Procédé de préparation de stéroïdes
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux stéroides de la série du 3,4 diaza-M'4-androstadiéne, de formule I:
EMI1.1
dans laquelle Y est un radical alcoyle inférieur, aryle, aryl-(alcoyle inférieur), haloalcoyle inférieur, les aryles étant non substitués ou halogéno ou trifluorométhyl substitués.
Parmi les valeurs appropriées pour Y, on peut mentionner alcoyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, n-butyle et n-hexyle); aryle (par exemple phényle, naplityle, o, m et p-toluyle et les xylyles); aryl- (alcoyle inférieur) (par exemple benzyle, phénéthyle et 0-phé- nylpropyle); haloalcoyle inférieur (par exemple 2chloroéthyle et 2,3-difluoroéthyle et 2,2,2-trifluoroéthyle); haloaryle (par exemple o-chlorophényle, p-fluorophényle et o, p-dibromophényle); haloaryl- (alcoyle inférieur) par exemple p-chlorobenzyle et o-iodophénéthyle); et trifluorométhylaryle (par exemple p-trifluorométhylphényle).
Conformément au procédé selon l'invention, on réduit un composé de formule:
EMI1.2
dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, par exemple par traitement avec de l'hydrure de lithium aluminium.
On peut ensuite acyler le produit obtenu au moyen d'un agent acylant, tel que le chlorure d'acyle ou l'an- hydride d'un acide carboxylique hydrocarbone de moins de 12 atomes de carbone, et d'une base organique telle que la pyridine, obtenant ainsi le 17p-ester correspondant.
Parmi les acides appropriés, on peut mentionner par exemple les acides alcanolques inférieurs (par exemple les acides acétique, propionique, butyrique, hexanoique et énanthique), les acides alcénoiques inférieurs, les acides cycloalcanes carboxyliques, les acides cycloalcènes carboxyliques, les acides carboxyliques aromatiques monocycliques (par exemple l'acide benzoïque) et les acides aryl(alcanoïques inférieurs) monocycliques (par exemple l'acide phénacétique et l'acide 6-phénylpropionique).
Les stéroides de formule 1 peuvent également être oxydés, par exemple par traitement avec du trioxyde de chrome, pour l'obtention des dérivés 17-oxo correspondants.
Les composés de formule I et leurs dérivés mentionnés ci-dessus sont des stéroides physiologiquement actifs, possédant une activité antiandrogène, c'est-tdire qu'ils inhibent l'action des androgènes et qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement de maladies telles que l'acné hyperandrogène.
On peut préparer les composés de départ de formule II, en faisant réagir de la 3-oxa-A-norandrostane-5ss,17ss- diol-2-one avec une hydrazine de formule Y-NH-NH2, dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, la réaction étant de préférence conduite à chaud, en particulier à la température de reflux du mélange réactionnel.
Dans l'exposé pratique qui suit, toutes les températures sont en degrés centigrades.
A. Préparation du stéroide de départ, de formule Il.
3-méthyl-3,4-diaza-#4-androstène-2-one-17ss-ol a) Préparation de A-norandrostane-2-one-3ss,5ss,17ss-triol
On agite un mélange de 3,25 g de A-nortestostérone et 3,0 g de tétroxyde d'osmium dans 3 ml de pyridine et 60ml de benzène, à la température ordinaire pendant 48 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 100ml de dioxane et on le traite avec de l'hydrogène sulfuré pendant S minutes. On sépare le précipité par fiItration et on évapore le filtrat à sec et cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi de l'A-norandro stane-2-one-3ss,5ss,17ss-triol.
b) Préparation de la 3-oxa-A -norandrostane-5B,17P-
diol-2-one
On ajoute une solution de 3,9g d'acide périodique dans 10 ml d'eau à une solution de 1,93 g d'A-norandrostane-2-one-3ss,5ss,17ss-triol dans 10 mi de pyridine et 80ml de méthanol et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 161/2h.
On évapore le mélange réactionnel presque à sec et on dilue le résidu avec de l'eau et l'extrait trois fois au chloroforme. On extrait les extraits chloroforrniques trois fois avec une solution de bicarbonate de sodium saturée.
On acidule la phase aqueuse et on l'extrait quatre fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec une solution de sel à 8 %, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec. Par cristallisation du résidu dans de l'éther-acétate d'éthyle, on obtient 1,14g de 3-oxa-A-norandrostane-5ss,17ss-diol-2- one ayant un point de fusion de 183-1840.
c) Préparation du 3-méthyl-3,4-diaza-#4-androstène-2- one-17ss-ol
On chauffe à reflux pendant 3 1/2 h un mélange de 450 mg de 3-oxa-A-norandrostane-5ss,17ss-diol-2-one et 0,22ml de méthylhydrazine dans 5 ml d'éthanol, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés avec une solution de sel à 8 %, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec.
