BE525910A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE VITAMINE A. 



   Pour procéder à la synthèse de la vitamine A, on a déjà proposé plusieurs procédés qui tous utilisent un ou plusieurs produits intermédiaires. 



   C'est ainsi que l'on a déjà proposé un procédé dans lequel la synthèse de la vitamine A s'effectue successivement par les produits intermédiaires suivants : bêta-ionone, l'aldéhyde en C14 (illustré sur la fig.l), le composé de la fig. 2, le produit d'hydrogénation partielle de l'acétate du composé de la fig. 2 (illustré sur la fig. 3) et le produit obtenu après séparation d'eau et conversion d'allyle du composé   illustré   sur la fig. 3. 



   Une autre synthèse utilise la bêta-ionone, l'acide en C17 (voir Fig.   4),   la cétone en C18 (voir fig. 5) et l'acide de vitamine A. 



     Suivant.une   autre méthode encore, l'éther-sel éthylique d'acide   bêta-ionylidène-acétique,   obtenu par condensation de bêta-ionone avec un éther-sel acétique monohalogéné suivant le procédé dont le principe est décrit par Reformatsky avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, est réduit en   bêta-ionylidèneéthanol   et cet   alcool-*est   ensuite oxydé par du peroxyde de manganèse de façon à former du   bêta-ionylidèneacétaldéhyde,   cet aldéhyde est condensé avec de l'acétone de façon à former la cétone en C18, qui est soumise avec de l'éther-sel acétique monohalogéné, à une reaction de Reformatzky combinée avec une séparation d'eau, ce qui fournit un éther-sel d'acide de vitamine A et enfin,

   l'acide obtenu est saponifié puis il   est. réduit   par l'hydrure de lithium et d'aluminium, en vitamine A. 



   La construction du système de doubles liaisons conjuguées caractéristique de la vitamine A peut susciter des difficultés. Pour autant que 

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 les synthèses en cause s'effectuent avec séparation d'eau, en combinaison ou non avec une conversion   d'allyle,   ces réactions peuvent provoquer la formation d'isomères. Ces isomères se formeraient toujours lorsqu'il peut se produire, l'une à côté de l'autre, tant une ou plusieurs conversions d'allyle successives, combinées ou non avec une séparation d'eau, qu'une séparation d'eau sans conversion d'allyle. 



   Par "isomères" il y a lieu d'entendre ici les composés de la série de la vitamine A, dont la constitution correspond à celle du squelette du carbone, mais diffère par la position des doubles liaisons. De plus, ces isomères sont subdivisées en composés "normaux" et en composés "iso". 



  Par composés "normaux", on entend des   substaices   qui peuvent être représentées par une formule structurelle dans laquelle la position du système de doubles liaisons conjuguées est la même que dans la vitamine A (voir fig.6). 



  Par composés "iso" on entend des substances dont la formule structurelle diffère en ce qui concerne la position des doubles liaisons, de celle de la vitamine A, (voir fig.   7).   On s'est efforcé d'expliquer par cette formation d'isomères les rendements assez faibles de certaines synthèses de la vitamine A. 



   Le brevet de même date de la Demanderesse intitulé "Procédé de préparation   d'alpha-bêta-halogénures   acides non saturés de la série de la vitamine A" décrit un procédé de préparation de halogénures acides, de la série de la vitamine A procédé qui est caractérisé par l'action de moyens halogénisants appropriés sur un composé du groupe des substances qui peuvent être représentées par les formules suivantes : 
 EMI2.1 
 pour'obtenir des halogénures acides de formule générale 
 EMI2.2 
 où n = 1 ou 2 alors que Hlg représente un atome de halogène. 



   Ce procédé permet de préparer à partir des hydroxyacides en cause, avec séparation simultanée d'eau, uniquement ou presque uniquement des halogénures acides normaux. 



