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Procédé pour la préparation de nouveaux 9ss,10[alpha]-stéroïdes
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La présente invention a trait à la préparation le nouveaux ; 9ss,10[alpha]-stéroïdes de la formule générale
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dans laquelle R représente un, système 3-céto- 4, 3-céto- 1,4, 3-céto- 4,6 3-céto- 194,6 ou
3-céto- 1,4,6 ou 3-aoyloxy- 2,4,6;
R1 représente unatome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupement hydroxy libre, estérifié ou éthérifié;
R2 représente un groupement hydroxy libre, éthérifié ou esté- rifié R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, alcényle ou alcynyle et R2 et R3, considérés en- semble, représentent un atome d'oxygène.
Un groupement hydroxy estérifié, ainsi qu'un groupement 3-acyloxy représenté par les symboles R1 et R2, contient de préfé- rence le groupement acide d'un acide carboxylique saturé ou non saturé aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique
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ayant 1-20 atomes'de carbone, Comme exemples de tels acides, on peut citera les acides formique,. acétique, pivalinique, propioni- que, autyrique, capronique, oenanthique, palmitique, stéarique, succiniquemalonique, citrique, benzo'ique.
Un groupement hydroxy éthérifié représenté par les symboles R1 et R2 est de préférence un groupement alcoxy ou aralcoxy ayant 1-10.atomes de carbone. Comme exemples de tels groupements,.on peut citers méthoxy, éthoxy, propoxy, tert. butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy et benzyloxy, Comme autres exemples de groupements hydroxy éthérifiés représentés par symbole R2, on peut citer: les groupements cyclopentén-(l-yloxy, l'-éthoxy-cyclopentyloxy et tétrahydropyranyloxy.
Les groupements alcoyle, alcényle et aloynyle représentés par le symbole R3 contiennent de préférence 1-5 atomes de carbone.
Comme exemples de tels groupements, on peut citer: méthyle, éthyle). propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, amyle, vinyle, allyle, 1'- et 2'-méthallyle, éthynyle et propargyle.
Les nouveaux 9ss,10[alpha] stéroïdes de la formule générale I peuvent être obtenus suivant les méthodes connues de la chimie des stéroldea de la série normale.
Pour l'introduction d'un substituant 4-halogéné, on peut utiliser par exemple les méthodes suivantes!
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Un ,-cét;-A- 4lA 1,4 , ou,1 , 4, s ,-9p l0a-atro3.de . est mis . en réaction avec du chlore ou du brome dans du diméthylformamide, et on obtient les 4 chloro-( 4-bromo )-3-céto- L 4, ' 4 oul.\1,4;... g,l0a-stéxoides ( voir J. Chem. Soc. 1958, 13,4)..L'1ntroduction 1-' d'un groupe 4-chlorO dans les '3-céto- 4;04'6 ou li ,4 '7-913,10 - 1'" stéroïdes peut également être effectuée avec du chlorure de
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sulfuryle ## de la pyridine ou du diméthylformamide [voir Chem. 1'=' Pharm. Bull. 10, 429 (1962)]. Un groupe 4-chlorÓ ou 4-brom6 peut tre introduit dans un 3-c'.o-.G14-q,l0a-atéroids également par mise en réaction avec un halogénamide., de l'acide alcoylbenzm#uifo- nique dans de la pyridine.
Un groupe 4-chlorô peut être introduit au moyen de chlorure d'isocyanure dans un mélange acide acétique/ eau,
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Les 4-chloro-(ou 4-bromo)-.3-cêto-G4'6-9S,10a-atéroidea peuvent, de plue, être obtenus par mise en réaction des composée non substitués en position 4 avec du N-chloro-succinimide ou du N-bromo-succinimide dans du dioxane aqueux ou par mise en réaction ; avec du chlore ou du brome dans de 11 éther, du dioxane ou de
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l'acide acétique glacial, suivis par déshydrohalogénation, par exemple avec de la pyridine ou du chlorure de lithium dans du diméthylformamide, [voir Chem. Ber, 94, 1225, (1961)].
Suivant une méthode d'exécution préférée pour l'introduction' d'un groupe, 4-fluoro, 4-chloro ou 4-bromo, on convertit un composé de,la formule générale
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par traitement avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'un alcali, tel que l'hydroxyde de sodium, en le 4,5-époxyde et on traite celui- ci avec du gaz fluorhydrique, chlorhydrique ou bromhydrique [voir J. Chem. Soc.1955, 3547; J. Org.
