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La présente invention est relative à la préparation de 3Ó, 21-diacyl-
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16a-aloayl-11, 17a-dihydroxy-prègnan-20-ones. Elle concerne également la préparation de nouveaux composés chimiques produits comme intermédiaires dans la synthèse de 3a,21-diacyl-16-alcoyl-11, 17a-dihydroxy-prêgnan-20-ones.
Les nouveaux composés chimiques auxquels se rapporte l'invention, à savoir les 3as21-diaoyi-16,aleoyl-11, la-dihydroxy-prégnan-20-ones, peuvent être aisément convertis en 16a-alcoyl-1921-dïhydroxy--prëgnène-3,11,20-triones et 16a-alaoyl-11fl,17a,21-trihydroxy-4-prégnèner3,20-diones, composés qui possèdent des propriétés antiarthritiques marquées et améliorées en comparaison des hormones corticales physiologiquement actives du type 17Ó, 21-dihydroxy-4-prégène-3,11,20-
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trione et 11, 17a,21-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione. peur-préparer les nouveaux composés chimiques suivant la présente invention, on utilise comme matière de départ une 3aehoyloxy-16 -alcoylprégnane- 11,20-dione possédant la formule de structure suivante :
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dans laquelle R est un groupe acyle et R' est un groupe alcoyle.
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Cette matière de départ, à savoir la 3-acyloxy-16a-alcoylprggnane- 11920-dionet se prépare par réaction d'une 3-acyloxy-16-prégnéne-112a-dione avec du bromure de méthyl magnésium ou de l'iodure de méthyl magnésium en présence de chlorure cuivreux, de manière à former de la 3a-acyloxy-16a-alcoylprég- nane-11,20-dione
La matière de départ utilisée conformément à l'invention, à savoir
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la 3a-acyloxy-16a-alcoylprégnane-11,20-dione, est alors halogénée avec du bromure ou du chlore, de manière à former une 3a-acyloxy-16a-alcoyl-17a.21-dihalo- prégnane-ll,20-dione qui peut être identifiée par la formule suivante.
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dans laquelle R et R' ont la signification indiquée plus haut et X est du brome ou du chlore.
La 3Ó-acyloxy-16Ó-alcoyl-17Ó,21-dihalo-prégnane-11,20-dione préparée de la manière décrite plus haut est mise en réaction avec de l'hydroxyde de métal alcalin alcoolique, de manière à former de l'acide 16Ó-alcoyl-3Ó-hydroxy-11-oxo- 17(20)-prégnène-21-oïque possédant la formule de structure suivante :
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dans laquelle RI a la signification indiquée plus haut.
L'acide 16Ó-alcoyl-3Ó-hydroxy-11-oxo-17(20)-prégnène-21-oïque ainsi formé est mis en réaction avec un agent d'estérification, tel que le diazométhane pour former de l'ester alcoylique de l'acide 16Ó-alcoyl-3Ó-hydroxy-11-oxo-17(20)prégnène-21-oïque, qui peut être identifié par la formule de structure suivante :
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dans laquelle RI a la signification donnée plus haut.
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L'ester alcoylique d'acide 16a-alcoYl-3a-hYdroxY-11-0.,zo-17(20)-Préenène-21-oïque ainsi obtenu est réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, de manière à former la 16-alcoyl-1(prênne3a1121 trial9 qui peut être représentée par la formule de structure suivante :
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dans laquelle R' a la signification donnée plus haut.
L" acylation de ce dernier composé, à savoir du 16a-alcoyl-17(20)-
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prnne-3-,11 21-triol donne lieu à la formation de 3ae2l-diacYloxy16a-alcoyli7(2ù)-prégnéne-li-.ol, qui peut être identifié par la formule de structure sui- vante :
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L'hydroxylation du 3,21-diacyloxy-16a-aleoyl-1?(0)-prëène-11-ol avec du tétroxyde d'osmium dans des conditions oxydantes donne lieu à-la formation de 16-alcoyl-3,11,17a,21-ttrahydroy-prgnane -20-one qui répond à la
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formule de structure suivante : CH2on é 0 --OS hou dans laquelle R' a la signification donnée plus haut.