   Le brevet de même date de la Demanderesse, intitulé "Procédé de préparation d'alcools primaires de la série de la vitamine A" décrit un procédé de préparation d'alcools primaires de la série de la vitamine A, de formule générale 

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 EMI3.1 
 où n = 1 ou 2, ce procédé étant caractérisé en ce que la préparation s'effectue à partir   d'halogénures   acides de formule générale, 
 EMI3.2 
 et que l'on convertit ces composés, de façon appropriée, en alcools primaires correspondants. 



   Ce dernier procédé permet de préparer des alcools primaires de la série de la vitamine A, en particulier la vitamine A, ne comportant pas ou guère d'isomères. 



   La présente invention concerne une combinaison déterminée de procédés de préparation de vitamines A, et fournit un procédé permettant de synthétiser la vitamine A, dans une forme assez pure et avec un rendement assez élevé. Comme il sera expliqué à 1?aide d'exemples de réalisation, la Demanderesse a constaté que, partant de bêta-ionone, le procédé conforme à l'invention permet d'obtenir de la vitamine A, à un degré de pureté de 60%, sans recourir à des méthodes de purification et permet d'obtenir un rendement en vitamine A pure de 36%, sur la base de la bêta-ionone considérée comme produit de départ. 



   L'invention consiste en un procédé de préparation de la vitamine A suivant une combinaison spéciale de procédés, caractérisé par le fait que la combinaison comporte successivement les stades suivants : condensation de la bêta-ionone avec l'éther-sel monohalogéné d'acide acétique suivant la méthode de Reformatzky, la conversion de   l'hydroxyéther-sel   obtenu ou du produit de déshydratation de cet éther-sel après saponification en halogénure diacide bêta-ionylidène-acétique, la conversion de l'halogénure acide de façon appropriée en alcool correspondant, la conversion de bêta-ionylidèneéthanol suivant des méthodes appropriées en cétone en C18 la condensation de la cétone en C18 à   1-laide   d'éther-sel monohalogéné d'acide acétique suivant la méthode de Reformatzky,

   suivie de la conversion de l'hydroxyéther-sel obtenu ou de son produis de déshydratation, après saponification, en halogénure d'acide de vitamine A, suivie d'une conversion de l'halogénure acide en alcool correspondant de façon appropriée. 



   Lors de   l'élaboration   de l'invention, la Demanderesse a constaté que pour la halogénisation des acides obtenus après saponification ries étherssels ou des hydroxyéthers-sels produits par la réaction de Reformatzky, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore donnent les meilleurs résultats. Lorsqu'on utilise lesdits trihalogénures de phosphore, il faut tenir compte du fait que la conversion totale de 1 molécule-gramme d'acide hydroxycarboxylique en un halogénure acide alpha-bêta non saturé demande au moins 2/3 de molécules-grammes de trihalogénure de phosphore. Lorsqu'on utilise du pentachlorure de phosphore, il faut, par molécule-gramme de matière de départ, au moins 2/5 de molécules grammes de ce polychlorure.

   Il y a lieu de noter que l'on peut également utiliser par molécule-gramme de matière de départ de plus grandes quan- 

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 tités de moyens halogénisants. 



   Il est recommandable d'effectuer la halogénisation dans un solvant qui ne réagit pas avec les composés de la réaction par exemple du benzène, du toluène et du xylène. Dans ces solvants, la réaction s'effectue, de préférence, à une température comprise entre 50 C et 70 C. 



   La Demanderesse a en outre constaté que le chloroforme convient également comme solvant. Dans ce cas, la halogénisation s'effectue, de préférence, à une température comprise entre   -50 C   et 0 C et de plus, la réaction de séparation d'eau s'effectue également dans la dernière gamme de températures mentionnée. 



   Pour convertir les halogénures acides en alcools correspondants, on peut hydrolyser les premiers composés de façon à obtenir les acides correspondants et réduire ensuite ces derniers, à l'aide de moyens appropriés, ou bien réduire les--éthers-sels des halogénures acides, en alcools primaires correspondants. 



   Comme moyens réducteurs, on utilisera uniquement des substances qui ne réduisent .pas ou guère les doubles liaisons. Parmi ces substances on peut mentionner les hydrures métalliques comportant deux atomes métalliques différents, par exemple l'hydrure de lithium ou d'aluminium, l'hydrure de sodium et de bore et l'hydrure d'aluminium et de magnésium. 



   Pour convertir le bêta-ionylidène-éthanol en cétone en C18, on, peut par exemple traiter le premier composé mentionné par l'acétone dans des conditions oxydantes, par exemple en présence d'isopropylate d'aluninium tertiaire. Dans une forme de réalisation préférée de l'invention, le bêta-ionylidène-éthanol est oxydé par du peroxyde de manganèse, en bêtaionylidèneacétaldéhyde, et ce dernier composé est converti, à l'aide d'acétone, de préférence dans des conditions alcalines, par exemple sous l'influence de lessive diluée, en cétone en C18. 



   L'invention sera encore expliquée par ce qui suit. Le procédé consiste en une combinaison d'un certain nombre de dispositions connues et de dispositions inconnues appliquées à des substances connues. Parmi les dispositions connues, il y a lieu de mentionner la condensation de la bêta-ionone, ou de la cétone en   C18,   à l'aide d'éther-sel monohalogéné d'acide acétique, suivant la méthode de Reformatzky, la conversion du bêtaionylidèneéthanol en cétone en C18 et de plus, la préparation de halogénures acides.

   Jusqu'à présent, la réduction de halogénure d'acide   bêta-ionylidè-   ne-acétique, ou de halogénures d'acide de vitamine A, n'a pas encore été décrite Avant l'élaboration de l'invention,   on.savait   que la réaction de Reformatzky combinée avec séparation d'eau, entraînait la formation d'un mélange d'isomères, ce qui affecte le rendement de la synthèse ultérieure de la vitamine A.

   C'est par pur hasard, que   l'on   a trouvé, au cours de l'é-   1 aboration   de   l'invention,   que le mélange d'isomères formés lors desdites réactions de Reformatzky avec séparation d'eau, engendre des halogénures acides comportant un système "normal" de doubles liaisons conjuguées et est pratiquement exempt de halogénures acides "iso". -Ce sont ces halogénures acides qui, dans une autre partie de l'invention, sont convertis en   alcools=correspondants   purs ou pratiquement purs. 



   L'invention fournit donc la possibilité de préparer de la vitamine A, ne contenant pas ou guère d'isovitamine A bien que, dans deux phases du procédé, on utilise une méthode qui conduit à la formation d'un mélange d'isomères. 



   L'invention sera expliquée en détail à l'aide des exemples de réalisation suivants. 

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   EXEMPLE DE REALISATION I.- 
Préparation de bêta-ionylidèneéthanol à partir de bêta-ionone via l'acide iso-bêta-ionylidène-acétique. 



   De la matière décrite par Huisman dans Recueil des Travaux Chi- miques des Pays-Bas, 71, 115 (1952), on prépare suivant la méthode de Refor-   matzky à   l'aide de 96 g de bêta-ionone purifié, de 84 g d'éther éthylique d'acide   bromo-acétique,   de l'éther-sel éthylique d'acide bêta-ionol-acéti- que (voir Fig.8). Le rendement est de 133 g,   c'est-à-dire   95% du rende- ment théorique possible rapporté à la bêta-ionone. La substance est dis- soute dans 500 cm3 de benzène exempt d'eau, et à cette solution, on ajoute 100 mg d'iode. Après un séjour d'une nuit à la température ambiante nor- male, la solution est lavée par une solution d'hyposulfite de sodium, puis après séchage, évaporée dans le vide.

   Le résidu huileux (122 g) est cons- titué par de l'éther-sel éthylique d'acide iso en C15 (pour la formule de cet acide, voir fig. 7). Le spectre d'absorption ultraviolet du composé   "iso" dissous dans l'éthanol comporte un maximum de 2840   (# = 26200) et des inflexions à environ 2700 A ( # = 22. 500) et 2900   ( = 23. 600).   



  L'éther-sel est saponifié à l'aide de lessive alcoolique, jusqu'à formation de l'acide correspondant (rendement 98 g) et après dissolution dans 300 cm3 de benzène, l'acide est converti par un mélange de 20 g de trichlorure de phosphore et de 25 cm3 de benzène, en 106 g d'acide bêta-ionylidène-acé- tique. La solution éthérique du chlorure acide est reduite directement par une solution éthérique de 12 g de   LiAlH4.   Du produit de réaction, on obtient 91 g de bêta-ionylidèneéthanol, c'est-à-dire 83% du rendement théorique possi- ble rapporté à la bêta-ionone. Le spectre d'absorption ultraviolet de ce composé comporte des maxima à 2650   (   # =   13200) et 2400 A   (# =   12.900). 



   EXEMPLE DE REALISATION II. - 
Préparation de bêta-ionylidèneacétaldehyde. 



   Le bêta-ionylidènééthanol préparé suivant l'exemple de réalisa- tion précédent est bouilli pendant environ 2 heures dans une solution d'é- ther de pétrole, avec un large excès de peroxyde de manganèse. Après sé- paration du peroxyde de manganèse et distillation du benzène dans le'vide, on obtient 86 g de bêta-ionylidèneacétaldéhyde,   c'est-à-dire   79% du rende- ment théorique possible rapporté à la bêta-ionone. Le spectre d'absorption de la substance dissoute dans du cyclohexane, comporte des maxima à des   lon-   gueurs d'onde de 2670   (   #   = 12. 200) et 3100 A   (# =     14.600)ainsi   qu'un mi-   nimum   de   2330       (# =     5.100).   



   EXEMPLE DE REALISATION III. - (préparation de cétone en C18) 
Le   béta-ionylidèneacétaldéhyde   obtenu dans l'exemple de réali- sation II, est mélangé avec 90 cm3 d'acétone et 90 cm3 de lessive   d'hydroxy-   de de sodium 1 N. Puis il est agité pendant 70 heures à la température ambiante normale. Après traitement du mélange de réaction, on obtient 97   g de cétone en C18. Le spectre d'absorption ultraviolet de cette substance dissoute dans 96% d'éthanol comporte un maximum à 3450   ( E1cm1% = 910) et un minimum pour 2470   ( E1cm1% = 166). 1cm   
EXEMPLE DE REALISATION   IV.-   
Préparation de halogénure d'acide de vitamine A à partir de   -cétone,-, en Ci 8.    



   Une solution de 97 g de cétone en C18 et de 70 g d'éther-sel éthylique d'acide bromo-acétique, dans 600 cm3 de benzène exempt d'eau est convertie par 40 g de zinc activé suivant la réaction de Reformatzky, en éther-sel éthylique d'hydroxy-acide en C20. Après traitement du produit de réaction, on obtient 127 g du dernier composé mentionné. Le spectre   d'absorption ultraviolet de la substance dissoute dans de l'éthanol, comporte un maximum à 2900   (E1cm1% = 723).   



   L'éther-sel éthylique d'hydroxy-acide en C20 ainsi obtenu est 

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 converti en un éther-sel éthylique diacide "iso" en C20, en traitant une solution de la substance dans du benzène à l'aide d'iode. On isole 118 g d'éther-sel iso, c'est-à-dire   72%   de la quantité théoriquement obtenable, rapportée à la bêta-ionone. 



   Le spectre d'absorption ultraviolet présente les maxima carac- téristiques suivants :   #max = 3490   (E1cm1% = 1310) #max = 3660   (E1cm1% = 1095);        max = 3350   (E1cm1% =   1020).   



   L'éther-sel iso est ensuite saponifié à l'aide de lessive al- coolique, ce qui fournit   97,5   g d'acide "iso".    o % Le spectre d'absorption ultraviolet présente un maximum à 3500 A (E1cm1% = 1290) et des inflexions à environ 3350   (E1cm1% = 1040) et 3670   (E1c1% = 985). Après dissolution dans 300 cm3 de benzène, l'acide "iso" obtenu est converti en chlorure d'acide de vitamine A, par un mélange   de 15 g de PCl3, dissous dans 15 cm3 de benzène. On obtient ainsi   104   g de chlorure d'acide de vitamine A. 



     EXEMPLE   DE REALISATION   V.-   
Préparation de vitamine A. 



   Le chlorure d'acide de vitamine A obtenu suivant l'exemple de réalisation précédent, est dissous dans de l'éther et réduit à une tempéra- ture d'environ =20  à 0 C.,par une solution éthérique de 10 g d'hydrure de lithium et   d'aluminium.   Du mélange de réaction, on isole 88 g de vita- mine A donc avec un rendement, rapporté à la bêta-ionone, égal à 36% du rendement théorique.

Claims (1)

1. RESUME.

   1. - Procédé de préparation de vitamine A, suivant une combinaison spéciale de procédés, caractérisé en ce que la combinaison comporte les stades successifs suivants : condensation de la bêta-ionone à l'aide d'éther-sel monohalogéné d'acide acétique suivant la méthode de Reformatzky, conversion de l'hydroxyéther-sel ainsi obtenu ou de son produit de déshydratation, après saponification, en halogénure acide d'acide bêta-ionylidène-acétique, conversion de l'halogénure acide, de façon appropriée, en alcools correspondants, conversion du bêta-ionylidèneéthanol, de façon appropriée en cétone en C18, condensation de la cétone en C18 par l'éther- sel monohalogéné d'acide acétique, suivant la méthode de Reformatzky suivie d'une conversion de l'hydroxyéther-sel ainsi obtenu ou de son produit de déshydratation,

   après saponification, en halogénure de vitamine A, suivie d'une conversion du halogénure en vitamine A,de façon appropriée.

   2. - Des formes de réalisation du procédé spécifié sous 1, pouvant présenter en outre les particularités suivantes, prises séparément ou en combinaisons : a) l'hydroxyéther-sel obtenu par la réaction de Reformatzky ou le produit de déshydratation de cet hydroxyéther-sel est converti, après saponification, en chlorure acide, de préférence par le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore ; b) pendant la réaction de halogénisation, on dissout les produits de réaction dans un solvant qui ne réagit pas avec ces produits par exemple du benzène, du toluène ou du xylène; c) la réaction de halogénisation est effectuée à une température comprise entre 50 et 70 C; <Desc/Clms Page number 7> d) la réaction est effectuée dans du chloroforme, à une tempe- rature comprise entre -50 et 0 C;

   e) les halogénures acides obtenue sont hydrolysés en acides correspondants et ces composés sont réduits en alcools correspondants; f) les halogénures acides sont convertis en éthers-sels correspondants et ces composés sont réduits en alcools correspondants; g) les halogénures acides sont réduits en alcools correspondants h) la réduction est effectuée à l'aide d'un hydrure métallique qui comporte deux atomes métalliques différents, par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium, de l'hydrure de sodium et de bore ou de l'hydru re de magnésium en d'aluminium; i) la réduction est effectuée à une température inférieure à 5 C ;

   j) le bêta-ionylidèneéthanol est converti en cétone en C18, en oxydant d'abord à l'aide de peroxyde de manganèse, de façon à former du bêta-ionylidèneacétaldéhyde, et en condensant ensuite cette substance, avec de l'acétone, de préférence dans un milieu alcalin, par exemple sous 1-'influence d'une lessive diluée, en cétone en C18. en annexe : 1 dessin.