Chem. 21, 1432 (1956) et Il Farmaco-Ed.Sc. 11, 586 (1956) et 13, 52 (1958)]. l'époxydation peut être effectuer dans des solvants organiques, par exemple des hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques, tels que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, ou dans des alcools, tels que le métha nol ou l'éthanol, ou dans des éthers, tels que le dioxane ou le té- trahydrofuranne ou des cétones, telles que l'acétone, ou des mélan- ges de tels solvants.
l'époxydation est de,préférence effectuée à des températures bassed, avantageusement inférieures à la tempéra- ture ambiante, par exemple à -10 à 00, La mise en réaction de l'époxyde avec l'hydrogène halogéné est également effectuée dans un solvant, de préférence une cétone, telle que l'acétone, un éther, tel que le di.oxane ou le tétrahydrofuranne, ou un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol. L'hydrogène halogéné est avantageusement utilisé sous forme dissoute, par exemple dans de la solution aqueuse concentrée ou dans de la solution alcoolique.
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, Suivant une autre méthode d'exécution préférée pour l' n- troduction d'un @ 4-chloro ou 4-bromo, on chlore ou brome un composé de la formule générale Il'directement. Il est approprié de mélanger une solution de ce composé dans un solvant . organique avec des propriétés d'accepteur de protons, .tel que la pyridine, avec une solution de chlore ou de brome, par exemple dans de l'acide acétique glacial ou dans de l'acide propionique, du du chloroforme ou du tétrachlorure de carbone à des températures basses, à une température, par exemple à la température ambiante ou / inférieure à celle-ci (voir J. Chem. Soc. 1956, 627 et 1184).
Pour l'introduction d'un groupe 4 chlore, la mise en réaction avec du ohlorure de su@@uryle dans un solvant orga- nique avec des propriétés d'accepteur de protons, tel que pyridine ou diméthylformamide, est spécialement approprié. On mélange un .composé de la formule générale II ou son. déivé#1,6-bis-déhydre- dans les solvants mentionnés avec un réactif, de préférence à la . température ambiante.
' Pour l'introduction d'un groupe 4-chloro ou 4-brome dans les composés de la formule générale
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il est approprié de chlorerou de bromtrose Compoude au moyen d'un le & Nhalogén1m1de, tel qU.Ohloro oUVN-bromo.uooin1m1dê.danB un solvant polaire, tel que le dioxane aqueux, contenant de petites quantités d'un acide fort, tel que l'acide perchloride,
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Pour l'introduction d'un groupe 4-fluoro, la mise en réaction d'un 3-namina-'S.g,.t7agtxo.de avec du fluorure de perchloryle est spécialement appropriée.Des composés d'énamino appropriés sont par exemple des composés dérivant d'amines cy- cliques, telles que la morpholine ou la pyrrolidine,qu'on obtient en partant de composés de la formu-,. générale II,
par exemple par mise en réaction avec l'amine dans du benzène en présence d'acide
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p-toluêneaulfonique, Le fluorure de perchloryle est avantageusement mis en réaction par introduction dans une solution de l'énamine,
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par exemple dans un mélange d'éther/eau, tel que tétrahydrofuranne/ eau.
L'introduction d'un substituant 4-hydroxy peut par exemple être effectuée suivant les méthodes suivantes:
Un composé de la formule générale II est, comme décrit ci- dessus, converti en le 4,5-époxyde qui est olive au moyen d'acides, tels que l'acide chlorhydrique alcoolique,en particulier méthano- lique ou au moyen d'acide sulfuriqe; 11 se forme sous déshydrata-
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tion le hydroxy.3-otc-Ll.g,,0awatéroïde [Il Famaco-Bd4So, 11, 579 (1956)].
Suivant une méthode préférée pour l'introduction
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d'un. groupement 4-hydroxy, on ment en réaction un composa de là ou l'un
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formule générale 11 de ses dérivés 4d,hydxo ou 1-déshydro avec une base forte, telle que le 'tort. butylate de potassium dans du tert. butanol, sous aération (introduction d'oxygène), et on
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obtient les 4hyârrcy.3cdta-.a,'96p r au.l1 46..9 .,ltlastéroi.dse (voir Têtrahddron Lett. 1961, 554)* Les 4'-hydroxy-9PtlO<x-stëro'idee peuvent également être obtenus par hydrolyse alcaline de 4-halogëm*- 9S plt7astroides par exemple d'un 4 chi.oro-3.céto- . 4-9S IOcc stérolde [voir Il fiarmaoo-El4, Pr. 11.
721 (1962)] par clivage d'un ! 4-alooxy-9S,10a-atérolde, par exemple un 4-méthoxy-3-oéto- 4 -9, 3.Oa-etéroïde avec un mélange HBr/acide acétique glacial ou par 1 saponification d'un 4--ncy'c.oxy-910aetéroïd [voir Gazz. chim, ital. 92, 709 (1962)].
Comme autres méthodes pour introduction d'un groupement
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4-hydroxy, on peut citer la mise en réaction de 3paéto-.a--9a10a stéroïdes avec du tétraacétate de plomb, ce qui mne, par l'intermé- diaire de 3-céto-4. a:étoxysw9v.0awatéroidee aux 4-hydroxy-3-* odto¯A4¯gg,loo ¯Btéroldes, ou la mise en réaction de cétod4w 9PplO<x"stéroldes avec de 1'iode, de l'acétate d'argent ou du têtroxyde d'osmium, ce qui m' ;ae, par l'intermédiaire de composés 4,5-dihydroxy, aux 4..,hydroxy-3-oéto-A 4...gp,lOex...etéroldes.
