BE507987A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE LA SERIE DES STEROIDES, AYANT UNE 
FONCTION OXYGENEE EN POSITION 11. 



   On attribue une grande importance aux stéroides ayant une fonction oxygénée en position 11. Un représentant important de cette classe de compo- sés est, par exemple, la   cortisone, #4-3,11,20-tricéto-17[alpha],21-dioxy-prégnène.   



  Les procédés connus jusqu'à présent pour l'obtention par voie synthétique de   stéroides   de ce genre partent de l'acide désoxycholique, ou de ses dérivés, c'est-à-dire de composés présentant un groupe hydroxyle en position 12., Il s'est toutefois avéré que le transfert de l'oxygène de la position 12 à la po- sition 11 est très compliqué et nécessite plusieurs opérations. De plus, l'a- cide   désoxychplique   servant de substance de départ ne peut être obtenu qu'en quantité relativement minime, de telle sorte que, par exemple, il est pratique- ment impossible de fabriquer par cette voie, en quantité suffisante, la corti- sone nécessaire en thérapeutique. Il est donc nécessaire de créer de nouvel- les sources de préparation de ce médicament.

   Les stéerines faciles à obtenir comme l'ergostérine, la stigmastérine ou la   sitostérine,   tout particulièrement la cholestérine, constituent déjà, depuis de nombreuses années, d'importantes substances de départ pour la production des hormones sexuelles. Cependant, jusqu'à présent, elles étaient sans importance pour l'obtention de composés renfermant une fonction oxygénée en position   il.,-de   la charpente intacte des stéroïdes   @   
La présente invention.concerne.un procédé de préparation de   com-   posés de la série des stéroides ayant une fonction oxygénée en position 11, en partant par éxemple des stérines   mentionnées ci-dessus   ou de   leurs.produits   de transformation.

   Ce procédé consiste à traiter avec des agents permettant, d'introduire de   l'oxygène,   des 7-céto-stéroides non saturés en 8,9, leurs dé- rivés énoliques ou les composés diéniques correspondants, non substitués en position 7, à   faire.agir   des agents hydrolysants ou   isomérisants   sur les époxydes formés,   à   faire réagir les composés 7,11-dihydroxylés formés avec des agents de déshydrogénation;

   à traiter avec des agents réducteurs les com- posés présentant une double liaison ou un groupe époxy dans l'anneau   rB,.en   particulier en position 8,9, le cas échéant après- introduction d'oxygène   en p o-   

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 sition 7, par exemple d'un groupe cétonique, et finalement, dans les composés ayant un substituant en position 7, à remplacer celui-ci par de l'hydrogène. 



   Un mode d'exécution du procédé de la présente invention est illus- tré par exemple par le schéma de formules partielles suivant : 
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Les stéroides utilisées selon l'invention comme substances de dé- part, appartiennent   à   la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène ou du po- lyhydrochrysène. Les dérivés du cholestane, du coprostane, du sitostane, du stigmastane, du cholane, de l'allocholane, du prégnane, de l'androstane et de l'étiocholane sont particulièrement importants. Ces dérivés sont, con- formément au présent procédé,   des 8   8,9-7-céto-stéroldes, leurs dérivés éno- liques ou les composés diéniques correspondants, non substitués en position 7. 



  En ce qui concerne les dérivés énoliques, il s'agit   de#6,7;8,9-stéroides   et de A 7,8;9,11-stéroides présentant, en position   7:,   un groupe hydroxyle fonc- tionnellement modifié,par exemple un groupe hydroxyle éthérifié avec un aci- de organique ou inorganique, tel qu'un groupe acétoxy ou un atome d'halogène, ou un groupe   hydroxyle'alcoxylé,   par exemple un groupe alcoxy ou aralcoxy, tel qu'un groupe méthoxy ou   benzyloxyo   Les composés diéniques non subtitués en position 7' correspondent, en ce qui concerne la position des deux doubles liaisons diéniques, avec les dérivés 7-énoliques mentionnés, c'est-à-dire qu'il s'agit de   composés#6,7;8,9-diéniques   ou   #7;8;

  9,11-diéniques.   En outre, les.substances de,départ peuvent être substituées dans le noyau ou dans la chaîne latérale, par exemple en position 3-, 5-, 6-, 17-, 20- et/ou   21-,   par,des groupes hydroxyles ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, par exemple par des groupes -acyloxy, tels que les groupes acétoxy, propiony- loxy, benzoyloxy ou tosyloxy; par des groupes alcoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy; par des groupes oxo sous forme d'acétals; par un groupe carboxylique 

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 libre ou fonctionnellement modifié, par exemple un groupe nitrile ou un grou- pe carboxylique estérifié;

   par un groupe acyle substitue ou non substitué, par exemple acétyle ou oxyacétyle ou par une lactone, par exemple par le groupe   buténolide.   Les substances de départ mentionnées présentent n'importe quelle configuration et peuvent renfermer d'autres doubles liaisons, par exemple en position 5,6 ou   22,230   S'il s'agit de doubles liaisons susceptibles de réa- gir, elles sont'alors avantageusement protégées de l'oxydation conforme au présent procédé, par exemple par addition d'halogènes ou d'un hydracide halo- 
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 gêne. Pour protéger la double liaison en 5,6, les 4 596stéroides peuvent être transformés en 3)5-cyclostéro1deSo Certaines des substances de départ de la présente invention sont nouvelles.

   Les / g39o7cétostéroides encore inconnues sont obtenues facilement a partir des composés 7-oéto-oorrespondants, par exemple par bromuration et scission subséquente d'acide brcmhydrique. Par énolisa- tion, on obtient les composés énoliques Q Sg9l ou /).0,7;8,9, par exem- ple les esters ou éthers   énoliques.   On parvient aussi aux mêmes composés en faisant agir des agents.déshydrogénants, par exemple l'acétate de mercu- 
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 re (II) sur les dérivés énoliques des 7-oéto-stéroTdeSo On obtient les composés non substitués en position 7 correspondant à ces dérivés énoliques, en faisant agir des agents déshydrogénants sur des stéroides présentant dans l'anneau B une double liaison partant de l'atome de carbone 7 ou 8. 



   Pour introduire de l'oxygène dans les substances de départ men- tionnées, conformément au présent procédé, introduction qui peut aussi être effectuée par étapes, on peut utiliser des méthodes chimiques, biochimiques ou électrochimiqueso C'est ainsi qu'on peut, par exemple, effectuer l'oxyda- tion au moyen de composés du chrome hexavalent, tels que l'acide chromique ou le chromate de butyle tertiaire, avec du permanganate, du .dioxyde.

   de sélénium, 
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 des peroxydes, comme-l'acide perbensoïque, le monoperacide phtalique, l'eau oxygénée, le cas échéant en présence de tétroxyde d'osmium, ou avec de l'oxy- gène en présence de catalyseurs provoquant l'oxydation, notamment en présence   d'enzymes.   On travaille, dans ce cas, en présence d'agents de dilution, par exemple de solvants anhydres ou renfermant de l'eau, tels que les acides ali- phatiques à bas poids moléculaire, comme l'acide acétique glacial, les al- cools, par exemple l'alcool butylique tertiaire, les cétones ou les hydrocar- bures halogénés.

   Suivant la nature de la substance de départ et le genre 
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 de l'agent d'oxydation, il peut se former alors des 9,11-éproxystéroTdes, des A 9?ll=7-céto-stéroldes, des 7,11dicétostêroides ou directement des 11-cé- tostéroidesa On obtient, par exemple, en partant de,4798;9911-diènes, avec de l'acide chromique, du permanganate de potassium, de l'eau oxygénée et des peracides, dans des conditions énergiques et même, d'une façon surprenante, 
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 avec de l'ozone, les A gs9 ou 8,9-époxy-7,11-dicétones, D'autre part on réus- sit, par une oxydation douce, par exemple par un traitement modéré.par des peracides, à parvenir aux oomposésA7,8.=,9n=époxy en partant des 7,8;9,]l -diènes.