L'acétylation de la 16a-alcoyl-3a,11, 17a,21-tétrahydroxy-prégnane-
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20-one fournit de la 3a-21-diacyhgy3-16a-alcoyl-11,17a-dihydroxy-prégnane-20- one qui peut être identifiée par 'la formule suivante :
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dans laquelle R et R' ont la signification donnée plus haut.
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La 16a--alcoyl-a,ll,l'ot,21-tëtrahydroxy-prégnane-20--one préparée de la manière décrite plus haut peut facilement être convertie en l6cx-alcoyl-l7cx, 21-dihydroxy-Q-prégnène-3,11,20-trione de la manière suivante : La 16a-alcoyl-3a,lls,17a,21-tétrahydroxyprégnane-20-one est mise en réaction avec de la N-bromo-acétamide, de manière à former de la l6oc-alcoy7.-1'tx, 21-dihydroxy-prégnane-3,11,20-trione. h'aaêtylat.cn de ce dernier composé avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine donne lien à la formation de 21-acétate de 16 -alcoyl-17 ,21-fiihyàroxy-prégnane-3,11,20-trione.
Ce dernier composé est mis en réaction avec du brome dans de l'acide acétique glacial et du chloroforme, de manière à produire du 21-acétate de 16a-alcoyl-4-bromo-l'et,21-dihydroxyprégnane-3,11,20-trione, qui est alors mis en réaotion avec de la semi-carbazide, de manière à former de la 3,20-bis-setBi-carbaside de 21-acétate de l6oc-alcoyl- 17 ,21-dihydroxy-4-prégnène-3,11,20+-trione, qui est mis en réaction avec du bicarbonate de potassium ou de l'hydroxyde de potassium dans du méthanol, aqueux, de manière à former delà.
3,20-bis-semicarbazide de 16-aliyl-l7cx,21-d.hydrcxy-- 4-prégnène-3,11,20-trione, qui est alors hydrolysé dans des conditions acides, pour produire de la 160E-al.coyl-17a,21 dihydxoxy---prégnène-3,11, 20-tricne, ce composé est estérifié de manière à produire les 21-esters dérivés correspondants,,
La description suivante illustre en détails certains composés suivant l'invention et des procédés pour leur production* Toutefois, l'invention ne doit pas être considérée comme limitée à cette description, de nombreuses modifications pouvant être apportées aux matières et procédés décrits, sans sortir du cadre de l'invention.
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Préparation de -acétox --l'tx 21-dïbromo-16c-mêt 1- ré nanc-1.1 27-d.3.ane.-- 3,46 g de 3cx-acétoxy--.&c-mêt'aylprêgnae-.1,20-dions (préparas de la manière décrite plus loin) sont dissous dans 20 ml d'acide acétique glacial à température ambiante. Une solution de 1 ml de brome dans 5 ml d'acide acétique glacial est ajoutée en agitant en l'espace de 2 heures.
Le mélange réactionnel est laissé au repos à température ambiante pendant 2 heures et est alors versé dans 300 ml d'eau glacée. Après réfrigération jusqu'au lendemain, le produit qui s'est séparé est filtré et lavé jusqu'à neutralité avec de l' eau. Le produit brut,
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constitué par de la 3EZ--acétoxy--17a,21--di'broma-.oG-mëthylprégnane-11,20-dicne est recristallisé par dissolution dans du chlorure de méthylène et addition de méihanol. P4P. 22'0 (d6coinpositîon). Analyse : Calculé pour C24H3404Br2 - Br ==29,26%.
Trouvé: Br=29,21%.
La 3a-actoxy-16#-méthylprégnane-ll,20-dione employé comme matière de départ dans cet exemple peut être préparée par réaction de 3a -acétoxy-16-
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prégnène-11,20-dione avec de l'iodure de méthyl magnésium en présence de chlorure cuivreux.
Préparation d'acide -h drax -16a--méth 1--11-oxo-l' 20 - ré nène-21-oi ue.- 3,0 g de 3 -acétoxy-17a-,21-dibromo-160e-méthyi-prégnane-11,20-dione dissous dans 20 ml d'éthanol et la solution est chauffée au reflux pendant 1 heure avec 12 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau. Le mélange de réaction à deux phases refroidi est versé dans 200 ml d'eau et extrait avec 3 x 100 ml d'éther. L'extrait éthéré est lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium.