Les composés de la formule générale I, dans lesquels R1 représente un groupement hydroxy éthérifié, peuvent par exemple être préparés suivant les méthodes ci-après?
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Un 4-halogéno-9fl,loa-stéroidv, par exemple un 4-ohloro- 3-céto-G1,4-g7.0a-etéro5.ds est traité avec uneleasive alcoolique, telle que la lessive de potasse méthanollque, l'ait ne d'hal,sel" (chlore) étant remplacé dans la molécule par le résidu alcoxy
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(méthoxy) [voir Il Farmaco-Ed, 1', 721 (1962)].
Suivant une méthode d'exécution préférée, on met en réaction un 3--céto--4,5époxy-9r10a-etéro.de avec une lessive alcoo.- lique, telle que la lessive de potasse méthanolique, La réaction .est avantageusement effectué par chauffement de la solution réactionnelle, par exemple 1 la température de reflux et sous
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une atmosphère d'un gaz inerte [voir Gazz. him, ital. 3, 709 (1962)].
Suivant une autre méthode utilisée pour de tels composés, on éthérifie un groupement 4-hydroxy libre; ce procédé peut par exemple être effectué avec des halog4nures, tels que les halogé..
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nurs deaieidyle en présence d'une base, telle que 1.'6t,ylate de .sodium dans un solvant approprie, tel que le xylol en ébullition* .Le.: : . -,;, loxy-9,10a.stéroîdea peuvent être obtenus par estérification des composée 4-hydroxy, par exemple par traitement d'un dérivé acide réactif, ' 1 qu'un anhydride d'acide,en présence
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d'un agent liant l'acide, tel que la pyridine [voir .(1 Jarmaco."Bà.
Se. 13, 52 (1958)].
Dans les composés obtenus de la formule I, on peut, ni elles ne sont pas encore présentes, introduire des doublon liaisons
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en positions 1 et/ou 6, Les composée de la formule I, dans les-
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quels R représente un système -céto-..1'', peuvent être convertis? par estérification énolique, en des composés dans lesquels R re- présente un système 3-acy Loxy.,'''6 un groupement 1?aéto peut être soumis à réduction jusqu'à. l'obtention d'un alcool secondaire.
Pour toutes ces phases de reaction, les méthodes d'exécu-
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tion connues de la série normale des stéroidea entrent en conoi- dération, Une méthode préférée pour l'introduction d'une double liaison#6 dans les composée de la formule générale I, dans les- quels R représente un système 3-céto-#4, est le traitement avec
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des agents de déshydrogénation, tels que la 2>3-dichloro--5t6- dicyano-benzoquinone dans un milieu acide, par exemple dioxane/ acide chlorhydrique ou au moyen de chloranile dans de l'alcool amylique, tout en protégeant un groupement 4-hydroxy,
par exemple par éthérification ou esthérification. Une double liaison# peut
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également être introduire dans les composés 4--chlorc-3.-cét par une réaction à deux phases, c'est-à-dirè en bromant et déshydrobromant [voir Chem Ber, 2A, 1225 (1961)], Une double liaison A peut par exemple être introduite par traitement avec de la dichlorodicyanobenzoquinone en présence d'acide p"tolu5ne- sulfonique on d'unepetite quantité d'acide ohlorhydrique.
Comme méthode pour la conversion d'un système 3-céto-#4,6
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en un système aoyloxy-G2''6 on peut citer par exemple le traitement avec un agent d'acylation, tel que l'acétate isopropény
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lique en présence d'acide p-toluéneBu1fonique. La réduction d'un groupement 17-o'éto jtzaqu' . .;obtant,an d'un groupement 17ss-hydroxy peut être effectuée au moyen d'hydrure de métaux complexes, tels que l'hydrure de lithium-aluminium, suivi d'une réoxydation du groupement 3-céto également soumis à réduction au moyen de dioxyde de manganse ou de dichlorcdicyanobenzoquinone ou de manière sélective, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium tri-tert. butoxylique.
Exemple
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5,CI g de 3-pyrrolidyl-9P,10or-androsta'-3,5"dién-17-cne sont dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml d'eau. Dans la pendant
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solution refroidie a wl0a, on introduit minute un courant uniforme dit fluorure de perchloryle. Puis l'excédent en fluorure de perchloryle est chassé au moyen d'azote et extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé avec de l'eau et séché avec du sulfate de sodium.
Le résidu (3,5 g) est laissé au repos 16 heures à la température ambiante avec 50 ml de @imé thylformamide et 5 ml d'acide ohlorhydrique concentré, puis il est versé sur de l'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthy, lne. Les extraits sont lavés avec de la solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, sèches sur du sulfate de sodium et évaporés.