   De plus lesL 1,8;R,llmdines se laissent transformer, dans des con- ditions douces,par l'acide chromique en à9,11-7-cétones et par l'eau oxygé- née en 9,11-époxy-7-cétones. Les A 9, 11¯7-cétones peuvent être ensuite encore oxydées pour donner des 9,11époxy7cétoneso   Les 4µ7,8-9,11-époxydes   formés par l'oxydation conforme au procédé se laissent scinder hydrolytiquement, avec isomérisation simultanéeo On peut utiliser à cet effet, en particulier, des agents d'hydrolyse modérés, tels que les acides inorganiques dilués, par exemple de l'acide sulfurique dilué, en présence de solvants, tels que les alcools ou les cétones, par exemple l'a- 
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 cétone ou d'autre part le dioxane.

   Cumme agents d'hydrolyse ou d''isomérisation pour le traitement des 9,11-époxy-stéroides sont en outre appropriés, des aci- des organiques ou inorganiques plus ou moins concentrés; ou leurs anhydrides, par exemple l'acide formique, l'acide trichloracétique, des oxydes ou des ha- logénures du phosphore, comme l'anhydride phosphorique ou le tribromure de phosphore, le trifluorure de bore, des sels inorganiques, par exemple le chlo- rure de zinc, le chlorure ferrique, des agents de réaction alcaline, comme les 
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 composés alcalins ou aloalino-terreux ou de l'oxyde d'aluminiumo On obtient, par exemple, par traitement des composés 7,8¯9, Il-époxy à l'aide d'acide sul- 

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 furique dilué, dans des conditions douces, par exemple à la température 
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 ambiante, des composés A8,9-7,ll-dihydroxylés,

   tandis qu'à température plus élevée on obtient des à8,9-7-cétones Par l'action du trifluo- rure de bore sur les   #     7,8¯9,11-époxydes,   il se forme des   #     8,9-11-   cétones. Ces derniers composés peuvent être transformés, par voie di- 
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 recte ou indirecte, en A 8,9- ou en 8,9-époxy-7,11-dicétones Les composés j,-?,11-dïhydroxylés sont, suivant la présente invention, dés- hydrogénés. Pour cela, on utilise les agents de déshydrogénation indiqués ci-dessus, en particulier l'acide chromique.

   Dans des conditions énergiques 
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 et avec un excès d'agent d'oxydation, on obtient alors des A,8;9- ou des 8,9-époxy-7,li-dicétoneso Si l'on exécute l'oxydation dans des conditions douces, on obtient des composés 8,9-époxy-7,11-dihydroxy- ou ,d $9-11-lydroxy- 7-cétoniques, qui peuvent ensuite être encore oxydés en 8,9-époxy ou,A 9-?,   11-dicétones.   Pour cette déshydrogénation, on peut utiliser également d'au- tres agents d'oxydation chimiques, ou aussi biochimiques ou électrochimi-   ques.   On peut oxyder par exemple par du chromate de butyle tertiaire ou des permanganates, ou effectuer la déshydrogénation au moyen d'alcoolates ou de phénolates de métaux et de composés carboxyliques (échange des phases d'oxy- dation), ou avec une poudre métallique, à chaud et avec l'action du vide. 



   La réduction des groupes époxy ou oxo, ou d'une double liaison dans   l'anneau B,   peut être exécutée par voie chimique, biochimique, ou élec- tro-chimique, par exemple avec de l'hydrogène en présence de solvants ou d'a- gents de dilution et de catalyseurs métalliques, comme le platine, la palladium, le nickel ou le cuivre. On peut aussi utiliser l'hydrogène naissant, tel qu'il est obtenu, par exemple, par la réaction de métaux alcalins ou de leurs amal- games avec des alcools, de l'eau ou des solvants humides, ou par la réaction de métaux ou de leurs sels, par exemple le zinc, de chlorure stanneux ou de fer, avec des acides organiques ou inorganiques.

   La réduction de la double 
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 liaison dans iesà8,9-ii-cétones est effectuée avec un avantage particulier à l'aide de composés métalliques organiques ou de composés complexes d'hydru- res de métaux légers, comme l'hydrure de lithium et de bore, l'hydrure de bo- re et de sodium, par exemple. Lors du traitement avec des agents de réduc- tion, on peut éliminer par étapes un groupé époxy.

   C'est ainsi qu'une 8,9-   époxy-11-hydroxy-7-cétone   est transformée à l'aide de zinc et d'acide acéti- 
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 que glacial enl\8,9-ll-hydroxy-7-cétone et que ce dernier composé est trans- formé à l'aide d'amalgame de zinc et d'acide chlorhydrique en composé saturé 11-hydroxy-, avec élimination simultanée de la double liaison en 8,9 et du grou- pe   7-cétonique ,.!.  Pour la transformation usuelle du groupe 7-cétonique en grou- 
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 pe méthyléniqusoh'préparë avantageusement les 7-mercaptols correspondants e t on les réduit avec du nickel de Raney ou on opère suivant la méthode de Wolffkishner ou de   Clemmensen.   
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  Lar 'présente invention comprend aussi toutes les modifications du procédé selon lesquelles on part d'un composé pouvant être obtenu comme produit intermédiaire à un stade du procédé et où l'on exécute la totalité ou une par- tie des stades restants du -procédé. 



   Les produits selon ce procédé peuvent trouver une utilisation thé- rapeutique ou servir de produits intermédiaires pour la fabrication de compo- sés thérapeutiques précieux. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits in-   dutriels   nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé dé- fini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, en tant qu'ils sont employés en thérapeutiques humaine. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Le rapport entre les parties en poids et les parties en volume est le même que celui entre le gramme et le centimètre-cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1 
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 On dissout 1 partie en poids de''''-3-acétoxy-ergosta- triène dans 45 parties en volume d'acide acétique glacial, chauffe à 40  et 

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 ajoute goutte à goutte en 15 minutes, 0,5 partie en poids de trioxyde de chro- me, dans 5 parties en volume d'une solution aqueuse à 90% d'acide acétique. 



  La solution est agitée pendant plusieurs heures à la même température, puis on détruit l'agent d'oxydation non utilisé, par addition de méthanol, et l'on verse la solution réactionnelle dans 200 parties en volume   d'eau.   Le produit d'oxydation est repris dans de l'éther et la solution éthérée est lavée plu- sieurs fois avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium refroidie à la gla- ce, et finalement lavée à l'eau. Il est recommandé de purifier, par chromato- graphie, le produit brut obtenu. Par recristallisation dans de l'alcool dilué, 
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 on obtient le $9 sz33p-acêtoxy7,11dicétoergostadiéne d'un point de fusion de 132 - 1350 qui, à l'encontre de la matière de départ, ne donne plus, avec le tétranitrométhane, qu'une réaction colorée d'un jaune citron pur.