On cristallise le résidu dans du chloroforme-éther isopropylique, obtenant ainsi environ 327 mg de 3-méthyl 3,4-diaza-#4-androstène-2-one-17ss-ol, p.f. environ 196,5 197,50. On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans du chloroforme-éther isopropylique, p.f.
environ 196,5-197,50; [ < x]28b + 140 (EtOH); AKBr 2,93 et 6,10 ; AMeOH 252 (7650); QUELS 9,21 (s, 18-Me); 8,95 (s, 19-Me), 6,69 (s, 3-Me) et 6,35 (m, 17 -H).
Analyse: Calculé pour C18H28o2N2 (304,42): C 71,01 H 9,27 N' 9,20
Trouvé: C 71,15 H 9,16 N 9,39 3-phényl-3,4-diaza-#4-androstène-2-one-17ss-ol
On chauffe à reflux pendant 4 1/4 h un mélange de 400 mg de 3-oxa-A-norandrostane-Sss,17ss-diol-2-one et 0,2 mi de phénylhydrazine dans S ml d'éthanol, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait à réther. On lave les extraits éthérés avec une solution de sel à 8 %, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec.
On cristallise le résidu dans du méthanol-éther isopropylique, et on obtient environ 237 mg de 3-phényl-3,4diaza-A4-androstène-2-one-17ss-ol, p.f. environ 175-1770.
On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans du méthanol-éther isopropylique, p.f. environ 188 1900; AKBr 2,94; 5,97; 6,27 et 6,70 ; #MeOH 237 F (11500), ép. 260m (5850); QScls 9,19 (s, 18-Me) et 8,83 (s, 19-Me).
Analyse: Calculé pour C18H10O2N2:
C 75,37 H 8,25 N 7,64
Trouvé: C 75,31 H 8,32 N 7,63
3-p-fluorophenyl-3,4-diaza-il4-androstèn -one-17f3-ol
On chauffe à reflux pendant 3,5 h, sous hélium, un mélange de 450mg de 3-oxa-A-norandrostane-5B,17B- diol-2-one, 225 mu de chlorhydrate de p-fluorophénylhydrazine et 115mg d'acétate de sodium dans S mi d'éthanol, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution de sel à 8 %, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec.
On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle-hexane et on obtient environ 526 mg de 3-p-fluorophényl-3,4-diaza-h4-andro- stène-2-one-17f3-ol, p.f. environ 154-1570 (solvate d'acétate d'éthyle). On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans du méthanol, p.f. environ 182 183,50; [a]2,1 -140 (EtOH); AKBr 2,94; 5,98; 6,26 et 6,70 ll; AMeOE 234 mu (11800), ép. 260 mu (5870); tTCMcl3 9,19 (s, 18-Me); 8,84 (s, 19-Me) et 6,33 (m, 17 -H).
Analyse: Calculé pour G23HO2N2F (384,48):
C 71,85 H 7,60 N 7,28
Trouvé: C 71,96 H 7,60 N 7,44
De même, en procédant comme ci-dessus mais en remplaçant les hydrazines utilisées dans ces exemples par l'hydrazine indiquée, on obtient le 3-Y-3,4-diaza-A4 androstène-2-one-17ss-ol indiqué:
Réactif Produit (Y est)
Ethylhydrazine Ethyle n-hexylhydrazine n-hexyle
Naphtylhydrazine Naphtyle p-toluylhydrazine p-toluyle
Benzylhydrazine Benzyle 2-chloroéthylhydrazine 2-chloroéthyle (2,2,2-trifluoroéthyî) -hydra
zine 2,2,2-trifluoroéthyle o,p-dibromophénylhydrazine o,p-dibromophényle p-chlorobenzylhydrazine p-chlorobenzyle p-trifluorométhylphényl
hydrazine p-trifluorométhylphényle
B.
Exemple de mise en oeuvre dij procédé:
Acétate de 3-p-fluorophényl-3,4- diaza-814-androstarliène-17B-ol
On traite une solution de 368 mg de 3-p-fluorophé nyl- 3,4 - diaza - A4 - androstène - 2-one-17ss-ol dans 75 ml d'éther avec 125 mu d'hydrure de lithium aluminium dans 8 ml d'éther pendant 1 minute. On ajoute 100ml d'acétate d'éthyle pour décomposer l'excès d'hydrure et on traite cette solution avec 75 ml d'une solution saturée de tartrate sodicopotassique. On sépare la couche organique et on extrait ta phase aqueuse au chloroforme.
On réunit les fractions organiques et on les lave avec une solution de sel à 8 %, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec. On peut chauffer le résidu à reflux dans 2ml d'anhydride acétique et 0,2 mi de pyridine pendant 1 h, on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés avec une solution de bicarbonate de sodium saturée et une solution de sel à 8 %, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec. Une chromatographie du résidu sur plaque d'alumine neutre (Activité V) comme adsorbant et au moyen de chloroforme comme solvant développateur, fournit une bande principale décelable aux rayons ultraviolets.
L'élution au moyen d'acétate d'éthyle donne un résidu que l'on cristallise dans de l'éther de pétrole, et on obtient environ 232 mg d'acétate de 3 - p-fluorophényl- 3,4-diaza-#1'4-androstadiène-17ss-ol, p.f. environ 144-1460. On prépare l'échantillon analytique par recristallisation dans de l'éther de pétrole, p.f.
environ 144-146 ; [α]D24-10 - 100 (chf.); #KBr 5,77; 6,01 et 6,19 ; #MeOH 277 mu (24900); gSl3 9,15 (s, 18-Me); 8,82 (s, 19-Me); 7,95 (s, 17f3-acétate) ; 5,41 (m, 17 -H) 5,27 (d, J = 8 c.p.s., 1-H) et 3,44 (d, J = 8 c.p.s., 2-H).
Analyse: Calculé pour C2ÏHstO2NoF (410,51):
C 73,15 H 7,61 N 6,83
Trouvé: C 73,12 H 7,60 N 7,13
De même, en procédant comme dans exemple, mais en remplaçant le stéroïde de départ par le 3-Y-3,4 diaza-#4-androstène-2-one-17,ss-ol, on obtient l'acétate de 3-Y-3,4-diaza-A1,4-androstadiène- 17,3-ol:
:
Produit (Y est) Réactif (Y est)
Méthyle Méthyle
Phényle Phényle
Ethyle Ethyle n-hexyle n-hexyle
Naphtyle Naphtyle p-toluyle p-toluyle
Benzyle Benzyle 2-chloroéthyle 2-chloroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle o,p-dibromophényle o,p-dibromophényle p-chlorobenzyle p-chlorobenzyle p-trifluorométhylphényle p-trifluorométhylphényle
On peut aussi chauffer à reflux un mélange de 200 mg de 3-p-fluorophényl-3,4-diaza-#1,4-androstadiène- 17,-ol, 2 ml d'anhydride propionique et 0,2ml de pyridine pendant 1 h, on le refroidit, on le dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme.
On lave les extraits chloroformiques avec une solution de sel à 8 %, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec, obtenant ainsi le propionate de 3-p-fluorophényl-3,4-diaza A1,4-androstadiène- 17f3-ol.
Le stéroïde obtenu dans l'exemple ci-dessus peut être enlisé comme suit: 3-p-fluorophényl-3,4-diaza-¯#1,4-androstadiène-17-one
A une solution de 55 mg de 3-p-fluorophényl-3,4- diaza-A1,4-androstadiène-17ss-ol dans 10 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte une quantité équivalente de trioxyde de chrome-acide sulfurique. On sépare le sulfate chromique par filtration et on le lave avec une quantité supplémentaire d'acétone. On concentre le filtrat, on le dilue à l'eau et on l'extrait au chloroforme. On lave les extraits chloroformiques avec une solution de sel à 8 %, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec, obtenant ainsi de la 3-p-fluorophényl 3,4-diaza-#5,4-androstadiène-17-one.
De même, en procédant comme ci-dessus, mais en remplaçant le stéroïde de départ par le 3-Y-3,4-diaza Aj 4-androstadiène-170-ol indiqué, on obtient la 3-Y-3,4 diaza-A14-androstadiène-17-one indiquée:
Réactif (Y est) Produit (Y est)
Méthyle Méthyle
Phényle Phényle
Ethyle Ethyle n-hexyle n-hexyle
Naphtyle Naphtyle p-toluyle p-toluyle
Benzyle Benzyle 2-chloroéthyle 2-chloroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle 2,2,2-trifluoroéthyle o,p-dibromophényle o,p-dibromophényle p-chlorobenzyle p-chlorobenzyle p-trifluorométhylphényle p-trifluorométhylphényle
REVENDICATION I
Procédé de préparation des stéroides de formule:
:
EMI3.1
dans laquelle Y est un radical alcoyle inférieur, aryle, aryl-(alcoyle inférieur), haloalcoyle inférieur, les aryles étant non substitués ou halogéno- ou trifluorométhyl
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.