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Publication number: BE548827A
Authority: BE

Description


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   La présente invention est relative à des composés organe ques et se rapporte spécialement à la préparation de nouveaux 6ss-méthyl-3-oxo-¯-stéroides de la série de   l'androstane   et du prégnane. 



   Un but de l'invention est de procurer de nouveaux   compo-   sés de la. série de l'androstane et du prégnane qui soient de valeur en ce qui concerne leurs propriétés biologiques (par exem ple, leur activité anabolique et androgène ou leurs propriétés progestationelles ou comme intermédiaires dans la préparation 

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 de composés ayant des propriétés biologiques   intéressantes.   
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  L'invention fournit de nouveaux 6 p -méthyl-3-oxo- ,6l.... stéroïdes de la série de l'androstane et du pr4enane et spécialement les composés : 17-hydroxy-6 /$-méthylandrost-%-61x-3-one (6 f3 -méthyltestostérone), ô .-méthylandrost-1,..-éne.-3,1 j-dione, 17 CC-éthiny 1-17/3 .-hydroxy-6 -méthylandrost-l..-6n-3-one (6 -méthyl éthistérone), et 6 f3 -méthylpré;n-t.-êne-3, 20-dione   ( 6   ss-méthyl   prog/estérone).   



   Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de 
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 préparation de 6 f3 -méthyl-3-oxo- Á "-stéroïde de la série de   l'androstane   et du prégnane, ayant la formule générale 
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 Ce procédé comprenant l'oxydation d'un 3/J-hydroxy-6/3-méthyll-stéroîde de la série de l'androstane et du prégnane, ayant la formule générale 
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On emploie, de préférence, un   aent   oxydant modéré, tel que, par exemple, du bioxyde de manganèse. 
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  Ou bien, :les 6 méthyl3ox 2 Astéroïdes de la sé- rie de l'androstane et du prégnane (formule 1 ci-avant).peuvent 
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 être préparés en oxydant un 3p 55 CC -dihydroxy-6 z -méthyl sté-. roide de la série de   l'androstane   et du prégnane de la formule générale III ci-après 

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 pour donner un dérive5 Ó-hydroxy-6ss méthyl-3-oxo ayant la formule générale 
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 et en déshydratant le   dérivé 5   Ó-hydroxy-6ss-méthyl-3-oxo
L'agent oxydant et, de préférence, de l'anhydride chro-   mique   dans de l'acide acétique ou de la pyridine, ou du chromate de potassium dans de l'acide acétique aqueux, mais on peut   éga-   lement employer d'autres oxydants, tels que, par exemple, du N-bromoacétamide.

   L'agent déshydrant peut être du chlorure de thionyle dans de la pyridine à 08c mais on peut utiliser d'autres agents déshydratants. Par exemple, le réactif   d'Oppenauer   (à savoir, de l'isopropylate ou du butylate tertiaire d'aluminium dans du toluène et de la cyclohexane) peut être employé pour réaliser la réaction d'oxydation et la réaction de déshydratation en une seule opération- .Les groupes hydroxyles (autres que ceux en C3 et   Ce)   et les groupes oxo (autres que ceux en C3) présents dans les intermédiaires menant au composé I pouvant subir des changements durant les réactions d'oxydation et d'hydratation seront naturellement protégés de manière convenable par des mé   thodes   bien connues aux   spécialistes   eu cedomaine et régénérés ensuite.

   On a trouvé que le choix du processus pour la préparation de tout 6 ss méthyl-3-oxo ¯4-stéroide particulier dé-   crit   ici dépend'de la nature des substituants portés par le. 

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 précurseur ou dérivé immédiatement précédent. 



   Ci-après est donne une description, à titre d'exemple, de méthodes de   mise en   oeuvre de l'invention. 



   EXEMPLE 1 6 ss-   -Méthyltestostérone   
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 (a) Du 6 . méthylandro st-t.-.ëne-3 ,17 fi -diol ( 6GG mgr) dans du benzène sec (120 ml) était soumis à agitation pendant trois jours avec du bioxyde de manganèse franchement 1>réj.ai'é (4 rj, Ensuite, la matière inorganique était enlevée par filtration et lavée plusieurs fois avec du benzène chaud.

   Le filtrat et les 
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 eaux de lavage combinés étaient lavés avec de l'acide chlorhyiri- que dilué ensuite   avec du   carbonate de sodium aqueux dilué, et finalement avec de   l'eau.   Le résidu solide obtenu âpres   séchage   et enlèvement du solvant était cristallisé à partir   d'acétone /   
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 . hexane pour donner du 17 fi -hydroxy-6 -rtêt:4rlandros t-l;.¯K r-one (6 -méthyltestostérone) en aiguilles; point, de fusion : 212 à 21[. C, (oc] 60 + 5'7  (q :  ,8)7 dans du chloroforme), , max 241 mz (4,19) dans de l'isopropanol. 