   Le spectre d'absorption dans l'ultra-violet d'une solution alcoolique de ce pro- 
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 duit présente â 272 mp (logé. = 3,94), un fort maximum. Dans le spectre d'ab- sorption dans l'infra-rouge apparaissent, à côté de la bande du carbonyle du groupe   3-acétoxy   à 1730 cm-1, deux bandes caractéristiques, très intenses, à 1660 et 1670 cm-la 
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 Si-l'on exécuté l'oxydation. de laj'$s g9113s23 3laéétox3r er gostatriène aVli2c;

   une"quantité plus grande de trioxyde de chrome, il se,forme le 4 z3m3actocym$,g ëpoxy '7,11dicétomergosténequi,¯aprs recristallî- sation dans un:j.mélange de méthanol et daleau, fond â ;130 -".131  etiprésente un pouvoir rotatoire spécifique 0 = -730 (dans le chloroforme),, Ce produit montre, dans 1Q.±S&qotre d'absorption daps:3.inframruge, à;96$ cmml, lafréquen- ce de la double-liaison, à 1710 cm-1 une forte bande due au carbonyle et à 1730 cm-1 la bande du groupe acétate. Dans le spectre d'absorption dans l'ultra- violet, ce produit d'oxydation présente seulement une bande à 290   m#     (logfi=     2,0).   
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  0.22 2-=! L'oxydation du 4'$s'11p2,3 3 acétoxymergostatriéne en 3 acétoxy 7,11 dicétomergostadiéne peut aussi être exécutée par l'action de permanganate de potassium dans l'acétone, d'eau oxygénée dans l'acide acétique glacial ou   d'ozone,   
Pour réduire la double-liaison en position 8,9, on dissout 1 par- 
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 tie en poids de à 8$9;22y23-3-acétoxy-7,11-dicétoergostadiène dans 40 parties en volume d'acide acétique glacial et l'on ajoute par petites portions, à la température d'ébullition, 5 parties en poids de zinc pulvérulent. On chauffe la solution pendant un certain temps, on filtre pour éliminer le zinc   pulvéru-   lent non utilisé, on dilue avec 200 parties en volume d'eau et l'on extrait avec de l'éther le produit réactionnel.

   En lavant la solution éthérée: avec une solution diluée, froide, d'hydroxyde de sodium on élimine l'acide acéti- 
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 que. Par traitement usuel, on obtient 1e Azz9233acétoxy  ï,llmdicétomergo stène d'un point de fusion de 195,5 - 19C; (q D = -29  (c = 0,88 dans le chloroforme, qui ne présente, dans le spectre d'absorption dans l'ultra-vio- let, qu'un faible maximum à 280 - 290   m#   (logé =   1,8).   Dans le spectre d'ab- sorption dans   1'infra-rouge   apparaît, à coté de la bande du groupe acétoxy, 
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 à 1730 cm-1;une nouvelle bande très forte à 1700 cm 1, qui est provoquée par les deux groupes cétoniques séparés aux positions. 7 et 11. 



  Le à z2'23 -? aeétoxr  ï,11 dicêtoergosténe peut aussi être obte- nu par traitement du à 22,23=3=acétoxy=8,9-époXY-7,11=dicéto=ergostène, en solution dans de l'acide acétique glacial, avec du zinc pulvérulent. 



   De même qu'avec le zinc-et l'acide acétique glacial, on peut éga- lement provoquer la saturation sélective de la double liaison en 8,9 par hydro- génation catalytique. 



   Pour l'élimination sélective du groupe carbonyle en position 7, 
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 on dissout 1 partie en poids de d 93 3i' acétoxy 7,11 dicéto ergosténe dans 1,5 partie en volume de chloroforme absolu et 1 partie en volume d'éthylène- dithioglycol et traite la solution pendant un certain temps, tout en refroidis- sant, avec un fort courant de gaz chlorhydrique sec. On élimine ensuite l'a- cide chlorhydrique et le chloroforme par une évaporation soignée, sous vide. 



  La masse visqueuse résiduelle est reprise dans de l'éther et on lave la solu- tion avec une solution diluée, froide, d'hydroxyde de sodium. Le 7-mono-mer- 

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 captol brut est ensuite dissous dans de l'éther absolu ou du dioxane et chauf- fé pendant un certain temps avec un catalyseur au nickel fraîchement préparé, obtenu à partir de 10 parties en poids du nickel   Raney.   Après avoir réacé- 
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 tylé le produit formé, on obtient, par cette voie, le 2z93m3cëtox3r Zl- céto-ergostène, d'un point de fusion de 125 - 126 ;

   (et...)1) = +13  (c = 1,50 dans le chloroforme), qui dans le spectre d'absorption.dans l'infra-rouge, à côté de la bande typique du groupe acétoxy, à 1730 cm-1, présente une autre absorp- tion à 1704 cm-1, Ce composé ne réagit ni avec l'hydroxylamine ni avec la se- 
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 micarbazide, tout en se laissant cependant transformer en 3P-acétoxy-ergostane connu, par une énergique réaction de   Glemmensen   avec du zinc amalgamé et de l'acide chlorhydrique et réduction catalytique subséquente. 
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  Pour la-transformation duA22,23-3-acétoxy-7,11- dicéto-ergostè- ne enA 2z233acétoxy 11cétoergosténe, on peut aussi transformer le pre- mier composé, à l'aide d'hydroxylamine ou d'hydrazine ou de ses dérivés, en produits de 7-mono-condensation correspondants, isoler ceux-ci ou alors les traiter directement à l'état brut, avec des bases fortes, à chaud, et ensuite procéder à une acétylation subséquente. 
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  G'és'E àiÉsi, par exemple, qué l'on traite à la température ambian- te, pendant 24 heures, 1 partie en poids de 22sz3m3acétoxy7,11 dicêtom ergostène avec 100 parties en volume d'une solution   d'acé.tate   de semiqarbazide, préparée à partir de 100 parties en poids de chlorhydrate de semicarbazide et de 200 parties en   poidsd'acétate   de potassium dans 700 parties en volume de méthanol. Les aiguilles séparées (0,9 partie en poids) sont filtrées; elles sont suffisamment pures pour un autre traitement. Ce produit est la 7- 
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 mono-semicarbazone 'du 3-3P-aoétoxy-7,ll-dicéto-ergostène, qui fond à 21,.lE - 248  avec décomposition.

   Pour la réduction sélective, la 7-mono-semicarba- zone,séchée à 100  sous un vide poussé, est chauffée pendant 6 heures à 200  dans un tube fermé avec 100 parties en volume d'une solution d'éthylate de so- dium, préparée   à   partir de 5 parties en poids de sodium dans 100 parties en volume d'éthanol absolu. Le produit réactionnel est repris dans l'éther et la solution éthérée est traitée de manière connue. Le produit brut obtenu fournit, après acétylation avec de l'anhydride acétique et de la pyridine, 0,7 
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 partie en poids de 22,23m3 acétaxy-llcéto-ergost'ene d'un point de fusion de 124 - 126 . 



    Exemple 2.    
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  On dissout 1 partie en poids de Ll9g;9'11322,23m3 acétoxymergosm   tatriène   dans 10 parties en volume d'éther, ajoute 8 parties en volume d'une solution éthérée de monoperacide phtalique renfermant 1,1 équivalent d'oxy- gène actif. La solution réactionnelle est abandonnée à elle-même pendant longtemps à 0  et ensuite à la température ambiante, puis lavée avec une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée et concentrée. Par recristallisation dans des mélanges d'éther et de méthanol ou d'éther et d'a- 
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 cétone, on sépare le ,r?,gs2Z,23m3 acéttxym9,11=époxy ergostadine de la ma- tière de départ non modifiée. Le composé époxy fond à 20l;td.p = -39,5  (c = 0,783 dans le chloroforme).

   L'essai au tétranitrométhane fait avec ce pro- duit donne une coloration d'un jaune pur à l'encontre de la matière de départ., 
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 L'oxydation du Q '°9'1122,23m3, acétoxy=ergostatriéne peut être exécutée avec d'autres peracides ou de l'eau oxygénée d'une manière analogue. 



