BE570698A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention est relative à des perfectionnements à des composés organiques et notamment à la préparation du dérivé stéroïde 3 ss-hydroxy- 
 EMI1.1 
 6Pth125spirost5=e et à sa conversion en 3 p=-hydroxy-6-méthylprégna- 5,16diéum20e et de là en 3 hdroym6mmétlpgm5mé20oee Un but de la présente invention est de procurer les trois nouveaux composés stéroïdes 3 P'-hydroxy-6-mêthyl-25D-spirost"5-ene (I) (RR), 3 P-hydroxy- 6-mêthylprégna-5,16-dién-20-one (II) (R=H= et 3 P-hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-'* one (III) (R=H) et leurs dérivés 3 ss-acyloxy correspondants, ayant la formule générale ci-après 
 EMI1.2 
 formules'dans lesquelles R = hydrogène ou groupe acyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, ces composés étant de valeur comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des propriétés biologiques utiles et,

   en parti- culier, pour la préparation des hormones stéroïdes 6-méthyléeso C'est ainsi 
 EMI1.3 
 . que la 3 .ydroxy6 métylp égnam5916mdién20one (II; R5H) peut être facile- ment convertie en, par exemple, 17 ee,cétoym6 énét.ylpx ëgne,.éne,2(dion.e9 qui est un agent progestationnel puissant. Il peut;, par exemple, être converti en 3 P-hydroxy-'6-méthylprêgn=5"én=-20-one (III) (R=H) qui peut être facilement transformée en 6 #-méthylprogestérone qui est une hormone méthylée ayant une activité progestationnelle renforcéeo En outree la 3 mhydroxy6maét.ylprégna516dién20mo.e (II) (R-H) peut être convertie en relativement peu de phases en la 6 #-méthyléthistérone et en la 6 a,21-diméthyléthistérone de valeur, qui sont connues comme étant de puissants agents progestationnels à action par voie buccale. 



  La 3 .ydroxy6,ét.y12577spi ost5ne (I) (R=H) est le composé apparenté à partir duquel à la fois les dérivés de prégnane (II) et (III) peuvent commodément   dériver,   et de ce fait il est de valeuro 
Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé de préparation des trois composés (I), (II) et (III) utilisant un 3 ss-acyloxy- 
 EMI1.4 
 25D-spirost-5-ène ayant la formule générale (IV) (R = acyle) ci-après, comme matière de départ. 



   Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de préparation 
 EMI1.5 
 de 3 .ydroxy6métlxyl257spirotm5méne9 qui comprend la conversion de 3 P- aoylogy25Ispirost5ne ayant la formule générale (IV)o o 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 dans laquelle R = acyle, en une 3 fi-aayioxy-5 cc,25D-spiros't;an-6-one ayant la formule générale   (V) :   
 EMI2.3 
 dans laquelle R a la même signification que précédemment, la mise en réaction 
 EMI2.4 
 de la 3 -aerloxy-5crs 25D-spirostan-6-one avec un halogénure de méthyl magnésium, et la réacylation pour donner un 3 -acyloxr 6- .étfiyl-5 ce, 25D-spirostan-6 - ol ayant la formule générale (VI) :

   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 dans laquelle R a la même signification que précédemment, la déshydratation 
 EMI3.2 
 pour obtenir le 3 P-acyloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-eBLe) et l'hydrolyse pour obtenir le 3 fiPhydroxy-6-méthyl-25D-spirost-5-èneo La 3 (3aoyloxy-6mthylprégna,m5s16dzén20-one (II) (R = acyle) peut être obtenue en partant de 3 P-asyloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ene (I) (R = 'acyle) par dégradation de la chaîne latérale spirocétal présente dans le dérivé 6-méthyl   spirostane.   
 EMI3.3 
 



  La 3 hydroy 6méthylprégn5-én-20-one (III; R = H) peut être obtenue en partant de 3 aoyloxy6méthylprégna51&-dién20-one (II; R = acyle) par hydrogénation partielle et hydrolyse ultérieureo Le 3 p-acyloxy-25D-spirost-5-ene (IV) (R = acyle) peut être converti en 3 R-asyloxy-5 '25Dspix ostan6one (V) (R = acyle) par des méthodes connues aux spécialistes et, en particulier, par le procédé suivant à deux phases. 



