CH368168A - Procédé de préparation de stéroïdes - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de stéroïdes    La présente invention a pour objet un     procédé     de     préparation    de stéroïdes physiologiquement actifs.  



  Les     composés        obtenus    par mise en     ozuvre    dudit       procédé        comprennent        des        esters    de la     9a-fluoro-l6a-          hydroxy-cortisone    et de la     9a-fluoro-16a-hydroxy-1-          déhydro-cortisone,    qui sont     représentés    par la for  mule générale  
EMI0001.0016     
    dans laquelle     la        liaison    en position 1,2 est simple  ou double,

   et Y et Y'     représentent    chacun le     radical     acyle d'un     acide        carboxylique        hydrocarboné    de moins  de 10 atomes de     carbone,    dont par     exemple    les       acides        alcanoïques        inférieurs    (tels que     les        acides    acé  tique,     propionique    et butyrique), les acides     aryl-          carboxyliques        monocycliques        (tels    que:

   les     acides        ben-          zaïque    et     toluiques),    les     acides        arylalcanoïques        infé-          rieurs        monocycliques        (tels    que les     acides        phénacéti-          que    et     (3,phénylpropionique),    les     acides        alcénoïques     inférieurs,

       les        acides        cyaloaleane        carboxyliques    et les  acides     cycloalcène    carboxyliques. Les     composés        pré-          férés    sont     ceux    dans     lesquels    Y et Y' sont tous deux       des    radicaux acétyle.

           Les        composés        obtenus    par     mise    en     oeuvre    du       procédé    de     l'invention    sont des     stéroïdes    physiologi  quement     actifs    doués d'activité     glucocorticoïde    et peu  vent par     conséquent    être employés en     remplacement     de     glucocorticdïdes        connus    tels que     l'hydrocortisone     et la     cortisone,

          dans    le     traitement    de     l'arthrite        rhu-          matoïde,    en     l'administrant    de la     même    manière que       l'hydrocortisone,    par     exemple,    les     doses    étant ajustées  en     fonction    de     l'activité    du     stéroïde        particulier.     



  Le     procédé    selon     l'invention    est     caractérisé    en  ce que l'on oxyde au moyen d'un agent     oxydant    au  chrome     hexavalent        (par    exemple de l'acide     chromi-          que),    un     11(3-hydroxy-stérôide        correspondant,    tel que  le     16a,21-diacétate    de     16a-hydroxy-9a-fluoro-hydro-          cortisone    ou     le        16a,

  21-diacétate    de     16a-hydroxy-9a-          fluoro-1-déhydro-hydrocortisone        (décrits    tous deux       dans    J.     Am.        Chem.    Soc.,<I>78,</I> 5695 (1956)). On effec  tue la     réaction    de     préférence    dans un     solvant    orga  nique (par exemple de     l'acétone)    dans lequel le     sté-          roide    de départ est soluble.  



  Le     16a,21-diacétate        ainsi    formé     peut        ensuite    être  hydrolysé de     la    manière     habituelle,    par exemple par       traitement    au moyen de     carbonate    de     potassium        dans     du     méthanol        dilué,    pour     obtenir    le dérivé     16a,21-          dihydroxy    libre.

   On peut     ensuite        faire        réagir    le     diol     libre avec un agent     acylant    tel qu'un     halogénure     (notamment un     chlorure)    ou un     anhydride    d'un acide       carboxylique        hydrocarboné    de     moins    de 10     atomes     de     carbone,        pour    obtenir un ester.

       Lorsqu'on        n7uti-          lise    qu'un     équivalent        d'agent        acylant        par    mole de  stéroïde, on     forme    un     21-monoester.    Si par contre  on     utilise    au     moins    deux     équivalents    d'agent     acylant,     on obtient un     16a,21-diester    comme produit prin  cipal.

       Dans    chacun des cas, on     effectue    la réaction  de     préférence        dans    un solvant organique, en pré  sence d'une base     organique    telle que la     pyridine.         Exemple 1       16a,21-diacétate   <I>de</I>     9u-fluoro-16a-hydroxy-cortisone     A une solution de 40 mg de     16a,21-diacétate    de       16a-hydroxy-9a-fluoro-hydrocortisone    dans 4 MI  d'acétone,

   on ajoute en une demi-heure à tempéra  ture ordinaire et en agitant 1 ml d'une solution de  200 mg d'acide     chromique    et 320 g     d'acide    sulfu  rique dans 1 ml d'eau et 9     ml    d'acétone. Après addi  tion de quelques gouttes     d'alcool,    on ajoute de l'eau  et on     chasse    l'acétone sous vide. On extrait la sus  pension aqueuse au     chloroforme,    on lave l'extrait       chloroformique    à l'eau, au     bicarbonate    dilué et       encore    à l'eau et on sèche sur du     sulfate    de sodium.