   Pour l'isomérisation, on dissout 1 partie en poids de   #7,8;22,23   
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 -3-acétoxy-9,11-époxy-ergostadiène dans 200 parties en volume de benzène et abandonne la solution à elle-même pendant longtemps à 35  avec de l'éthérat de trifluorure de bore. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther, la solution dans l'éther est lavée avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée et concentrée. Il est avantageux de purifier par chromatographie le produit brut obtenu. Par cette voie on obtient le 
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 , ,99z2,23m3 acétoxy llmcétoergostadiéne fondant à 122 - 723  et.

   D = +90  (c = 0,951 dans le chloroforme), dont le spectre d'absorption dans l'ul- tra-violet présente un maximum à 250 nq (109 E= 4,0) et dont le spectre d'ab- sorption infra-rouge, à   c6té   de la bande de l'acétate à 1730 cm-1, présente une forte absorption caractéristique pour 1660 cm-1. 

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   Ce produit ne réagit pas dans les conditions usuelles avec les réac- tifs cétoniques, Par une oxydation énergique dans les conditions décrites à 
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 l'exemple 1, il peut être transformé en L1 ' %82z,23 3 acétox 7,1,=dicétoaer  gostadiène décrit dans ledit exemple, fondant à 132 - 13 5 L'isomérisation du B 7' 22'23 3 acétoxy g,ll époxyergostad.ne peut également être effectuée au moyen d'acides minéraux et d'autres réactifs isomérisants, tels que l'oxyde d'aluminium, l'acide silicique ou également par voie thermiqueo 
Pour l'élimination de la double liaison en 8,9, on dissout 1 par- 
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 tie en poids de Lb g922,23m3acétoay llmcétoergostadine dans 100 parties en volume d'un solvant neutre, comme l'alcool, le dioxane ou l'ester acétique et on l'hydrogène sous faible pression avec un catalyseur au platine,

   jusqu'à 
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 absorption de 1 mol d'hydrogène. he 22,Z3 3 acétoxy 11 cétomergostne ain- si obtenu est identique au produit décrit dans l'exemple le Ie '9s22'23 3 acétoxy 11cétoergostadiéne peut aussi être réduit sélectivement par de l'hydrogène naissant en A 22,23-3µ-acétoxy-11- cétomergosténea Exemple 3. 



  On dissout 1 partie en poids de n 7'gs22'23 3 acétoay 9,11 êpoxy= ergostadiène décrit à l'exemple 2 dans 200 parties en volume d'acétone, ajoute 20 parties en volume d'eau et 1 partie en volume d'acide sulfurique 2 n et a- bandonne le mélange à lui-même un certain temps à basse température. On éva- pore ensuite sous vide la plus grande partie de   1-'acétone,   on reprend le ré- sidu dans du chloroforme renfermant de l'alcool et isole le produit réaction- nel de manière usuelle.

   Ce produit est traité avec de l'acide trichloracéti- que, puis dissous dans 50 parties en volume de benzène et énergiquement agité, pendant un certain temps, à la température ambiante, avec 1 partie en poids d'acide chromique, dissoute dans 50 parties en volume d'une solution aqueuse 
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 à 50 % d'acide acétique. ,e g,9,22923 3,'i,ll tricêto ergostadiéne obtenu est réduit sélectivement, par exemple par traitement avec 100 parties en poids d'amalgame de sodium à 1% dans de l'acide acétique à 50% et par acétylation 
 EMI7.5 
 subséquente, en 899,22,23=3-acétoxy-7,11-dicéto=ergostadiène identique à ce- lui décrit à l'exemple 1, fondant . 132 - 13500 ..., .<.- .\ ;

   EXèm'Ole, 4.n h r On dissout 1 partie en poids de '9s2223 3acétoxym9,llmépoxy ergosta.diéne9 décrit à l'exemple 2 dans 50 parties en volume d'éther absolu et ajoute, tout en agitant fortement, une solution de 1 partie en poids d'hy- drure d'aluminium et de lithium dans 35 parties en volume d'éther.

   Le mélange réactionnel est chauffé pendant un certain temps à l'ébullition, puis refroi- di et additionné avec précaution d'acide acétique dilué,, Après avoir isolé 
 EMI7.6 
 le produit réactionnel de manière usuelle, on dissout le 3fi,ii-dioxy-ergosta- diène obtenu, deux fois non saturé, dans 100 parties en volume de benzène et l'on secoue le tout énergiquement, pendant un certain temps, à la température ambiante, avec 0,5 partie en poids d'acide chromique, dissous dans 50 parties en volume d'une solution aqueuse à   50%   d'acide acétique., 
 EMI7.7 
 he '922,2 3,11 dicéto ergostadiéne obtenu après traitement usuel ést dissous dans 100 parties en volume d'éthanol et hydrogéné à la tem- pérature ambiante à l'aide d'un catalyseur au platine,

   jusqu'à absorption de la quantité d'hydrogène calculée pour 2   équivalents.   Ensuite, le produit de réduction est acétylé de manière usuelle avec de l'anhydride acétique en 
 EMI7.8 
 présence de pyridine., Le produit réactionnel est identique auâ 4 23-3p-acé- toxy-11-céto-ergostène décrit dans les exemples 1   et.2.   



   Les réactions successives décrites aux exemples 1 - 4 s'appliquent 
 EMI7.9 
 aussi au à7e89911-3ê-acétoxy-cholestadîène,qu 1?''sll androstdiéne et au 9g9létiocholadiéne connus, ainsi qu'aux dérivés de ceux ci substitués en position 3 et 17 par des fonctions oxygénéeso Il est particulièrement avan- tageux d'utiliser comme matière de départ, pour les réactions successives dé- 
 EMI7.10 
 crites -ci-dessus, le 911g22,23m3 acétoxym5 hydroxy6=cétomergostatrzén 

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 facile 4 obtenir par déshydrogénation, avec de l'acétate de mercure (II), du 
 EMI8.1 
 ,a 758;24,23-3ê-acétoxy-5-hydroxy-6-céto-ergostadiène connu.

   On obtient alors le l! 59v9,23m3hydroxy ll.céto-ergostadiêneo Ce dernier composé est une matière de départ particulièrement appropriée pour la fabrication de 11-hydroxy- ou de 11-aéto-cortico-stéroTdesa Comme autre matières de départ, on peut mentionner 1?ester méthy- lique de l'acide A ?,gs99113oc-acétoxymcholadiêne et l'ester méthylique de l'a- cïde A?,gi,3a.macétoxyétiocholadiêne, ainsi que les dérivés du prégnane présentant la même structure, faciles à obtenir à partir des oomposésà9,1l-3% %-diacétoxy-12-cétoniques correspondants. 



  Exemple 5. 



  1 partie en poids d'acétate énolique de 3p-acétoxy-=7-céto-cholesta- ne (obtenu par traitement de 3f'-aoétoxy-7-céto-cholestane avec de l'anhydride acétique, avec addition d'acide p-toluène-sulfonique, à la température d'ébul- lition, ou par traitement à l'ébullition dans un mélange de parties égales en volume de chlorure d'acétyle et d'anhydride acétique) est dissoute dans 20 parties en volume de tétrachlorure de carbone absolu et mélangée avec un équi- 
 EMI8.2 
 valent de bromo-succinîmide. On chauffe le mélange quelque temps à reflux. 



  On élimine la succinimide et l'on évapore le solvant avec précaution dans le vide. On recristallise le produit réactionnel à très basse température dans le pentane. 



   Le produit brut obtenu est dissous dans   45   parties en volume d'a- cide acétique glacial et la solution est mélangée avec 0,5 partie en poids de trioxyde de chrome dans 5 parties en volume d'une solution aqueuse à 90% d'acide acétique. Lorsque la réaction est terminée et après avoir isolé 
 EMI8.3 
 le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient le à8,9-3#-acétoxy- 7,11-dicéto-cholestène qui est identique avec le produit fabriqué suivant l'exemple 1 à partir de à 7,8;9511-3p-acétoxy-cholestadiène. 