Le résidu est chromatographié sur du gel de silice avec un mélange benzène/acétone (97:3) comme agent d'élution, et on
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obtient la 4-fiuoro-9µ,loa-anàrost-4-éie-y,17-dione fondant à 160-161 (dans de l'acétone/hexane), E a D5 '''49 (dans du r, dioxane), UVSÂ max. 247 t #. 15600, Exemple 2 A une solution refroidie à 00 de 1,0 g de 4'-fluoro-9P))10<ï-' androet4-ne-3'.?-dione dans 70 ml d'éther absolu, on ajoute, en l'espace de 5 minutes, une solution de 0,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 70 ml d'éther absolu.
On remue 15 minutes
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à 0 , ensuite on d4omrna# 1 e.-xe 6dent - d 'hydrure de lithium-aluminium avec de la solution de sulfate de sodium, Le précipité est séparé par filtration, le filtrat est séché avec du sulfate de sodium et évaporé. Le résidu est remué 5 heures dans 60 ml de chloroforme avec 6,0 g de pyrolusite. Le mélange réactionnel est soumis , filtration, le filtrat est évaporé, aprs recristallisation dans un mélange acétone/éther isopropylique, on obtient la 4-fluoro-.
25
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l''hydroxy--9, ZOa-androst-4-én--wone fondant à 120-l210. ( a 5 0 -129 (dans du dioxane), UVgÀmax. 249 nm, = 166U00.
Exemple 3 Une solution de 0,5 g de 4-fl.uorc9r10a-androst-4-ene- 3?17-dione et 450 c,r de 2 p 3diohloro-5, 6-ùicyanobenzcçuinone dans 20 ml de dioxane contenant 6,5% d'acide chlorhydrique gazeux est remuée une heure à 25 . Puis on ajoute 4,0 g de bicarbonate do
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sodium, remue 30 minutes et soumet ensuite tout le mélange à filtration à travers une colonne de 8 g d'oxyde d'aluminium,, Le
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produit est élué complètement avec un mélange benzêne/6thero Après évaporation du filtrat, on obtient la 4-tluoro-9.10a- androsta-4r-dine-3,.7-dione fondant à 179^-.80 (dans un mélange acétone/hexane), (a)50 -4000 (dans du dioxane), Uv1 max,20 nm, # = 24000.
Exemple
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on
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obtient en partant de la 4-fluoro-9µ.10 -anàrosta-4,6-diéno-3,17- dione la 4-f.3.uozo-L?-hydroxy-,10a-androsta=4,6-din-3-one :tondant 174-175 or ra]5 o =: -5550 (dans du dioxane), UV:À mu.
291 nm, 25100.
Exemple 5
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Une solution de 1,7 g de 4-fluoro-17µ-hydroxy-9µ,10 - anàrosta-4,6-dién-3-one et de 1,7 g de 2,3-diohloro-5,6-dicyano- benzoquinone dans 100 ml de dioxane contenant 100 mg d'acide chlorhydrique gazeux est remuée 11/2 heures à 25 . Apres addition de 0,5 g de carbonate de calcium, le mélange est soumis à filtra* . tion à travers 25 g d'oxyde d'aluminium et élué complètement aveo de l'éther. Le filtrat est évaporé, et on obtient la 4-fluoro-
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17S-hydroxy-9S,10a-androeta-1,4,6-trién-3-one fondant à 189- 190 (dans un mélange acétone/hexane), [[alpha]]D25 = -439 (dans du
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dioxane), WIÀ WaX* 222 nm, ' 13950,
248 nm,# = 8800,
310 nm, # = 9700.
'Exemple
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.-' f- Un mélange de 0,5 g de 4-fluaro-1?-hydx3r-9,14a- androsta-4,6-dién-3-one, de 50 mg d'acide p-toluenesulfonique, de 15 ml d'acétate isopropénylique et 70 ml de benzène est chauffé au reflux 130 heures au séparateur d'eau, Le mélange réactionnel-- est dilué avec 50 ml d'éther de pétrole et versé sur une colonne de 10 g d'oxyde d'aluminium. La substance est élude avec un
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mélange bennéne/éther de pétrole. On obtient 200 mg de 3.17P- diacétoxy-4-fluoro-9,10a-androeta-2,4,6-triène cristalline fondant à 132-133 (dans du méthanol), a)D5 o = -426 (dans du dioxane), , .WS2i 302 zun 913600.
Exemple
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De manière analogue à celle décrite à l'exemple 10 on obtient en partant de 3-pyrrolidino-1?a-méthyl-1?-hydroxy-9,.Oa- androsta-3.5-dilne la 4-fluoro-1?a-méthyl-J.79-hydroxy-9,10a- androsta-4-én-3-one.fondant à 58-590 (dans de l'éther), [[alpha]]D25 =
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'1150 (dans .du dioxane), uvs lmax, 248 nm, K 13000.