    L'évaporation du solvant sous vide laisse un résidu  cristallin     consistant    en     16a,21-diacétate    de     9a-fluoro-          16a-hydroxy-cordsone    qui, après     recristallisation     dans de     l'acétone-hexane,    fond à environ     215-2170C;          [u]D    + 94- (c = 0,35 dans     CHCh)    ;     lnle\    235 mu       (@    = 15.100) ;     ANuoI    2,94 ; 5,75 ; 6,00 ; 6,19     I..     



  Analyse.     calculé        d'après        C#,5H;ilOBF    (478,49)  C=62,75 ; H=6,53. Trouvé: C=63,03 ; H=6,53.  Cette     substance    présente environ 5     fois    l'activité  de l'acétate de     cortisone    dans l'épreuve du glycogène  hépatique chez le rat.  



  L'hydrolyse des groupes esters peut être     effectuée     de la manière.     suivante     A une     solution    de 50 mg de     16a,21-diacétate    de       9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone    dans 3 ml de métha  nol, on ajoute 0,50     ml    d'une     solution    à 10 % de  carbonate de sodium dans l'eau, et on laisse le  mélange reposer à température ordinaire     pendant     1 heure. On     neutralise    le mélange par addition       d'acide        acétique,    on ajoute de l'eau et on chasse le  méthanol     sous    vide.

   On extrait le     s:éroide    à     l'acétate     d'éthyle, on lave     l'extrait    à l'eau, on sèche sur du       sulfate    de sodium et on chasse le     solvant    sous vide.  La     9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone    résiduelle, après       cristallisation    dans de l'alcool à 95 %, fond à envi  ron     231-235,1    C.  



  Cette substance peut être     transformée    en     21-pro-          pionate    de     9a-fluoro-16a-hydroxy-cortisone    en pro  cédant     comme    suit  A une solution de 394 mg de     9a-fluoro-16a-          hydroxy-cortisone        dans    5 ml de     pyridine,    on ajoute  140 mg d'anhydride     propionique    et on     laisse        reposer     la solution     résultante    à température ordinaire pendant  4 heures.

   On évapore     ensuite    le mélange à sec sous  vide et on     cristallise    le     21-monoester    résiduel dans  de     l'acétone-hexane.       Exemple 2       16a,21-diacétate     <I>de</I>     9a-fluoro-16a-hydroxy-1-déhydro-cortisone     On oxyde 60 mg de     16a-21-diacétate    de     16u-          hydroxy-9a-fluoro-l-déhydro-hydrocortisone    par la  méthode décrite à l'exemple 1.

   Le produit brut de  l'oxydation, après     recristallisation    dans de     l'acétone            hexane,    fond à     environ    204-206  C ;     [a]D    +     90      (c = 0,47 dans     CHCls)    ;     R#m        4x    235     m@,        (E   <B>16.200);</B>       @.        rTU\@@    2,97 ; 5,75 ; 5,99 ; 6,15 ; 6,22 ; 11,28     @.     



  Analyse: calculé d'après     C#,;,H.,FO$    (476,50)  C=63,01; H=6,14. Trouvé: C=63,13; H=6,25.  Le     16a,21-diacétate    de     9a-ftuoro-16u-hydroxy-          1-déhydro-cortisone    présente environ     IO    fois     l'acti-          vité    de     l'acétate    de     cortisone    dans l'épreuve du gly  cogène hépatique chez le rat.  



  En     procédant        comme        décrit        ci-dessus,    le     16a,21-          diacétate    de     9u-fluoro-16u-hydroxy-1-déhydro-corti-          sone    peut être hydrolysé en     9a-fluoro-16a-hydroxy-          1-déhydro-corüsone,    lequel peut être     estérifié    à nou  veau en     21-propionate    correspondant.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux composés de formule générale EMI0002.0112 dans laquelle la liaison en position 1,2 est simple ou double, et Y et Y' représentent chacun le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné de moins de 10 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un 11(3-hydroxy-stéroïde correspondant par un agent oxydant au chrome hexavalent. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon 1a revendication, caractérisé en ce que l'on hydrolyse les groupes esters du produit obtenu. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit stéroïde de départ est le 16a,21-diacétate de 16a-hydroxy-9a-fluoro-hydrocortisone. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit stéroïde de départ est le 16a,21-diacétate de 16u-hydroxy-9a-fluoro-l-déhydro-hydrocortisone. 4.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent oxydant au chrome hexavalent est l'acide chromique.