L'éther est évaporé jusqu'à un volume d'environ 20 ml. Par refroidissement, il se
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forme dans la solution des cristaux d'acide 3a-hYdxoxy-16a-méthyl-11-ozo-17(20)prégnène-21-oique. Après réfrigération, le produit est filtré et lavé avec un peu d'éther, 0,89 & (44); P.F. 215-223 ; J\ 3 2230 ylg Bie. = 270. max.
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pxënaratian de 3a-h drcrx -la-méth 1--1" 2 - ré nêne-2.--oate de méthyle.- 0,83 g d'acide 3K-hydroxy-l6K'-méthyl-ll-oxo-17(20)-prégnène-21-oïque
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est mis en suspension dans 200 ml d'éther et la suspension est agitée jusqu'au lendemain avec un excès de diazométhane. L'éther est chassé sous vide et le résidu est dissous dans un mélange chaud de n-hexane et d'acétone.
Au repos, des cristaux
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de 30E-hydroxy-160E-méthyl-11-oxo-17(20)-prégnène-21-oate de méthyle se séparent de la solution; 0,5 g; P.F. 80-90 0; \ H3 2240 B)Q 305. # max. 1cm max.
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spectre I.R. 2,8-3JO (OH); 5,87,.u (carbonyle); 6,06 x (double liaison).
Préparation de 16a-méthyl-l,7 20 - ré néne- a l. 21-triol.Une solution de 7, 4 g de 3a-hydroxy-16a-méthyl-ll-oxo-17(20)-prégnène- 21-oate de méthyle dans 500 ml d'éther anhydre est ajoutée sous azote à une suspension agitée de 3,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium commercial dans 200 m d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 19 heures et l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium est décomposé par addition de 500 ml d'éther saturé d'eau. On ajoute encore 100 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N, La couche aqueuse est séparée et la couche éthérée est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium* Par évaporation de l'éther, il reste un résidu cris-
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talion de .6tx-mêthy.-17(2t3)-prégnène-3tz,l.,2ltrïo.; 6j86 g; P.F. 153-163.
Un échantillon recristallisé dans l'éther et l'éther de pétrole, fondait à 161-164 C
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)\MeOH . Pas de maximum. 1.R. 3,02 u (hydroxyle), 5,98u (double liaison), pas max. de carbonyle.
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Analyse. Calculé pour G22R360) - C = 7$, 81%; H = 10,41%.
Trouvé : C = 76,14%; E = 10,60%.
Préparation de c 21-diacétoc -l6cx-méth 1--.j 20 - ré nene-.1-tl.- 6,8 g de l6cx--méthyll'( 0)-prégnéne-3t-,.i, l-trio. sont acétylés jus' qu'au lendemain à température ambiante dans 18 ml de pyridine anhydre et 9 ml d' anhydride acétique. L'excès d'anhydride 'acétique est détruit par addition de 5 m1 d' eau. Le mélange de réaction est versé dans 100 ml d'eau et extrait avec de l' éther. L'éther est lavé avec du HC1 1 N,puis avec du carbonate de potassium dilué.
La solution éthérée (carbonate de sodium), est évaporée, en sorte qu'on obtient
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du 3cx,21-diacétoxyl6cx-méthy.-l'(20)-prêgnène-11-ol sous forme d'une masse vitreuse.
Préparation de 3c 1-d.acéto -11 lTt-dïh dro -Z&a-mêth 1- ré nane--2ü-one.Une solution de 6,85 g de 3a,21-diacétoxy-16a-méthyl-17(20)-prégnène- 11-01 dissous dans 200 ml de tert.-butanol (teneur en eau : 0,03) contenant 3 ml de pyridine sèche est mise en réaction, pendant environ 45 heures avec 191 mg de tétroxyde d'osmium (19,1 ml d'une solution à 1% dans du tert.-butanol anhydre et 1,3 g de peroxyde d'hydrogène (16,5 ml d'une solution 2,31 M dans du tert.butanol anhydre. A la fin de la période de réaction, une solution de 4,2 g de sulfite de sodium dans 190 ml d'eau est ajoutée et le mélange est agité pendant 30 minutes. Le tert.-butanol est chassé sous vide et le résidu est extrait avec du chlorure de méthylène.