La substance de départ est préparée comme suit;un mélange
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de 5,0 g de .'a-mdthy.-.7-h3x'droxy..r,0aandrast4dz3-ane, 160 mg d'acide p-toluéneaulfonique, 100 ml de benzène et 2,1 ml de pyrrolidine est chauffé au reflux 5 heures sous azote au sépa- rateur d'eau, Puis on ajoute 60 ml d'éther absolu et 0,1 ml de pyridine, soumet le précipité à filtration et évapore le filtrat
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soue vide, On obtient 5,8 g de 3-pyrrolidino-17<x-méthyl'-17P-hydroxy'- 9,10a-androeta-,5-diéne huileux,. UVS: maxo 280 mu,# -16400.
Exemple 8 De manière analogue à celle récrite à l'exemple 3, on '
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obtient en partant de la 4-fluoro-7a-méthyZ-17-hydroxy-9,10a- andront-4-én-3-one la 4-fluoro-17a-méthyl-17-hydroxy-9,10a- androe:a-4,6-dién-3-one fondant , 150-1520 (dans un mélange éther/ éther isopropylique), [a]50= -5210 (dans du dioxane), Utl. . a max.
292 nm, # = 21000.
Exemple 9
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A une solution de 6,4 g de 17u-éthyi-17µ-hydroxy-9µ,10a- andrcst-4-én-3-one dans 100 ml de pyridine on ajoute, en l'espace de 10 minutes, à 10 , une solution de 1,5 g de chlore dans 20 ml d'acide acétique glacial. On remue encore une heure à la tempéra- ture ambiante, puis on la verse sur de l'eau glacée et l'extrait avec du chlorure de méthylène.
La solution lavée avec de l'eau et séchée avec du sulfate de sodium donne 7,0 g d'une huile qui,
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après chromatographie sur du gel de silice avec un mélange
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benzénelaoétone (98tZ), donne la 4-ehlor -979--hYdroxy-90olOa- androst-4-én-3--one fondarèt t 123-1240 (dans un mélange a.ctane/ ' éther .eoprapy.ique)r (a] 250 44 OW139* (dama du dioxano), ut >max#256 nn, 13900.
Exemple 10 De manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, on
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obtient en partant de la 17a-éthy,-.1.7-hydroxy--9,l0awandroet- 4,6-dién-3-one la 6-chloro-.'ra-éthyl-.'7-hydroxy-p ,10a androata
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4, 6-dién-3-one fondant a 167-168 (dans un mélange acétone/hexane), [ a ]5 0 . -5960 (dans du dioxane),, ]N:2i 298 nm,# = 23800.
Exemple 11 A une'solution de 0,5 g, de 17r--acétox;,-9r10a-androat.-4- én-3-one dans 5 ml de pyridine, on ajoute, goutte à goutte à 15 , 410 mg de chlorure de sulfuryle. On remue une heure à la tempéra- ture ambiante, puis on la verse sur un mélange eau glacée/acide chlorhydrique dilué et extrait avec de l'éther, D'extrait éthéré est neutralisé, avec de l'eau, séché avec du sulfate de sodium et
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évaporé;
et on obtient la 4-ohloro-17-acétoxy9r10a-androst-4- én-3-one fondant à 155-156 (dans un mélange acétone/hexane), aDS, 0 -1070 (dann du .dioxane ) r W p r1 255 nm,# = 13100,
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Exemple 12 De manière analogue , celle décrite à l'exemple 11, on
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obtient en partant de 17 -méthyl-17µ-aoétoxy-9µ,10 -anàrast-4- dn-3-one la 4-ohloro-17a-méthyl-17-acétoxy-9,10a-andxost-4- én-3one fonàant à 139-141 , (a]50 -120 . (dans du dioxane), UV$À max, 256 nm, É ; 14000, Exemple 13 Une solution de 4,5-étlxoxy-9r10a-androeta-3,1?-dioze dans 88 ml d'acétone est mélangée avec 444 ml d'acide ohlorhy- drique concentré et laissée au repos 4 heures à la température ambiante.
Puis la solution réactionnelle est versée sur 400 ml d'eau et extraite avec 400 ml d'éther* L'extrait éthéré est lavé aveo de la solution de carbonate d'hydrogène de sodium puis avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé, et on
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obtient 1,2 g de 4-ohloro-androst-4-bne-3#17-dione fondant à 141- 1420 (dans de l'éthanol), Ws max. 55,5nmr ' 13700, ("J5o.
-17 (dans du dioxane). Par chromatographie de la liqueur mère sur du gel de silioe, on a obtenu xyz g de 4'-ohloro-androat-4-ene<- ,,17-dione supplémentaire. ou Une solution préparée sous refroidissement aveo de la
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glace de 10 g de 9,10a-androst--4-éne-3,1'T-dione dans 40 ml de benzène et 150 ml de méthanol est mélangée avec 10 ml de lessive
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de soude à 10%, puis avec 20 ml de solution aqueuse de perhy- drol . . 30% et ensuite maintenue 90 heures à 4 .