  Exemple 60 On dissout 6,3 parties en poids du A ?'gz2'23-3 acétoxr9,11m époxy-ergostadiène, décrit à l'exemple 2, dans 1000 parties en volume de dioxane, mélange avec 100 parties en volume d'eau et 7,2 parties en volume d'acide sulfurique 2 n et abandonne à la température ambiante pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est alors délayé par de l'eau, les flocons qui se séparent sont filtrés à la trompe et repris dans l'éther. On lave la solution dans l'éther avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche et on la concentre sous vide. Pour le purifier, le ré- sidu cristallin est chromatographié à de l'oxyde d'aluminium et ensuite 
 EMI8.4 
 recristallisé dans du méthanol. Le A g,9922,23m3-acétoxy ?mcétomergostadiène ainsi obtenu fond à 210 - 212 ; (tk)20 = ?6 (c = 0,685 dans le chlo-   roforme).   



   On-peut aussi effectuer l'isomérisation comme suit : On dissout 
 EMI8.5 
 1,02 partie en :poidâ-:de A 7 8 ;22 ,23=3...a.cétoXY-9, ll-époxy=ergostadiène dans 45 parties en   Volume'd'acide   acétique glacial, mélange avec 4 parties en vo- lume d'eau et 1 partie en volume d'acide sulfurique.concentré et=chauffe en- viron 5 minutera 100 . La solution fortement fluorescente est traitée- 
 EMI8.6 
 comme décrit ci-dessus. On obtient de cette façon Ze 0 ',922,'3=3acétoxym 7-céto-ergostadiène d'un point de fusion de 210 - 212 0 Le A8,9,22,23-3f'-acétoXY=7=céto=ergostadiène est oxydé en A8,9;22,23=3=acétoXY=7,11-dicéto=ergostadiène d'un point de fusion de 132 - 135  et ce dernier composé est transformé en A 22,23 3 s.cétoxy 1.--céto ergo- stène d'un point de fusion de 125 - 126  d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1. 



   Exemple 7 
 EMI8.7 
 On dissout 2 parties en poids de ,,?9322923m3J acéto . m 9 11.- époxy-ergostadiène, décrit dans l'exemple 2, dans 50 parties en volume de benzène et mélange avec 0,5 partie d'éthérat de trifluorure de brome. On abandonne la solution, pendant environ 72 heures à la température ambiante, 

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 puis on la dilue avec de   l'éther,   lave la solution éthérée avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau, sèche et éva- 
 EMI9.1 
 pore l'éther. Par cristallisation dans le méthanol  on obtient leA922,23 3=acétoxy=11=céto=ergostadièe d'un point de fusion de 122 - Z.29 ja.D .2 (ou 0,873 dans le chloroforme).

   En outre, on obtient une petite. quantité de. à ?,$9,1122,2,( acétoy ergostadine d'un point de fusion de 169 - 170 0 En partant de A 9 9  , acétoxy=llmcéto ergostadiéne, on par- vient par une oxydation énergique, d'une manière analogue aux indications de P'exemp1e 1, au A 8 j 9 ;22 ,23= .3=acétoXY=7 ,ll=dicéto=ergostadiène d'un point de fusion de 132 - 135 . 



   Exemple 8. 
 EMI9.2 
 



  On dissout 0,2 partie en poids du ?'$'2z'2  acétoxy ,l.l époxy    ergostadiène,   décrit à l'exemple 2, dans 150 parties en volume de dioxane, ajoute 27 parties en volume diacide sulfurique 2 n et on agite fortement, pen- dant 3 minutes environ, à la température ambiante. La solution réactionnelle est aussitôt traitée avec de l'éther et une solution de bicarbonate de sodium. 



  La solution dans l'éther est rapidement lavée avec de l'eau, séchée et concen-   tréeo     Leproduit   brut cristallisé fournit, après recristallisation dans de 1'a- 
 EMI9.3 
 cétone, 0,14 partie en poids de /9 $99,22 2 3' acétor ?,11 dioxy ergostadine d'un point de fusion de 269 - 2'700. jot.) 2 - - 82  (c = 0,331 dans le chloroforme) 0,2 partie en poids de $9g922,2  acétoey ?,11 dxoxy ex gosta  diène finement pulvérisé est mélangée, en refroidissant à la glace, avec 48 parties en volume d'une solution d'acide chromique et diacide acétique glacial, renfermant 0,00113 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume et 0,5 partie en volume d'acide sulfurique 2 no Le mélange est agité d'une fa- çon intense pendant-3 minutes environ, après quoi la substance est dissoute;

  , On laisse reposer la solution environ 14 heures à la température ambiante, puis on y ajoute de   l'eau   et du méthanol. Après deux heures environ on re- prend dans l'éther le produit d'oxydation et on lave la solution éthérée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium refroidie à la glace, et ensuite avec de l'eau. On obtient de cette façon 0,19 partie en poids d'un produit d'oxy- dation neutre. Par cristallisation fractionnée dans le méthanol, on obtient 
 EMI9.4 
 1e12p2=,acétoy $,9 épxy='Z,11 dicéto ergosténe d'un point de fusion de 130 - 1.1 s C D  ¯ -73  (c = 0,501 dans le chloroforme), ainsi qu'une faible quantité de 8,92,23-3&-acétoxy-7,ll-dicéto=ergostadiene d'un point de feusion de 132 - 13. 



  3 parties en poids de,,A22,23-3p-acétoxy-8,9-époxy-7,11-dicéto-er-,, gostène sont dissoutes dans 250 parties en volume d'acide ,acétique glaciale dans la solution froide on introduit 2,5 parties en poids de poudre de   inco   
 EMI9.5 
 Ensuite on chauffe.le mélange en 30 minutes environ a'la température daébulli= tion et après le commencement de l'ébullition, on ajoute, au cours d'envi- ron 25 minutes, en cinq fois, chaque fois 1,15 parties en poids de poudre de zinc, La solution refroidie est débarrassée par filtration du zinc non   utili-   sé et est diluée avec de   l'éther.   La solution éthérée est lavée avec de l'eau jusqu'à réaction neutre, séchée et évaporée.

   Après recristallisation dans   l'acétone,   on obtient, avec un rendement pratiquement quantitatif le   #22,23-   
 EMI9.6 
  acétoxy ?911 dicéto=exgostne d'un point de fusion de 195,5 - 1960,-fv.) 20 = -70 (c = 0,85 dans le chloroforme). 



  D'une manière analogue, on peut réduire en A 22923-3-acétoxy-7,11- dîcéto-argostène le /$s22,?'d, acétoy=?,11 dicéto ex gostadiéne ou un mé- lange de A 8,92,233acétoXY=7,11=dieéto=ergostadiène et de 92. ( acé  toxy $,j époxy Z.4dicé,.ergosténeo Pour éliminer le roupe cétonique en position '7, on mélange 1,5 partie en poids-,ce d',2s2.r3acétoxr  91 dicétoé gmsténe avec 100 parties en volume de trïethyleneglybolo A la suspension formée, on ajoute, en chauf- fant au   bain-marié,   assez de méthanol pour que tout soit dissous. Ensuite, on ajoute à la solution ci-dessus 2 parties en poids d'hydrate d'hydrazine et on chauffe, pendant 15 minutes environ, au bain-marié.

   On ajoute alors encore 

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 une fois à la solution 1,6 partie en poids d'hydrate d'hydrazine, ainsi que 10 parties en poids d'hydroxyde de sodium et 20 parties en volume d'eau et on chauffe le tout en environ une heure à 180 , les composants facilement vo- latils étant alors éliminés par distillationo Ensuite, on chauffe encore 2 heures à 180 . Après avoir séparé le produit réactionnel de manière usuelle, on le chauffe 1/2 heure au bain-marié avec 50 parties en volume d'anhydride acétique et 50 parties en volume de pyridine, puis on concentre dans le vide et chromatographie le résidu à de l'oxyde d'aluminium.