   Le composé IV (R = acyle) peut être mis en réaction avec un acide hypohalogéneux, de préférence l'acide hypobromeux, pour donner un 3   -acyloxy-   
 EMI3.4 
 5 OC-bromo-25D-spirostan-6 -ol ayant la formule générale (VII) 
 EMI3.5 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 dans laquelle R = acyle, qui est oxydé en C6, et l'atome de brome de la position 
5 est remplacé par de l'hydrogène pour donner la 3 ssacyloxy-5   a,25D-spirostan-   
6-one (V) (R = acyle).    



  La conversion du composé IV (R = acyle) en bromhydrine (VII; R = @ acyle) peut être réalisée en traitant le composé IV (R = acyle) dans un solvant   organique aqueux qui est stable envers les produits réagissants, tel que, par exemple du dioxane aqueux, avec du   N-bromoacétamide,   et ensuite avec un acide fort, tel que de l'acide perchlorique. L'oxydation du produit peut être achevée d'une manière bien connue des spécialistes. Des oxydants stables sont l'anhydride chromique dans de la pyridine ou dans de l'acide acétique, et le N-bromoacétamide. 



   L'enlèvement de l'atome de brome pour donner la 3 ss-acyloxy-5   [alpha],25D-spirostan-   
6-one (V) (R = acyle) est réalisé commodément par réduction avec   de,-la   poussière de zinc dans de l'acide acétique. 



   Un traitement du composé V avec de l'iodure ou du bromure de méthyl magnésium dans un solvant, tel que de l'éther éthylique ou butylique ou du benzène, donne un produit qui, après acylation, donne le 3   -acyloxy-6     a-méthyl-   
5 a,25D-spirostan-6 ss-ol (VI; R = acyle). Une déshydratation du dernier composé peut être réalisé grâce à du chlorure de thionyle dans une base convenable, telle que la pyridine... 



   Une dégradation du produit résultant (I) (R = acyle) est réalisée   "   par des procédés bien connus des spécialistes, de sorte-qu'on obtient le produit' 
II (R = acyle) . 



   Une réduction sélective de II (R = acyle) avec la formation de III (R = acyle) peut être réalisée par une hydrogénation catalytique à une pression de 1 à 2 atmosphères, en employant un catalyseur convenable, notamment un cata- lyseur de palladium sur du carbonate de calcium. L'hydrolyse du groupe acyle pour obtenir le composé 3 ss-hydroxy   (III);   (R = H) peut convenablement être réalisée par chauffage avec du carbonate de potassium méthanolique aqueux. 



   Ci-après est donnée à titre d'exemple une description d'un procédé de mise en oeuvre de l'invention, 
Une solution de 3 ss-acétoxy-25D-spirost-5-ène   (12,7   gr) dans du dioxane (220 ml) était traitée avec du N-bromoacétamide   (5,.6   gr) dans de l'eau (20 ml) et de l'acide perchlorique   (1,5   ml) dans de l'eau (7 ml). Après agitation d'une heure à la température ambiante, on ajoutait de l'eau et le produit était isolé à l'éther. Les extraits   à   l'éther étaient lavés successivement avec des solutions' aqueuses d'iodure de potassium, de thiosulfate de potassium et de carbonate dé sodium.

   Après évaporation de l'éther, le résidu se cristallisait avec du chloroforme-hexane en donnant du 3 ss-acétoxy-5   a-bromo-25D-spirostan-     6 ss-ol en aiguilles, ayant un point de fusion de 223 à 226 C' un [[alpha]] 21D de -107  (c, 0,288 dans du chloroforme).   



   La bromhydrine précédente (5 gr) dans de la pyridine sèche (50 ml) était laissée une nuit   à   la température ambiante avec de la pyridine / acide chromique (provenant d'anhydride chromique (5 gr) et de pyridine (50 ml) Le produit était isolé avec du benzène chaud et cristallisé à partir de méthanol,   pour donner de la 3 ss-acétoxy-5 [alpha]-bromo-25D-spirostan-6-one en aiguilles, ayant un point de fusion de 211 à 212 C, un [[alpha]]22D de -173  (c, 0,247 dans du chloroforme) .    



   'Le composé précédent (3 gr) était débromé par agitation et chauffage au bain-marie bouillant avec de la poussière de zinc (3 gr) dans de l'acide acétique (30 ml) pendant 45 minutes. Après enlèvement du zinc, le'produit était   isolé avec de l'éther. La 3 ss-acétoxy-5 [alpha]25D-spirostan-6-one formait des prismes, , d'un point de fusion de 222 à 224 C, un [[alpha]]22D de -93  (c, 0',283 dans du chloroforme) .    

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   La cétone précédente (4,2 gr) dans du benzène (100 ml) était ajoutée à une solution de Grignard préparée en partant de màgnésium (2,4 gr) et   d'iodure   de méthyle   (12,6   gr) dans de l'éther (50 ml), et le mélange était chauffé sous reflux pendant 4   heureso   Après maintien à la température ambiante pendant une nuit, on ajoutait une solution de chlorure d'ammonium, et le produit était isolé avec du benzène.

   Une réacétylation avec de l'anhydride acétique/pyridine 
 EMI5.1 
 (50 ml de chacun) donnait du 3 p-acétoxy-6 a-méthyl-5 oc,25D-spirostan-6 p-ol en   aiguilles, ayant un point de fusion' de 238  à 241 C, un [ce]25 de -85  (c, 0,354 dans du chloroforme) après purification avec de lacétoneo   
Le produit de Grignard précédent (0,5 gr) dans de la pyridine sèche (15 ml) était traité avec du chlorure de thionyle (5 ml) à 0 C. Après 10 minutes, le mélange était traité avec de l'eau, et les solides précipités étaient recueil- lis, lavés à l'eau et séchés.

   Une cristallisation à partir de méthanol donnait- 
 EMI5.2 
 le 3 acétog,y-6mméfrhyl25Dspirostm5-ène (I; R = acyle) en aiguilles, d'un point   de fusion de 218  à 220 C, un [[alpha]]24D de -129  (c, 0,356 dans du chloroforme) o L'hydrolyse de ce composé avec de?la potasse caustique méthanolique aqueuse -    
 EMI5.3 
 chaude donnait le 3 P-bydroxy-6-méthyl-25B-spirost-5-ène (I; R = H) qui cris- tallisait avec du méthanol en aiguilles d'un point de fusion de 181 à   182 C   
 EMI5.4 
 et un Ctxa 0 de -126  (c, 09 62 dans du chloroforme). 



  Le 3 p-acétoxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène (6,98 gr) était chauffé au reflux pendant 2 heures avec de l'acide n-octanoïque (9,24 ml) et de   l'anhy-   dride   n-octanoique     (4,8   ml). Après refroidissement,le mélange était dilué avec de l'éther, et la solution éthérée était lavée avec de l'eau, de.la soude causti- que 2N et de   l'eau,   puis séchée et évaporée. La gamme résiduaire était   hydroly-   sée sous reflux pendant 30 minutes avec du méthanol (70 ml) et de la potasse caustique (3,5 gr) dans de l'eau (5 ml). Lorsqu'on ajoutait de l'eau chaude, un solide se précipitait qui, après refroidissement, était enlevé par filtration, lavé à l'eau et séché.

   Une cristallisation avec du méthanol donnait le 6-méthyl- 25D-furosta-5,20-dione-3 ss,26-diol en plaques aérant un point de fusion de   179 C   et un   [[alpha]]     5   de -81   (ce     0,403   dans du chloroforme). 



   Le composé précédent (5,2 gr) était acétylé au bain-marie bouillant pendant 1 heure avec de l'anhydride acétique/pyridine (20 ml de chacun). Après addition d'eau, le produit était isolé avec du chloroforme qui était enlevé en laissant une huile. A celle-ci, dissoute dans de l'acide   acétique (37   ml), on ajoutait goutte à goutte, avec refroidissement et agitation, de l'anhydride chromique (1,8 gr) dans de 1 eau (3,7 ml) et de l'acide acétique (37 ml)Le mélange était agité pendant 1 heure et demie à la température ambiante, on ajou- tait du méthanol et le mélange était versé dans de   l'eau.   Le produit isolé avec du chloroforme était une huile qui était chauffée dans de l'acide acétique (40 ml) pendant 2 heures.

   La plus grande partie de l'acide acétique était enlevée sous pression réduite et on ajoutait du chloroforme au   résiduo   La solution au chloroforme était lavée jusqu'à ce qu'elle devienne neutre, séchée et évaporée en une huile qui était dissoute dans une solution de benzène et que l'on faisait couler à travers une courte colonne d'alumineo L'évaporation du résidu donnait 
 EMI5.5 
 la 3 p-acétoxy-6-méthylprêgna-5?l6-diên-20-one (II;

   R = acyle) en plaques ayant un point de fusion de 121 à 123 C, un [a] D.i de -60  (c, 0,505 dans du chloroforme), un ETOH de 240 mn (É : 9095) après purification à partir de max ; méthanol aqueux. 
 EMI5.6 
 La 3 p-acétoxy-6-méthylprégna-5yl6-diên-20-one (500 mgr) était hydrolysée par chauffage sous reflux avec de la potasse caustique (500 mgr) dans 
 EMI5.7 
 de l'acétone (20 ml) et de l'eau (10 ml) pour donner la 3 B-hydroxy-6-méthylprégna-5,16-dién-20-one (II;

   R=H) en plaques ayant un point de fusion de 162  à 164 C, [a]5 de -50  (c, 0,404 dans un chloroforme)g max de 238 ma,   @ =   9050 dans de l'alcool, après cristallisation à partir   d'acétone aqueuse.   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 La 3 P-aoétoxy-6-méthylprégna-5?l6-dién-20-one (2e57 gr) était hydrogénée dans du méthanol à   95%   (100 ml), en utilisant un.catalyseur à 2% de palladium sur du carbonate de calcium (1,5 gr)o Une cristallisation du produit 
 EMI6.2 
 à partir de méthanol aqueux donnait la 3 fi-acétoxy-6-méthylprégn-5-én-2o-one (III, R6 = Ac) en aiguilles ayant un point de fusion de 150  à 151 C, un   [[alpha]]2D   de -3  (c,   0,557   dans du chloroforme). 



   Une hydrolyse de l'acétate précédent   (1,93   gr) avec du carbonate de potassium   (0,32   gr) dans du méthanol (25 ml) et de l'eau (2 ml) pendant 1 
 EMI6.3 
 heure au bain-marie bouillant donnait le 3' fi-hydroxy-6-méthylprégn-5-én-gi-one   (III; R = H) en prismes ayant un point de fusion de 1590 à 160 C, un [[alpha]]25D de +10  (ce 0,602 dans du chloroforme), après cristallisation dans du méthanol   aqueux. 



   REVENDICATIONS. 
 EMI6.4 
 



  1. Procédé de préparation de 3 fi-hyàioxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène comprenant la conversion de 3 fi-aayloxy-25D-spirost-5-ène ayant la formule 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. générale (IV) : EMI6.5 EMI6.6 dans laquelle R = acyle, en une 3 fi-aeyiozy-5 25D-spirosan 6-one ayant la formule générale (V) : EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> dans laquelle R a la même signification que précédemment, la réaction de la EMI7.1 3 p-aoyloxy-5 cx,25D-spirostan-6-one avec un halogénure de méthyl magnésium, et la réacylation pour donner un 3 p-acyloxy-6 a-méthyl-5 'ï,25D-spirostan-6 p-ol ayant la formule générale (VI) : EMI7.2 dans laquelle R a la même signification que précédemment, la déshydratation EMI7.3 pour obtenir le 3 p-acyloxy-6-méthyl-25B-spirost-5-ene et l'hydrolyse pour ob- tenir le 3 P-hydroxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ènec 2.

   Procédé de préparation de 3 -acyloxy-6-méthylprégna-5,16-dién- 20-onee dans lequel on soumet le 3 fi-acyloxy-6-méthyl-25D-spirost-5-ène suivant la revendication 1 à une dégradation de la chaîne latérale de spirocétalo 3. Procédé de préparation de 3 P-hydroxy-6-méthylprégn-5-én-20-onee dans lequel la 3 fi-acyioxy-6-méthylpréyna-5,16-dién-2o-one préparée suivant la revendication 2 est soumise à une hydrogénation partielle et à une hydrolyse ultérieure.

   4. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la 3 -acyloxy EMI7.4 5 <x25D-spirostan-6-one est mise en réaction aveo de l'iodure ou du bromure de méthyl magnésium dans un solvant.

   5. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le 3 ss-acyloxy- 6 a-méthyl-5 a,25D-spirostan-6 ss-ol est déshydraté grâce à du chlorure de thio- nyle dans de la pyridineo 6. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel la 3 ss-acyloxy- 6-méthylprégna-5,16 dién-20-one est soumise à une hydrogénation catalytique à une pression de 1 à 2 atmosphères en utilisant un catalyseur de palladium sur du carbonate de calcium.

   7. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel l'hydrolyse est réalisée par chauffage avec du carbonate de potassium méthanolique aqueuxo