Ensuite, la solution réaotionnelle est versée sur un litre d'eau et extraite avec 300 ml de benzène, L'extrait benzénique est lavé avec 200 ml d'eau et 100 ml d'une solution à 10% de chlorure de sodium, séché, sur du sulfate de sodium et évaporé. Le résidu cristallin (9,3 g) donne, après recristallisation dans 40 ml d'éthanol, 5,7 g de 4ss,5ss-époxy-9ss,10[alpha]-androsta-3,17-dione fondant à 180-1810 [[alpha]]D25 = -690 (dans du dioxane), Apres évaporation de la liqueur- mère jusqu'à 8 ml, on obtient 0,4 g de 4[alpha],5[alpha]-époxy-9ss,10[alpha]-androsta- 3,17-dione fondant à 153,5-154,5 (dans de l'éthanol), [[alpha]]D25 = +107 (dans du dioxane).
Par ohromatographie sur du gel de silice, : on peut obtenir de la liqueur-mère restante encore 0,5 g de P-époxyde et 1,2 g de a-époxyde. ' Exemple 14 ,
3 g de 4[alpha],5[alpha]-époxy-17ss-hydroxy-9ss,10[alpha]-androstan-3-one sont dissous dans 20 ml d'acide acétique glacial et 5 ml de chloru- re de méthylène et mélangés à 25 aveo 4 ml d'acide bromhydrique à 33% dans de l'acide acétique glacial. Apres 2 heures, on verse le mélange sur de l'eau, reprend dans de l'ester acétique, lave- avec de l'eau, avec de la solution de bicarbonate et de l'eau, sèche et évapore.
On obtient la 4-bromo-17ss-acétoxy-93,10[alpha]-androst- 4-én-3-one fondant à 154-156 (dans de l'éther isopropylique), UV:#max. 262 nm, ± = 11680, [[alpha]]D25 = -110 (dans du dioxane),
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La substance de départ est préparée comme suit:
10 g de
EMI19.1
17p-hydroxy-9p,10 -androst-4-én-3-one sont dissous dans 40 ml de benzène et 150 ml de méthanol et soumis à oxydation, suivant l'exemple 13, avec un mélange de 10 ml de lessive de soude à 10% et 20 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Apres traitement analogue, on chromato,grphie sur 600 ml de gel de silice, On obtient 8,8 g
EMI19.2
de 4a,5a-époxy-17a-hydroxy-9p,10a-androstan-3-one fondant à 118- 1190 (dans de l'éther isopropylique) [[alpha]]D25 = -110 (dans du dioxane),
Exemple 15
De manière analogue à. celle déorite à l'exemple 11, on
EMI19.3
utilisant du diméthylformamide au lieu de pyridine,
on obtient en partant de 17a-méthyl-17-acétoxy-9,10a-androsta-4,6-d.ién-3.- one la 4-ohloro-17a-cthyl-17-acétoxy9,10a-androsta-4,6-dién- 3-one fondant à 132-134 (dans un mélange acétone/hexane), (a]D25 r: -5250 (dans du dioxane), UV: À max. 296 nm, ±. ::: 23700.
Exemple 16 De manière analogue à celle décrite à l'exemple 15 ou à
EMI19.4
l'exemple 11, on obtient en partant de 17a-méthyl-17P-acétoxy-9Pt lOa-androsta-lp4p6-trién-3-one la 4-c!J.oro-17a-méthyl-17P-acétOxy- 9,10a-androeta"1,4,6-trién-3-one fondant à 165-167 , [a]5 a -403 (dans du dioxane), W:;7 max. 252 nm, = 6850, 311 nm, = 11500.
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Exemple 17
EMI20.1
A une solution de 0,86 g de x7-hydroxy-9,.Oa-androsta-
EMI20.2
4,6-d.én-3-one dans 90 ml de dioxane, 15 ml d'eau et 0,1 ml d'acide perchlorique à. 70%, on ajoute, tout en remuant, 0,75 g de N-b:tomo- succinimide. On la laisse reposer 3 jours 4 la température ambiante, la verse sur de l'eau glacée et l'extrait avec du chlorure de méthylène. les extraits neutralisés donnent une huile qui est '
EMI20.3
chromatographide sur de l'oxyde d'aluminium. Les éluats de ben- zéne/éther (9:1) donnent après recristallisation dans un mélange acétone/hexane, de la 4-bromo-17-hydroxy-9S,10a--androsta-4,6- dién-3-one pure fondant à 1340 (déc.). [[alpha]]D25 = -536 (dans du dioxane), UV:#max. 301 nm, = 22200.
Exemple 18
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 17, on
EMI20.4
obtient en partant de 17a-méthyl-17P-hydroxy-9p,lQa-androsta-4,6-' dién-3-one la 4-bromo-17 -méthyl-170-hydroxy-9p,10a-androsta-4e6- dién-3-one fondant à 121-122 (déc.). [a]250 x -559 (dans du D dioxane), UV<...# 301 nm, É w 22400.