   Les fractions éluées par de l'éther de pétrole-benzène (9;1) et (8:2) donnent, après recristalli- 
 EMI10.1 
 sation dans un mélange de méthanol et d'eau, le A 2z923m3macétoxy11cétoergostène d'un point de fusion de 125 - 126 ; 1')D = +12,5  (c = 1,576 dans le chloroforme). 



   On peut éliminer le groupe 7-cétonique également en opérant comme suit : 
 EMI10.2 
 On dissout 1,3 partie en poids de Q2223m3 acêtoxym7,lZ-dicéto- ergostène dans 24 parties en volume   d'éthylène-dithiol   et l'on fait passer dans 
 EMI10.3 
 la solution 0'9 psdant une heure environ, un fort courant de gaz chlorhy- driqueo Le gaz chlorhydrique est ensuite éliminé en faisant le vide, à tem- pérature ordinaire, puis on chasse l'excès d'éthylènedithiol   à   chaud, sous vi- de.

   Après recristallisation du résidu cristallin au moyen de méthanol et de 
 EMI10.4 
 chloroforme, on obtient le 7-monoéthylènedithioacétal du L122s233ma.cétoxy 7,11-dicéto-ergostène fondant à 224 - 225 o A une suspension de nickel Raney, fraîchement préparée à partir de 5 parties en poids   d'alliage   Raney dans 20 parties en volume de dioxane, on ajoute 0,1 partie en poids du 7-mono-éthylène- dithioacétal ci-dessus, dissoute dans 5 parties en volume de dioxane et on chauffe le mélange à reflux, pendant 3 heures. Ensuite, on sépare par filtra- tion le nickel Raney et on lave bien avec du benzène. Le filtrat est concen- tré sous video Par dissolution du résidu dans un mélange de méthanol et d'eau, 
 EMI10.5 
 on obtient le 3macétoxy 11 cétomergostane d'un point de fusion de 135 - 136 ; (!"') 2 = +320 (c = 0,905 dans le chloroforme). 



  En-utilisant un catalyseur au nickel Raney moins actif, on obtient a' partir du 7-mono-éthylènedithioacétal le A22,233macétoxymll=eétomergosténe d'un point de fusion de 125 - 126'0 . 



  Exe1nî>le 'o; : , On'.disso1;i.t 1 partie en poids de A7'$''11 3,20diactoxyma.ïlo-prém gnadiène dans 20 parties en volume d'éther et ajoute 5 parties en volume d'une solution éthérée de mono-peracide phtalique renfermant 1,1 équivalent d'oxygè- ne actif. La solution réactionnelle est laissée un certain temps à la tempéra- ture ambiante et est ensuite lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, séchée et concentrée, le résidu est recristalli- 
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 sé dans de l'acétone. Le A9$m3s20diacétoxy 9,llêpoxymalloprégnéne ainsi obtenu ne présente pas d'absorption caractéristique au spectre d'absorption dans l'ultra-violet et donne avec le tétranitrométhane une réaction colorée d'un jaune pur. 
 EMI10.7 
 



  1 partie en poids de 1 '$m3',20diaoétoxy 9,11êpoxy alloprégném ne est dissoute dans 150 parties en volume de dioxane et la solution est mélan- gée, à la température ambiante, avec 40 parties en volume d'une solution aqueu- se d'acide sulfurique 0,3 normal. Après 10 minut es, on verse le mélange réac- tionnel dans un entonnoir à robinet contenant 1000 parties en volume d'éther et 500 parties en volume d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so-   dium, on agite bien le mélange et on lave alors encore une fois la solution éthérée avec de l'eauo En concentrant la solution éthérée séchée, le # 8,9-   
 EMI10.8 
 ,20mdiacétoxy'7,11=dioxy=alloprégnéne cristallise; il est suffisamment pur pour se prêter à un autre traitement. 
 EMI10.9 
 



  En vue de l'oxydation, on dissout 1 partie en poids de A ' -3r}20- diacétoxy-7,11-dihydroxy-allo-prégnène dans 100 parties en volume d'acide acé- tique glacial et l'on mélange la solution, à la température ambiante, au cours de 15 minutes, par portions, avec 0,3 partie en poids de   trioxyde   de chrome 

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 dans 5 parties en volume d'une solution aqueuse à 90% d'acide acétique. On abandonne la solution   à   elle-même plusieurs heures à la même température, puis on détruit l'agent d'oxydation non utilisé en ajoutant du méthanol et on verse la solution réactionnelle dans 500 parties en volume d'eau. Leproduit d'oxy- dation est repris dans de l'éther et la solution éthérée est lavée plusieurs fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de   l'eau.   



  Le produit neutre d'oxydation est avantageusement recristallisé dans de l'al- 
 EMI11.1 
 cool diluéo On obtient ainsi le ,20mdiaoétoxymg,époxymi,lldicétoallom prégnane, dont le spectre d'absorption dans l'ultra-violet présente une large bande d'absorption à 280 - 290 mp   (loge =   1,9) et dont la réaction avec le tétranitrométhane montre qu'il est saturé. 



   Par traitement au bain-marie bouillant d'une solution d'une par- 
 EMI11.2 
 tie en poids de ,0diacétoxy ,9époxy 7,11dicêtoallcprégnane, dans 100 parties en volume d'acide acétique glacial, par 5 parties en poids de poudre de zinc, on obtient le 3PJ,(,d3.acétoxym7,11-dicétoalloprégnane, qu'on peut recristalliser dans du méthanol. 



  0nÉÉt aussi obtenir le ,20diacétoxym7,llmdicétomalloprégzam ne, par o,datlôZpÉf"1'aciÉe chrômique,'en solution dans l'acide acétique gla- cial, deLn99110,0diacétoxy allomprégnadine, en Q ',20mdiacétoxy 7,11dicétomalloprégnéne (maximum d'absorption pour 273 my dans l'ultra-vio- let,   loge-=   3,95), et par réduction subséquente de ce produit avec du zinc en solution dans l'acide acétique glacial. 



   Pour 1,élimination sélective du groupe cétonique en position 7, 
 EMI11.3 
 on dissout 1 partie en poids de 3(,Odiacétoxym"ï,llmdicétomaZloprégnane dans 5 parties en volume d'éthylène-dithioglycol et l'on traite la solution à   0 ,   pendant 1 heure, avec un fort courant de gaz chlorhydrique sec. En- suite, on élimine sous vide poussé l'éthylènedithioglycol et on fait cristal- 
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 liser dans le méthanol le 7-mono-éthylène-dithioacétal obtenuo Pour la désul- furation réductive, on dissout 1 partie en poids de ce produit dans 50 parties en volume de dioxane absolu et chauffe la solution pendant un certain temps avec un catalyseur au nickel fraîchement préparé à partir de 10 parties en poids de nickel Raney.

   Lorsque le traitement est terminé, on obtient le 
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 3, 0diacétoxymllmcétomallomprégnaneo Par saponification de ce céto-diacé- tate avec une solution 0,5 n d'hydroxyde de potassium dans l'alcool méthyli- que et oxydation du produit brut de saponification avec de l'acide chromique en solution dans de l'acide acétique glacial (3 atomes d'oxygène), on pré- pare le   3,11,20-tricéto-allo-prégnane   connu 
Exemple   10   
 EMI11.6 
 -1 partie en poids de ô'''-3h-acé)oxy-stigmastatriène (ob- tenu par hydrogénation sélective de 5,6;7,8,22,23Paoétoxy-stigmastatriè- ne connu, à l'aide de nickel Raney, en solution alcoolique, en 7,8;

  22,2J-J-   acétoxy-stigmastadiène,   puis par déshydrogénation subséquente de ce diène avec de l'acétate mercurique en solution dans du chloroforme et de l'acide acétique glacial, à la température ambiante), est dissoute dans 50 parties en volume d'éther et la sosution est mélangée avec 5 parties en volume d'une solution dans l'éther de monoperacide phtalique renfermant 1,1 équivalent d'oxygène ac- tif.