  (b) Du 6 3 -méthylandrost--l,.-ène.3 1-1 /3 -diol (OG mgr) dans de l'isopropanol sec   (5ml)   et de l'acétone sèche   (2   ml) était traité avec du butylate tertiaire d'aluminium (1   gr)   pendant 18 heures à la température ambiance. Après dilution avec de   l'aci-   de chlorhydrique dilué, le produit était isolé avec de l'éther et purifié à partir d'acétone/hexane . On obtenait du 6 ss   -méthyl-   
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 testostérone en aiguilles; point de fusion de 212  à 14 C, non abaissé par mélange avec un spécimen préparé par le méthode   (a) '   ci-avant. 



   EXEMPLE 2 
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 bu Iêthyldrost-l,.-êne-3,1-di¯o.ne (a) Du 6 fi méthylandr ostane-3 5 C(, 17 f!> -triol (préparé par le procédé d'Ushakov et Kosheleva, J.Gen.Chem.U.P.3.S. 



  1940,19,213) (2,57 gr, brut) était dissous dans de l'acide acétique (100 ml) (distillé sur de l'anhydride chromique) et refroidi 

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De l'anhydride chronique (2,5 gr)   dans   de l'acide ac6tique (40 ml) et de l'eau (10 ml) était ajouté goutte à goutte en 20 minutes, en maintenant la température à   10 -15 C.   Le mélange était agité à la température ambiante pendant une période de 2 heures et demie. On ajoutait du méthanol, et beaucoup d'acide acétique était enlevé sous le vide. Après isolement avec de l'acétate d'éthyle, on obtenait sous forme d'aiguilles, à partir d'a- 
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 cétone/hexane, de la 5 C<-hydro.xy-6 -méthyla.ndrostane-j,17dione, point de fusion de 226  à 22700e Cet] 2'k' + 63  C),321 dans du chloroforme). 



  De la 5 . -hydraxyw6 -Méthylandrostane-3,17-dione (200 mg) dans de la pyridine sèche (3 ml) était refroidi jusqu'à 0 C. Du chlorure de thionylepurifié (0,12 ml) était ajouté goutte à goutte, et le mélange était conservé à 0 c pendant 5 minutes. 



  Lors d'un traitement avec de l'eau, il se formait un préci.pité qui était enlevé par filtration et séché. Une cristallisation à 
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 partir d'acétone/hexane donnait de la 6 (3 -mêthylandrost-4'-   ène-3,17-dione   en aiguilles, point de fusion de 212 à 213 c 
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 É"lÉlf + Il..1  1- c : 0,356 dans du chloroforme), Â max 240 mu 4,2 dans de   l'isopropa.nol.   



   (b) Du 6 ss -méthylandrostane-3 ss5   ce,17   sstriol 820 mgr dans du toluène 8 ml) et de la cyclohexanone (10 ml) était traité avec du butylate tertiaire d'aluminium   (1     gr)   et le mélange était chauffé sous reflux pendant 2 heures. Après lavage avec du sel de Rochelle aqueux, les solvants étaient enlevés par distillation à la vapeur, nt le produit huileux dans de la   pyri-   dine 8   ml)   était ajouté à 5 c à de l'anhydride chromique 800 mgr) dans de la pyridine 8 ml). Le mélange de réaction était laissé pendant une nuit à la température ambiante et le produit était 
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 isolé avec d4lcnzène.

   Une chromatographie sur de l'alumine (25 gr) donnait de la 6 f3 méi;hylandra:t-lH--e;ne.-3,1"--dxone, identique à un échantillon préparé par la méthode (a). 

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 l.t.i .PL?l 6 13 -métiiyléthistéronc Une solution de 1; p(,-ét;Linyl-t -ru6thylandrost;-3/3j 5 0.' 17 /3 -triol (t,.,5 LI') dans (iu tolu?:ne (2Cb ml) et, du 1:, cyclohexanone (10 nil) était di,,,till-eju,qu'à ce que 50 rf.1- du di:::tillat soient recueillis. Après l'addition d'isoprúl.1ylate d'aluminium (2, 5 gr) dans du toluène (10 riel) le Molange était soumis à reflux pendant 1 heure, recueilli, lavé avec un acide rcinc-rbi dilué, et les solvants étaient enlevés par ciietillatiori 1, la vapeur.

   Le produit cristallin était purifié à partir d' 6 tL&.:;ol .aqueux pour donner de fines aiguilles de 17 <X -étY;in;;?-17 .hydroxy-6 /3 -méthylandrost-4-en-3-one ( 6 (3 -méthylfthistfrone) , point fusion 223  à 225 C, rc(-l 200 0,0 ..-r point de fusion de 223  225 C, [ ,J -:-2;:  (c 0, 20 "-.8 chloroforme), max 241 rir ( 1, , 2 5 ) dans de 1 t iso.roa=:o i-, EXEMPLE 4 6 f3 -rréthylpromestérone (a) Du 6/3 -méthylalloprégnane-3 fi 5 oc 20(â. + f3 )triol (5 gr) dans de l'acide acétique (5fez ml) était traité avec de l'anhydride chromique (3 gr) dans de l'acide acétique à ,-5Í- (150 ml) et le mélange était maintenu pendant une nuit à la tenpérature ambiante, L'addition dleau.donnait un solide qui était recueilli et purifié à partir d' étha1!ol.

   Il se formait des prismes de 5 OC -hydroxy- 6 -méthylalloprénane-3,Q-ciior.e, point de fusion de 2550 à 256 c, ±2cJ 115'> 61.,5  (0 : 0,1.9 
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 dans du chloroforme). 



  Du chlorure de thionyle (1,2 ml) était ajouté goutte à 
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 goutte à une solution de 5 OC -hydroxy-6 f3 -1;iéuiyiaiinra;.;¯ 3,20-dione (2 Kr) dans de la pyridine sèche (35 ml), maintenue à D'C. Après un nouveau séjour de 10 minutes à cette terrp.rature, le mélange était' versé dans de l'eau et - :' proèt'.i tétait, isolé avec de lrpther. Cristallisé -\ parhir de méthanol, la 6 P -méthylprégn-i.-ène-3,20-dione (6 -in6tliylpro,estéione) 

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 formait des aiguilles, point de fusion de 169 à 17100 , [et J /.. + lJj1  ( c : 0,954 dans du chlolf'6rme),i\ inax 21,2 n}'J.-Uy,.27) clans de léthanol. 



  (b) Une solution de 6 f> "méthylalloprégnane-3/3 ,5 c( , 20 (ce + fi ) triols (1,5 gr) dans du toluène (100 ml) et de la cyclohexane (40 ml) était distill6e jusqu'à ce que 50 ml de dis- tillat soient recueillis. De   l'isopropylate   d'aluminium (2,5 gr) dans du toluène (10 ml) était ensuite ajouté, et le mélange était soumis à reflux pendant 1 heure. Le mélange recueilli était lave avec un acide minéral dilué, les solvants étaient enlevés par distillation à la vapeur, et le produit était isolé avec de l'éther. Il était soumis à chromatographie sur de l'alumine (25 gr) en utilisant du benzène comme éluant lorsque des matières solides étaient abtenues des fractions précédentes.

   Une purification à partir de méthanol aqueux donnait des aiguilles plates 
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 de 6 fÙ -méthylprogestërone, point de fusion de 171  C, identique à un spécimen préparé par la méthode (a) ci-avant.
REVENDICATIONS 
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 1. 6 /Ù -Méthyl-3-oxo- ,G1'-térodes de la sé---- l'androstane et du   prégnane,   ayant la formule   général,-' .   
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 EMI7.5 
 b /j I4hthyZtestotrone 3. 6 z itéthylandrost.-h.ène-3y17d,one 1-. 6 -Méthy1.éUÜ.stérone 5. 6 / -11,'Iéthylr)ropestérone 6. un procédé de rr('paration de 6 fi -.tnéthyl-3.-oxo.- A Irst6roldes de la série de l'androstane et du préenane, ayant la 

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Claims

formule générale : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 ce procédé comprenant l'oxydation d'un 3 -hydroy-6 / -i.-thyl- ''- stéroYde de la série de 1'androetç.ne et du ]rGt;&.ne ayant EMI8.3 la formule géliérale . lie Me ) -- eH t (-il, Le EMI8.4 7. Un procédé suivant la revendication tu, r '"ns 1euel 16 bioxyde de manganèse est employé comme aeent oxydant.

8. Un procédé de préparation e 6 !3 -r?tïy1-.j-on;?-- .6!-stéroldes de la série de l'androstane et du ran8, Rjra¯;t la EMI8.5 formule générale : ! le lle H bzz z''¯ Me EMI8.6 ce procédé comprenant l'oxydation d'un 3 /5,5 0 -àihyàrog.-b [3 - :éthyl-stérode de la série de 1 t androstane et du pré (:!lane , 9.:ra:"t:; EMI8.7 la formule générale : liste !-le iio il (:[il) i li ) HO I10 EMI8.8 pour donner un dérivé 5 OC-hydroxy-6 /$-Piàthjrl-3-oxo- ayant la EMI8.9 formule générale : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 et la déshydratation du dérivé 5 Ó -hydroxy-6 ss méthyl-3-ox 9.

Un procédé suivant la revendication 8 dans lequel on emploie comme aent oxydant de l'anhydride chronique dans de. l'acide acétique ou de la pyridine, ou du chromate de potacsium dans de l'acide acétique.

10. Un procédé suivant la revendication 8 dans lequel du chlorure de thionyle dans de la puridine à 0 c est employé comme agent déshydratant.

11. Une variante du procédé de la revendication 8, dans laquelle de l'isopropylate ou du butylate tertiaire d'aluminium dans du toluène et de. la cyclohexane sont employés pour réaliser l'oxydation et la déshydratation en une seule phase.

12. Un procédé xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx de préparation de 6 ss-méthyl-3-oxo ¯d 4-stéroides de la série de l'androstane et du prégnane, ayant la formule générale de la revendication 1, tel que décrit ci-avant avec référence à l'un quelconque des exemples particuliers donnés .