Exemple 19 1,0 g de 4 ,5a-époxy-170-hydroxy-9g,10a-androstan-3-one est dissous dans :O ml d'acide acétique glacial etaarg!e,toiZt
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EMI21.1
en remuant, avec 0,8 ml d'acide sulfurique b 95% Après 18 heures, on verse le mélange sur de l'eau, extrait avec de l'ester acétique, lavela phase organique avec du bicarbonate et de l'eau, sèche et
EMI21.2
évapore, On obtient la 4-hydroxy-17p-acé'taxy-9,10a-androst-4.- én-3-one fondant à 165-166 (dans du méthanol), [[alpha]]D25 = -131 (dans du dioxane), UV:
#max. 278 nm,#= 10600,
Exemple 20
EMI21.3
16,0 g de 4a"5a-épox"v.-17a-méthyl-17-hydxoxy-9,10a- androstan-3-one sont dissous dans 800 ml de méthanol, Apres addi- tion de 150 ml eT: 15 ml d'acide sulfurique concentre, la solution est laissée au repos 20 heures à la température ambiante, après quoi on la verse sur de l'eau glacée et l'extrait avec du chlo- rure de méthylène.
Les extraits sont neutralisés, sèches avec du sulfate de sodium et évaporés, On obtient la 4,17P-dihydroxy-
EMI21.4
17a-méthyl-9P,10 -androst-4-én-3-one fondant à 120-1220 (dans de l'éther/hexane), [a]D 8 -138 (dans du dioxane), UV:max. 278nm, #= 12850,
La substance de départ est préparée comme suit;
2 g de
EMI21.5
.17a-méthyl-17P-hydroxY-9,10a-anrost-4-én-3-one sont dissous dans 40 ml de méthanol et mélangés avec 2 ml de lessive de soude à 10% et 4 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Apres 4 jours, le mélange réactionnel est versé sur 400 ml d'eau glacée à 0 , extrait avec du chlorure d e méthylène, après quoi la phase de chlorure de
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méthylène est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée, Le residu donne, après cristallisation dans de l'éther isopropylique, ,
EMI22.1
.la 4ap5a-éPOXY-17a-méthyl-17p-hydroxy-9gglOa-androstan-3-ont fondant à 129-130 , [[alpha]]D25 = -154 (dans du dioxane).
Exemple 21
EMI22.2
2,2 g de 17OE-Méthyl-17p-hydroxY-5a,9p.pl0a-androi3tal,,-3-one pont dissous dans 70 ml de tert. butanol et laisses au repos avec 3 g de tert, butylate de potassium 18 heures à la températtre ambiante, puis verses sur de l'eau glacée, acidifiés avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraits avec de l'éther, Le pro- duit brut est chromatographié sur 70 g d'oxyde d'aluminium avec
EMI22.3
un mélange benzne/éther. On obtient la 4,17-dihydroxy-17a- méthyl-9p,10a-androst-4-én-3-one pure identique à la préparation obtenue suivant les indications données à l'exemple 20.
La substance de départ est préparée comme suit: 3,02 g
EMI22.4
de 17a-méthyl-17p-hydroxy-9pplOa-androst-4-én-3-one sont dissous . dans 100 ml de toluène et, après addition de 300 mg de catalyseur de platine, agités avec de l'hydrogène jusqu'à l'absorption de 300 ml d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est évaporé et le résidu recristallisé dans de l'éther
EMI22.5
isopropylique.
On obtient la 17a-méthyl-17P-hydroxy-5a-9P-lp<ïandrostanL3-one fondant à 121-123 , [#]50 c -18 (dans du dioxane)
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Exemple 22
EMI23.1
Un mélange de 2,2 g de 4,17-dihydrrxy-.17a-méthy3.-9,10a- androst-4-én-3-one, 35 ml de pyridine et 6 ml d'<m&ydM. acétique eut mai11tt!!1 3XhéuàeB' à.25o, Le mélange'est évaporé jusqu'à siccité sous vide et le
EMI23.2
résidu recristallisé dans un mélange chlorure de méthylëne/éther, On obtient la 4-acétoxy-17rc-méthyl-,17-hydroxy-9,10a-androst-4 én-3-one fondant à 167-168 , [a]250 x -132 (dans du dioxane), UV4. >Max, 246 run, 15600. niajc. 246 15600. Exemple 23 De manière analogue à celle décrite , l'exemple 3, on
EMI23.3
obtient.en partant de 4-acétoxy-17c-méthyl-17p-hydroxy-9PtlOo[- androst-4-én-3-one la 4-ac:
étoxy-17a-méthyl-17-hydroxy-9,10ac- androsta-4,6-dién-3-one fondant à 201-2020 (dans de l'acétone/
EMI23.4
hexane), [a]D5o = -5160 (dans du dioxane), W:2i max. 289 nm, e
26200.