   On abandonne le mélange d'oxydation à lui-même pendant 7 jours à la température ambiante, isole le produit réactionnel de manière usuelle et re- 
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 cristallise dans de l'acétone le â7,8;22,2J=3-acétoXY-9,ll-époxy=stigmas= tadiène obtenue 
En traitant, à la température ambiante, une solution de 1 partie 
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 en poids de 'sacétoxy ,11=épox stigmastadine dans 200 parties en volume de dioxane, par 40 parties en volume d'acide sulfurique aqueux 0,3 normal, il se forme le à 99s 2. acétoxy7,.ldihydroxy stigmastadié ne que l'on purifie par cristallisation dans l'acétone. 



  Pour transformer ce  8,9;22 23=J=acétoXY=7,11-dihydroxy-stig= mastadiène en Qz,,acêtmxyg,9épocy' i,llmdicétomstigma.sténe, on dissout 1 partie en poids du   mono-acétate   de triol dans 100 parties en volume d'acide acétique glacial et ajoute à la solution, à la température ambiante,   0,4   par- 

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 tie en poids de trioxyde de chrome dissous dans 10 parties en volume d'une so- lution aqueuse à 90% d'acide acétique.

   Au bout de 5 heures, on isole le pro- duit réactionnel de manière usuelle et le produit neutre d'oxydation est recris- tallisé dans un mélange de méthanol et d'eau ou d'acétone et   d'eauo   
En traitant au bain marie une solution de 1 partie en poids de 
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 4 zz923 3' acetox3r, 9époxym7,11=dicéto:gmastne dans 50 parties en volu- me d'acide acétique glacial par 5 parties en poids de poudre de zinc, au bain-marie bouillant, on obtient le Q 22233acétoxy  ,lld.cétostigmas= tène, que l'on purifie par recristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol ou d'éther et   d'hexane.   
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  1 partie en poids de A "-3P-acétoxy-7,ll-dicéto-stigmastene est chauffée pendant peu de temps au bain-marie avec 100 parties en volume de triétbylêneglycol, 100 parties en volume de méthanol et 5 parties en volume d'hydrate d-hydrazine,, On ajoute encore au mélange 5 autres parties en volu- me d'hydrate d'hydrazine,'ainsi que 10 parties en poids d'hydroxyde de sodium et 20 parties en volume d'eau, chauffe le mélange au bain d'huile, en une heure, à 180 , et le maintient ensuite pendant deux heures à cette température., Après avoir isolé le produit réactionnel, on l'acétyle avec 15 parties en volume d'anhydride acétique et 15 parties en volume de   pyridine.   Il est avan- tageux de   chromatographier   le mélange réactionnel sur une colonne d'oxyde d'a- 
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 luminium activé, Le A22,

  23=3=acétoXY=11-céto=stigmastène peut être recris- tallisé dans un mélange de méthanol et   d'eau.   



   Exemple 11. 



   8;9,11 On dissout 5 parties en poids d'ester méthylique de l'acide 
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 .9$pplle3acétoxymcholadiéne dans 300 parties en volume d'éther absolu et on mélange la solution avec 50 parties en volume d'une solution de mono- peracide phtalqùë"renfermant bzz partie en poids d'oxygène actif par 'par- tie en volume 0;;

  ' Apres avoir conservé la solution pendant 3'jours à 0  et pendant 7 jours '-la1 température ambiante, on achève en lavant le mélange réac- tionnel successivement avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eauo En faisant recristalliser le produit d'oxydation dans un mélange d'acétone 
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 et d'essence minérale, on obtient l'ester méthylique de l'aci e 4 s=3xacé= toxy-9,11-époxy-cholène d'un point de fusion de 154. = 15  9 a 0 = '<'121  (G   0,850 dans le chloroforme) o Ce produit donne une coloration jaune avec le tétranitrométhanec   
Par purification chromatographique de la solution-mère sur de l'oxy- de d'aluminium, on obtient un composé isomère d'un point de fusion de 179 - 181 . 
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  2,9 parties en poids de l'ester méthylique de l'acide Asg3ct,macém toxy-9,11-époxy-cholène sont dissoutes dans 375 parties en volume de dioxane absolu et   la,   solution est agitée pendant 5 minutes environ, à la température ambiante,   avec-66   partie en volume d'acide sulfurique 2 no La solution est ensuite aussitôt introduite dans un entonnoir à robinet contenant de l'éther et une solution de bicarbonate de sodium et agitée intensément.

   Après lavage, séchage et évaporation de l'éther, on obtient sous forme d'une huile' l'ester 
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 méthylique de l'acide .g99=3macétoxyï,ll d.ioxy choléniqueo Ce produit, sans être purifié, est mélangé, tout en refroidissant avec de la glace, avec 730 parties en volume d'une solution de trioxyde de chrome dans de l'acide acéti- que glacial (renfermant 0,00113 partie en poids d'oxygène par partie en volu- me) et on laisse reposer pendant la nuit à la température ambianteo Après avoir isolé le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient 2,6 parties 
 EMI12.8 
 en poids d'ester méthylique de l'acide Q g9=3acétoxy 7,11=dicétocholén. que, qui, après recristallisation, fond à 137 - 139 ea. ¯ z (c = 0,87 dans le chlorafome), Le spectre d'absorption de ce produit dans l'ultra-vio- let présente IÎ1axpnum à 70 mf1 (log 3,90)o ;

     @  
On dissout   1,8 partie   en poids d'ester méthylique de l'acide 8,9- 
 EMI12.9 
 3oe-acétoxy-7,llrdicéto-cholénique dans 400 parties en volume d'acide acétique glacial et ajoute, à température ambiante, 2 parties en poids de poudre de   zinc.   On chauffe alors la solution à l'ébullition et on y ajoute, par portions 

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 EMI13.1 
 d environs J, 5 parties en poids, au cours de 30 minutes environ, au total 9 parties en poids de zinc. On isole le produit réactionnel de manière usuelle et obtient l'ester méthylique de l'acide 3a.macétoxym7,11dicêtomcholanique qui, après avoir été purifié par chromatographie et avoir été recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane, fond à 159 -   160 ;[[alpha]]D   = +16,5  (c = 0,885 dans le chloroforme).

   Dans l'éthanol, ce produit présente dans l'ultra-violet un maximum d'absorption à 290 mp (log =   2,0)0   
Pour éliminer le groupe cétonique en position 7, on dissout 1.2 
 EMI13.2 
 partie en poids d'ester méthylique de l'acide 3a-acétoxy-7,11-dicéto-choiani- que dans 20 parties en volume d'éihylènedithioglycol et l'on fait passer dans la solution, pendant une heure, du gaz chlorhydrique   seco   Après avoir opéré comme indiqué à l'exemple 8, on obtient le   7-mono-éthylènedithioacétal   qui, après recristallisation dans le méthanol, fond à 161 - 162 . On dissout 1 par- tie en poids de ce produit dans 200 parties en volume de dioxane, ajoute du nickel Raney (fraîchement préparé à partir de 50 parties en poids d'alliage) et chauffe la solution au reflux pendant trois heures environ.