L'extrait au chlorure de méthylène séché donne, par
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évaporation, 5,53 g de 3c, ..5, l'G, .-tétrahydroy-l6at-méthyl-prégnane-CO-one amorphe, qui- sont réacétylés à température ambiante jusqu'au lendemain avec 25 ml de pyridine anhydre et 10 ml d'anhydre acétique. Les réactifs sont chassés sous vide et le résidu est dissous dans de l'éther. La solution éthérée est lavée avec de l'acide chlorhydrique 1,25 N, avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution éthérée séchée sur sulfate de magnésium
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donne par évaporation 5, 0 g 3c, l-diacétoxy-11, 7tx-dihydroxy-l6cx-méthylprégnane 20-one brute (test au bleu de tétrazolium positif).
La 3ac j 21--diacé-oy-il y l'-dihydrcs 16a--mëthylprégnane-20-one brute est dissoute dans 50 ml de chlorure de méthylène et chromatographiée sur 500 g de Plorisil. La colonne est éluée avec.des mélanges de chlorure de méthylène et
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d'acétone. De l'éluat de chlorure de méthylène à 2% d'acétone, on obtient de la
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30E,21-diacétoxy.-.llfi,170E-à.ihydroxfi-160E-ù>éthylprégnane-20-one. Après recristallisa- tion dans du méthanol, le composé fondait à 193,5-197,5 C L'authenticité du produit a été détermines par son spectre infrarouge et par chromatographie sur papier. Rendement :: 0,31 g(1 fraction seulement).
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Préparation de l'c, 21-dihtldxox,y-1d-méth '3 ---régnène-3,11 20-trione .- A une solution de 6 g de N-bromo acétamide cristalline dans 116 co de
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méthanol, 1,8 cc de pyridine et de 6 cc d'eau, on ajoute 7 g de 3tx,l.,lcx,21-. tétoeahydrJxy-160E-méthylpiégnène-20-oneo La mélange est agité pendant 16 heures à température ambiante à l'abri de la lumière.Au bout de cette période, une cristallisation considérable s'est produite et 2,1 cc d'alcool allylique sont
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ajoutés pour évacuer l'excès de N-bromoacét.m.de après quoi on ajoute 2,2 ce d'acide chlorhydrique 6N pour neutraliser la pyridine. En ajoutant lentement 450 cc d'eau, la cristallisation est poussée à sa fin.
Après avoir abandonné le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure, le produit cristallisé, à savoir
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la 1?OE,21-dihyàoxj.-16 -méthyl-pré6nane-3,11-tlione, est récupéré par filtration, lavé à l'eau et séché.
5 g de 1c, 2.-ci:i.b.ydray-? t¯.mêth.Tlpx égi4 ze,,11--dirtzâta sont mélangés à 25,0 cc d'anhydride acétique et 1,6 ce de pyridine est ajouté comm3 catalyseur. Le mélange est agité à 50 C pendant 3 3 heures$ $ après quoi le 'bain de chauffage est remplacé par un bain de refroidissement.Tout en contrôlant soigneusement la température à 45-50 C, 4,5 ce d'eau sont ajoutés et 9,5 oc d'acide acétique gla-
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cial sont ensuite ajoutés lentement pour décomposer l'excès dl a.l1b.;ß''''I1;
'id.e acétique. Aprés agitation du mélange pendant 1 heure à 40-45 C pour assurer que la réaction
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soit terminée, on ajoute 250 mg de poudre de zinc, on con-titluti à agiter yi.5!'ou- rsusement pendant 1 heure à 40-45 (pour assurer une réduction complète de petites quantités de bromo-cétones indésirables. L'excès de zinc est éliminé par filtra- tion après refroidissement jusqu'à température ambiante et le produit, à savoir
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le 21-acétate de 1 (t, cl-cïhydoy-l6tx mëthyl-prégnane-3,11 s 20-tx ¯on:, cristallisé par addition lente de 150 cc d'eau.
A 1 g de 21-acétate de l'x,21-dihydroy-lâ-néthylp.wégnane-3,1 i,2t3- trione dissous dans 20 ml de chloroforme et 22,5 ml d'acide acétique glacial,à une température de -55 0, on ajoute deux gouttes d'une solution 0,010 N de bromure d'hydrogène anhydre dans de l'acide acétique glacial.
A environ 3,80 ml d'une solution 0,010 N de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial, à 5-55 C on ajoute 4,30 ml d'une solution contenant 4 g de brome dans du chloro- forme. La solution résultante est ajoutée, en l'espace d'environ 10 minutes, à la solution du stéroide, tout en maintenant le mélange réactionnel à environ
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-55 0 Le mélange réactionnel est laissé au repos à -55 C pendant 1/2 heure environ.
Une solution contenant 25 g d.'acétate d.e sodium dans 30 ml d'eau est ajoutée et le mélange résultant est agité pendant environ 5 minutes. 5 ml d'eau sont alors ajoutés et le mélange aqueux est extrait avec de l'acétate d'éthyle, L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé jusqu'à neutralité à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, après quoi il est séché et le solvant est évaporé sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans 20 ml d'acétone et à la solution sont ajoutés 2,5 g de bromure de sodium et 1 ml d'eau* Le mélange résultant est chauffé sous reflux pendant environ 5 heures; le mélange réactionnel est refroidi et l'acétone est évaporé sous vide.
La matière résiduelle est extraite à l'éther, l'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché et le solvant est évaporé jusqu'à un volume d'environ 10 ml. On ajoute de l'éther de pétrole à cette solution et la matière cristalline qui se sépare est récupérée et séchée, en sorte qu'en obtient du 21-acétate de 4-bromo-17a,21-
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dihydroy-I-éthyl;régnzne-,1.1, 2C3--tr.one.
Un mélange de 4,8 g de semicarbazide de 4,8 g de 21-acétate de -'romo-lt-métaylpré,na.re-.'x, 2:Ld.ol-.3,12, 20--trione et de 6,0 ml d'éthanol est chauffé sous reflux au contact d'une atmosphère d'azote pendant environ 3 jours
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et la solution de réaction est évaporée jusqu'à un petit volume et diluée avec de l'eau et la matière cristalline est récupérée et purifiée par recristallisation dans du méthanol aqueux, en sorte qu'on obtient du 21-acétate de 3,20-bis-
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semicarbazone de 17a21-dihydroxy-16a-méthyl--préne-3,1120-trione.
5 g de ce dernier composé sont dissous dans un mélange de 10,0 cc de benzène et de 10,0 cc d'hydroxyde de potassium en solution méthanolique 11,ON et la solution est laissée au repos à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone de 17Ó-21-dihydroxy-
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16a-méthyl-4-prêgnène-3s1120-trione.
Un mélange de 6 g de 3,20-bis-semicarbazone de l7Ex21-dihydroxy-l6cx- méthylprégnène-3,11,20-trione, de 2,0 ml de diméthylformamide, de 6,0 ml de chloroforme et de 15eO ml d'acide chlorhydrique en solution aqueuse 10,0 N est chauffé sous reflux pendant environ 3 heures. Le système à deux phases résultant est refroidi jusqu'à une température d'environ 15 C et les couches sont séparées.
La couche aqueuse est extraite avec du chloroforme et les extraits chloroformiques sont combinés avec la solution chloroforme-diméthylformamide originelle.
La couche organique combinée est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et le chloroforme de même que la diméthylformamide dans la couche organique sont remplacés par de l'acétate d'éthyle par évaporation sous vide. On ajoute de l'éther de pétrole et la solution résultante est chromatographiée sur de la terre à diatomées en utilisant du méthanol aqueux comme phase stationnaire et un mélange benzène-chloroforme comme phase mobile, de façon à séparer la
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17a21-dïhydroxy-16a-méthyl-4-prégnène-3,11,20-trione.
REVENDICATIONS.- 1.- A titre de nouveaux composés, les 3a-acyloxy-16a-alcoyl-17a,21-
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dihalo-prégnane-110-diones.
2.- 3cx-acêtoxy-l7cx,21-dibromo-l6tx-mêthylprégnènane-1120-dione.
3.- Acides 160E-alcoyl-3>hyàroxy-11-oxo-1?( 20#-prégnène-21-oîques.
4.- Acide 3 -hydroxy-160E-méthyl-11-oxo-1?(20)-prégnène-21-oiqueo 5.- Esters alcoyliques des acides 16a-alcoyl-3a-hydroxy-11-oxo- 17(20)-prégnène-21-olque.
6.- 3ac--hydroxy-16-mêthyl-11-oxo-17(20)-prêgnène-21-oate de méthyle.
7.- 16a-alcoyl-17(20)-prégnène-3a,11s,21-triols.
8.- I6a-méthyl-17(20)-prégnène-3a,1121-triol.
9.- 3oc-21-diacyloxy-l6tx-alcoyl-17(20)-prégnène-11-ols.
10.- 3tx 21--diacétoxy-l6tx-méthyl-17( 20)-prégène-il-ol. il.- 16d-alcoyl-3 ,11µ,17 , 21-tétrahydroxy-prégnane-20-oneso 12.- 3cx111721-tétrahydroxy-16-méthylpré-20-one.
¯o, 13.- 3a,21-diacyloxy-16a-alcoyl-11,17cxdihy3roxy-prégnane -20-ones.
14.- 3a-21-d3acéto$y-16t-alcoyl-1117x-dihydroy-prégnane-20-ones.
1.- Procédé dans lequel on halogène une 3Cx-acyloxy-16-alcoylprêgnane-ll,20-dione, de manière à former la 3a-acyloxy-l6a-alooyl-17<ï,21-dihalo-prêg- nane-11,20-dione correspondante, on fait réagir ce dernier composé avec de l'hy-
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droxyde de métal alcalin, de manière à former dé l'acide l6cx-alcoyl-3a-hydroxy- 11-ozo-17(20)-prégnène-21-oïque, on fait réagir ce dernier composé avec un agent estérifiant, de manière à former un ester alcoylique de l'acide 160E,alcoyl-30Ehydroxy-11-oxo-17(20)-prégnène-21-oîque, on réduit cet ester de manière à former
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un l6a-alcoyl-17(20)-prégnène-3a,llp,21-triol, on soumet ce dernier composé à une acylation, de manière à former du 3a,21-diacyloxy-l6a-alcoyl-17(20)prégnène-11-ol, on oxyde ce composé de manière à former une 16a-alcoyl-3aellpy 17 ,
21-tétiahyàroxy-pr.égnane-20-ope et on soumet ce dernier composé à une acylation, de manière à former u nT e- F 3oci 21-diacyloxy-16a-alcoyl, Ils, l7oc-dihydroxy-
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prégnane-20-one.
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16.- Procédé dans lequel on fait réagir dé¯la 3cx-acétoxy-16a-
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méthylprégnane-11,20-dione avec du brome de manière à former de la 3a-acétoxy-:
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170E,21.-àibromo-160E-méthyiprégnane-1.1,20-àione, on fait réagir ce dernier composé
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avec un hydroxyde de métal alcalin alcoolique de manière à former de l'acide
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3a-hydroxy-16a-méthyl-11-oxo-17(20)-prégnèn -21-oique, on convertit cet acide de manière à former du 3a-hydroxy-7.6ocrmêthyl-11-oxo-,7(20)-pxégnène-21-oate de
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méthyle par réaction avec du diazométhane, on réduit l'ester méthylique en ques-
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tion avec de lihydrure de lithium et d'aluminium de manière à former du 16Cméthyl-î7(2Ci)-prêgnêne-3a,11,21-triol, on acétyle ce dernier composé avec de l'anhydride acétique de manière à former du, 3a921--d:
iacétoxy-l6oc-rnéthy117(20)-
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prégnène-11-ol, on oxyde ce dernier composé avec du tétroxyde d'osmium et du
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peroxyde d'hydrogène de manière à former de la 16C--méthyl-3a,11 y l7oC, 21-tétrahy-
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droxy-prégnane-20-one et on acétyle ce dernier composé avec de l'anhydride acé-
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tique, de manière à former de la 3c,21-diacétaxy-11,I7oc,dilxydxrxy--l6tx-mëthyl-
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prégnane-20-one.
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17.- Procédé dans lequel on halogène une 3R-acyloxy-l6a-alooylprêgnane-11, 20-dione, de manière à former une 3a-acyloxy-16a-alcoyl-17a,21-
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dihalo-prégnane-11,20-dione.
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18.- Procédé dans lequel on fait réagir de la 3a-acétoxy-1.6a-méthyiprêgnane-11,20-dione, avec du brome, de manière à former de la -acéto.ß -1, 7t, 21-dibromo-16a-méthylprégnane-11,20-dione.
19.- Procédé dans lequel on fait réagir une 3a-acyloxy-160E-alcoyl- 17<ï,21-dihalo-prégnane-ll, 20-dione avec de l'hydroxyde de métal alcalin alcoolique, de manière à former un acide 16a-alcoyl-3a-hydroxy-11-oxowl7(20)-prégnène- 21-oïque.
20.- Procédé dans lequel on fait réagir un acide l6a-alcoyl-3ahydroxy-li-oxo-1,7(20)-prégnêne-21-oique avec un agent estérifiant de manière à former un ester alcoylique d'acide l6a"alcoyl-3o:-hydroxy-ll-oxo-17(20)-prégnène- 21-oïque$
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21.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'acide 3a-hydroxy-16a-
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méthyl-ll-oxo-17(20)-pregnène-21-oique avec du diazométhane, de manière à former du 3<ï-hydroxy-l6(ï-méthyl-17(20)-prégnène-21-oate de méthyle.
22.- Procédé dans lequel on réduit un ester alcoylique d'acide 3txhydroxy-l6a-alooyl-ll-oxo-17(20)-prégnène-21-olque avec de l'hydrure de lithium
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et d'aluminium hydride dans un solvant inerte, de manière à former une 16a-alcoyl-
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17( 20 j-pregn$ne-3a-11, 21--trx010 23.- Procédé dans lequel on réduit du 3a-hydroxy-16t-méthy7.-11-oxo- 17(20)prégnène-21-oate de méthyle avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium
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dans un solvant organique, de manière à former du 16a-méthyl-17(20)-prégnène-
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3ex,1I , 21-trial .
24.- Procédé dans lequel on soumet un l6a-alcoyl-17(20)-prégnène-3a, lipe2l-triol à une acylation, de manière à former un 3a,21-diacyloxy-16a-alcoyl- 17(20)-prégnène-11-ol.
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25.- Procédé dans lequel on soumet du 16a-méthyl-17(20)-prégnène-
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3ot,ï.?21-tr.c1 à une acylation, de manière à former du 3a,21-diacétoxy-16a-méthyl- 17(20)-prégnène-l1-ol.
<Desc/Clms Page number 10>
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26- Procédé dans lequel on oxyde une 30e,21-diacyloxy-160E-alcµyll7(20)-prégnène-ll-ol avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de manière à former une 16a-alcayl-3a,11,17a,21-tétrahydroxy-prégnane-20-one.
27.- Procédé dans lquel on oxyde du 3a,21-diacétoxy-l6a,mëthyll7(20)-prégnène-ll-ol avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène, de manière à former de la 16a-méthyl-3 ,11µ,17a,21-tétrahydroxy-prégnane-20-one 28.- Procédé dans lequel on soumet une 16a-alcoyl-3a-ll,l7a,21-
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tétrahydroxy-prégnane-20-one à une acylation de manière à former une 3a,21-diacyl,
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oxy-16,alcoyl-11,17a-dihydroxy-prégnare-20-one.
29.- Procédé dans lequel on acétyle de la 3a,11,17a,21-tétrahydroxy- 16a-méthyl-prégnane-20-one, de manière à former de la 3OE,21-diacétoxy-11P.17adihydroxy-16a-méthyl¯prégnane-20-one.
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