Exemple 24
EMI23.5
5,0 g de 4a,5 -éPoxY-la-méthyl-1?-hydroxy-9,10a- androstan-3-one sont dissous dans 320 ml d'hydroxyde de potassium méthanolique à 5%. Cette solution est Chauffée 4 heures au reflux,
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sous azote, la solution réactionnelle refroidie est versée sur de l'eau glacée, neutralisée avec de l'acide acétique dilué et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits donnent/une écume jaune,,qui; après chromatographie sur du gel de silice avec
EMI24.1
du benzène/acétone (98:2), donne la 4-méthoxy-17a-méthyl-17a- hydroxy-9,10a-androst-4-én-3-one fondant à 122-124 (dans de l'éther/éther isopropylique), [[alpha]]D25 = -1370 (dans du dioxane),
EMI24.2
UV:#max. 255 nm,# = 13200.
Exemple 25 De manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, on obtient en partant de 4-méthoxy-1la-méthyl-17-hydroxy-9,10a- androst-4-én-3-one la 4-méthoxy-17 -méthyl-17p-hydroxy-9p,lO - 25 androsta-4,6-dién-3-one fondant à 170-172 , [[alpha]]D25 = 566 (dans
EMI24.3
du dioxane), Ws m 298 , f = 234.00.
Exemple 26
EMI24.4
A travers une solution de 2,0 g de 9,10a-androet-4-n- 3,17-dione et 5,0 g de tert, butylate de potassium dans 90 ml de tert. butanol, on fait passer, tout en agitant, de l'air pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée, neutralisé avec de l'acide acétique et extrait avec du chlorure de méthylène.
Le produit brut obtenu de l'extrait est chromato- graphie sur du gel de silice avec du benzène/éther (95:5), et on
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
obtient la 4hydroxy-9a1.0a-ardroata4,â-d.ne-3,l'T-d.one fondant A 257 A 2590p [a]50. -532 (dans du dioxane), UV:" max. 317 nID, é = 21100.
EMI25.2
ëïpmple 27 De manière à celle décrite à l'exemple 26, on obtient en partant de 17P-hydroxy-9PtlO(t-androst-4-én-3-one la 41--àihydrs ; 9-l0a-andrasta-4,6-dién-3-one fondant à 178-179. (aDS 0 = '-563 (dana du dioxane), W:i1 ..#,¯ i17nm, É 21500.
*Hcmt 1
Exemple 28 De manière à celle décrite à l'exemple 26, on obtient
EMI25.3
en partant de 17a-m6thYl-170-hydroxy-90#10a-andront-4-6n-3,.one la 4,17d.hydxoxy.-17a-méthyl-9,10aandroata-4,fi-dién-3-ane fondant a 193-194. [<x] " -603 (dans du dioxane), UV' 317 =9 # = 21200, Exemple 29
EMI25.4
Une solution de 3 e de .7-aotac,y-910xasadzwabe,w4din.
3-one dans 60 ml de pyridine et 120 ml de chloroforme est mélangée à -5 avec 45 ml d'une solution à 2% (en volume) de chlore dans du tétrachlorure de oarbone. Après 10 minutes, le mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau et la phase organique est traitée de
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
manière connue. Par chromatographie du résidu, on obt:Len.ll,15 g de 4-chloxo-1T-.acétocy-,10a-androsta-4,-dién-3-one 4idaa,t , 191-1940 (dans un mélange chlorure de méthy1ne/éther), 1P:À mu.,'..'" 297,5 nm,E'= 23100. "/¯." ,'i¯/ EX9mple '0 ..( Qu+ , ':.'t" jazz De manière analogue a celle décrite à l'exemple 29, \ obtient en partant de l'la-méthyl-1?-hydroxy-9H,10a-androsta ,6 dién-3-one la 4-ohloro-17#-méthyl-17-hydroXY-9.10a-androBta.
4,6-dién-3-one fondant à 155-156 , W: 1 max, 298 nm,( 1: 23200.
<Desc/Clms Page number 27>
Les nouveaux 9ss,10[alpha]-stéroïde de la formule générale I ont une action hormonale et antihormonale, par exemple androgène, anabolique ou antigonadotropique. Ils peuvent être tranformée en préparation médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration entérale ou parentérale.
Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, leg gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylneglycols, la vaseli@@, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification.
Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des oomposés-tampon, et être combinées aveo d'autres aube- tances thérapeutiquement utiles Ce$ préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après.
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exemple
De la manière décrite ci-après,on prépare des comprimés contenant les ingrédients suivants:
EMI28.1
Substance active (par exemple 4-chloro-1?a-éthyll?- acétoxy-9pplOa-androsta-496-didn-
EMI28.2
<tb> 3-one) <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactese <SEP> 60 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 37 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 1,8 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Poids <SEP> total <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb>