est lavée, séchée au sulfate de sodium et vaporisée dans le vide. Le résidu est soumis à une distillation dans le vide. Le spectre d'absorption dans l'éthanol de la vitamine A obtenue'présente un maximum à 325 m   E = 31. 000. 



  La teneur en vitamine A, déterminée à l'aide de trichlorure   d'anti-   moine (Carr et Price) est de   1.980.000   unités internationales/ gramme.

Claims (1)

1. RESUME 1. Procédé de préparation de vitamine A, par l'inter- médiaire de bêta-ionone et de la cétone C18, caractérisé en ce qu'on laisse condenser le bêta-ionone, suivant la méthode de Knoevenagel, avec de l'acide cyanique acétique, un amide ou un éther-sel de cet acide, on décarboxylise le produit de condensation après saponification de l'éther-sel ou de l'amide d'acide bêta-ionylidène cyanique acétique éventuellement formé, et on convertit le bêta-ionylidène acétonitrile formé, avec un hydrure de dialcoyl-aluminium, en complexe aldimine correspondant, complexe que l'on hydrolyse en bêta-ionylidène acétaldéhyde dans un milieu aqueux, et on procède ensuite à une condensation de l'al- déhyde ainsi obtenu avec de l'acétone de manière à obtenir le cétone C18,

   on condense suivant la méthode de Knoevenagel à l'aide d'acide cyanique acétique, un amide ou éventuellement un éther-sel de cet acide, on décarboxylise le produit de condensation après saponification de l'éther-sel ou de l'amide formé, on convertit le nitrile d'acide de vitamine A formé, avec un hydrure de dialcoyl- aluminium, en complexe aldimine correspondant qui est hydrolisé <Desc/Clms Page number 13> dans un milieu aqueux en aldéhyde de vitamine A, lequel composé est réduit, suivant une méthode appropriée, en vitamine A.

   2. Des formes de réalisation du procédé spécifié sous 1, pouvant présenter en outre les particularités suivantes, prises séparément ou en combinaison : a) la condensation du cétone C18 ou du bêta-ionone avec de l'acide cyanique acétique, un amide ou un éther-sel de cet acide, s'effectue en présence d'acétamide, d'acétate d'ammonium ou d'un mélange de ces composés et en outre d'un solvant; b) comme solvant, on utilise de l'acide acétique, du toluène, du benzène ou des mélanges de ces produits; c) la réaction est effectuée en présence d'un mélange d'acide acétique, de benzène ou de toluène et l'eau formée pendant la condensation est séparée, par une distillation azéotrope, du produit de condensation;

   d) la décarboxylation du produit de condensation formé lors de la réaction de Knoevenagel, est effectuée après saponifica- tion de l'éther-sel ou de l'amide éventuellement formé en chauffant une solution du composé, par exemple dans du toluène, du benzène ou de l'acide acétique ; e) la réduction de bêta-ionone acétonitrile, respective- ment de nitrile d'acide de vitamine A est effectuée à l'aide d'un hydrure de dialcoyl-aluminium, dans des conditions exemptes d'eau; f) la réaction s'effectue dans des conditions exemptes . d'oxygène ; de préférence dans une atmosphère d'azote;

   g) la réduction est effectuée à l'aide d'un hydrure de dialcoyl-aluminium, dont le nombre d'atomes de carbone de chacun des groupes alcoyle est compris entre 1 et 6, par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium méthylique, di-isopropylique, di-propylique, di-isobutylique, di-butylique ou di-hexylique; h) la réduction est effectuée à une température comprise entre -50 C et +50 C ; <Desc/Clms Page number 14> i) la réduction est effectuée avec des quantités équi- molaires du moyen de réduction; j) la réduction est effectuée dans un solvant inerte ; k) la réduction est effectuée dans un solvant aliphatique ou aromatique, par exemple du n-hexane, du cyclo-hexane, du benzène, du toluène ou de l'éther de pétrole;

   1) la réduction est effectuée dans un éther aliphatique ou cyclique, par exemple dans de l'éther di-éthylique, méthyl- éthylique, di-isopropylique, di-propyléthylique ou dans le di- oxane ou le tétrahydrofurane; m) après la fin de la réduction, le complexe aldimine formé est décomposé avec précaution, par addition d'un solvant humide, par exemple d'éther di-éthylique humide, après quoi la décomposition est terminée par addition d'eau ou d'eau acidifiée, à l'aide d'un acide organique ou anorganique; n) la condensation du bêta-ionylidène acétaldéhyde en cétone C18 s'effectue à l'aide d'acétone, dans un milieu alcalin, de préférence dans un milieu alcoolique alcalin;

   o) la réduction de l'aldéhyde de vitamine A s'effectue avec un hydrure de dialcoyl-aluminium, un composé de trialcoyl- aluminium ou avec un complexe d'hydrure métallique, comportant deux atomes métalliques différents, par exemple de l'hydrure de lithium-aluminium ou de l'hydrure de sodium-bore; p) lorsqu'on utilise, comme moyenréducteur un hydrure de dialcoyl-aluminium, ou un composé de trialcoyl-aluminium, le nom- bre d'atomes de carbone du groupe alcoyle est compris entre 1 et 6; q) la réduction est effectuée dans un milieu exempt d'eau r) la réaction est effectuée dans un milieu exempt d'oxy- gène, de préférence dans une atmosphère d'azote;

   s) la réduction s'effectue à une température comprise entre -50 et +50 C; <Desc/Clms Page number 15> t) la réduction s'effectue dans un solvant inerte; u) la réduction s'effectue dans un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, par exemple du benzène, du toluène, du cyclohexane, de l'éther de pétrole et/ou de l'hexane; v) la réduction s'effectue dans un éther aliphatique ou cyclique, par exemple de l'éther di-éthylique, di-isopropylique, di-propylique ou méthylique, ou bien dans du dioxane ou du di- hydrofurane.