   On isole le pro- 
 EMI13.3 
 duit réactionnel et obtient l'ester méthylique de l'acide 3a<-aoétoxy-ll-oéto- cholanique qui, après chromatographie à l'oxyde d'aluminium et cristallisation dans un mélange d'hexane et de pentane, fond à 127 - 1280; 10-)D = +68  (c = 1,49 dans   l'acétone).   



   On obtient par exemple comme suit l'ester méthylique de l'acide 
 EMI13.4 
 A ?,8s',llm3acoacétoxr choladién3que utilisé comme substance de départ dans l'exemple ci-dessus : On oxyde l'ester méthylique de l'acide 3aG,7diacétoxy 12-céto-cholanique, à l'aide d'anhydride sélénieux, en ester méthylique de l'acide 99113c,?acmdia.cétoxy7=cêtocholéniqua qui, traité avec une solu- tion à 10% d'hydroxyde de potassium dans du méthanol fournit l'acide/7$31 3oxy 1cêtomcholadiénique, fondant à 184 - 1870 (recristallisé dans un mé- lange de méthanol et d'eau).

   L'ester méthylique de l'acide A7,8;9>1l-$suc-   cinoxy-12-céto-choladiénique,   fondant à 123 - 124 , préparé à partir de cet acide, donne par réduction selon la méthode de Wolff-Kishner, éthérification subséquente avec du diazométhane et acétylation avec de l'anhydride acétique 
 EMI13.5 
 et de la pyridine, l'ester méthylique de l'acide Z$llm3 acêtoxyclaôla- diénique. Ce dernier composé peut aussi être obtenu en réduisant par la mé- 
 EMI13.6 
 thode de Wolff-Kishner l'ester méthylique de l'acide 9,11-3r-,7diacém   toxy-12-céto-cholénique,   en estérifiant le produit de la transformation avec du diazométhane et en acétylant avec de l'anhydride acétique et de la pyridi- neo   Exemple 12.    



   A une solution de 0,5 partie en poids d'ester méthylique de l'aci- 
 EMI13.7 
 de 0 7n 3s113 ,acétoxymchflladiênique dans 10 parties en volume d'acide acné- tique glacial, on ajoute en environ 20 minutes, à la température ambiante, 0,5 
 EMI13.8 
 partie en poids'é tëioxydë de chrome, dissous' dans'5 parties en Volume d'aci- de acétique â 90% ?0n chaiiffe ensuite la solution 1heure'a 500;

   après'quoi on laisse reposer 14 heures à la température   ambianteo   Après avoir isolé le produit réactionnel de manière usuelle et l'avoir purifié, on obtient l'ester 
 EMI13.9 
 méthylique de 1'acide Q $99m3amacetOxy'7,11dicétomcholénique d'un point de fusion de 137 - 13m, que l'on peut transformer en ester méthylique de l'aci- de 3a-acétoxy-11-céto-eholanique, suivant les indications de l'exemple 110 Exemple 1 On dissout 4,36 parties en poids de 47$e11o3491Z âiacétoxy androstadiène d'un point de fusion de 131 - 132,5  ([&]D = 0  dans le chloro- forme), dans 40 parties en volume d'éther absolu, refroidit à 0  et ajoute 35 parties en volume d'une solution éthérée de monoperacide phtalique (ren- fermant 0,00355 mol d'oxygène actif par partie en   volume).   Après avoir lais= sé reposer 5 jours à f3 ,

   l'oxygène actif est presque complètement utilisé. 



  Le mélange réactionnel est dilué avec 300 parties en volume d'éther, lavé deux fois avec 100 parties en volume d'une solution 0,5 n de bicarbonate de sodium et lavé deux fois avec 100 parties en volume d'eauo Les extraits aqueux sont agités une fois avec 150 parties en volume d'éthero Les solutions éthérées sont réunies et séchées sur du sulfate de sodium en ajoutant un peu de   carbo-'   
 EMI13.10 
 ;:3 - -.. ";

  .., f 

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 nate de potassium, filtrées et concentrées, tout d'abord dans un bain à   40 -   50 , pour finir dans le vide.   Il.reste     4,32   parties en poids d'une huile in- colorée Par cristallisation dans l'éther et un mélange d'éther et d'hexane, 
 EMI14.1 
 on obtient le A 7,8=9,11=époXY=JP,17P=diacétoxy=androstène sous la forme de cristaux bien formés, d'un point de fusion de 152 - 153,5    [[alpha]]   D = -66  dans le   chloroforme.   
 EMI14.2 
 On dissout 1,2 partie en poids de 0 ?eg 9,11 êpoxy 3i',1? diacé    toxy-androstène   brut dans 300 parties en volume de dioxane pur, ajoute 50 par-   ties en volume d'acide sulfurique 2 n ;

   bout de 5 minutes le produit réac-   tionnel est versé dans un entonnoir séparateur contenant 300 parties en volu- me d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 500 parties en volume d'éther, et aussitôt bien agité. La solution organique est lavée à deux re- prises, chaque fois avec 100 parties en volume d'une solution saturée de bi- carbonate de sedium et ensuite, à trois reprises, chaque fois avec 100 par- ties en volume   d'eau.,   Tous les extraits aqueux sont soumis à deux repri- ses à une extraction, chaque fois avec 500 parties en volume d'éthero Les solutions éthérées réunies sont séchées et concentrées dans un bain à 50 . 



  On obtient, de cette façon, 1,37 partie en poids d'un résidu solideo Par re- cristallisation dans l'acétone, on obtient sous forme de longues aiguilles 
 EMI14.3 
 feutrées, le d49R ?,11 dioxym3,1?i'diacêtory androstène difficilement soluble dans l'éther, d'un point de fusion de 208 - 2100; a-p = -55 dans le chloroforme. 



  On dissout 0,22 partie en poids de 0 9R ?,11dioxym,3,1?' diacé  toxy-androstène brut dans 2,5 parties en volume de tétrachlorure de carbone; tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 0,5 partie en volu- me d'une solution de chromate de butyle tertiaire dans le tétrachlorure de car- bone, préparée à partir de 0,093 partie en poids de trioxyde de chrome et exemp- te de butanol tertiaire;, On continue ensuite à agiter une demi-heure à 0 , puis 4 heures 1/2 à la température ambiante. Pour décomposer l'agent d'oxyda- tion en excès, on introduit goutte à goutte, tout en refroidissant à la glace, une solution de 1 partie en poids d'acide oxalique dans 10 parties en volume d'eau et 2 parties en volume d'acide-sulfurique 2 n, et on agite fortement pen- dant 30 minutes.

   Le mélange réactionnel est alors dilué avec 60 parties en volume d'éther, lavé à deux reprises, chaque fois avec 15 parties en volume d'eau, à deux reprises encore, chaque fois avec 15 parties en volume d'une so- lution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite lavée encore avec 15 parties en volume d'eau; les extraits aqueux subissent chacun une extraction subséquen- te avec 30 parties en volume d'éther. Les solutions organiques réunies sont séchées et concentrées,, Comme résidu on obtient 0,233 partie en poids d'une huile jaune clair, de laquelle on retire facilement, par cristallisation dans 
 EMI14.4 
 le méthanol, le d ? 3',1? diacétoxy ? cêto 11 hydroxy=a.ndx ostène d'un point de fusion de   190,5 -   192 .

   Il présente dans   l'ultra-violet   un maximum à 248 
 EMI14.5 
 me (logi - 3,9).. , D'une manière analogue, le sR;22,23 3r acétoxy=?,11 dioxy=ergos  tadiène décrit14ens=à'exemple 8 se laisse, par exemple, partiellement deshydro- géner en 0 g92z92. 3 acétoxy ? cétoQll oxy ergostadièneo - On peut aussi oxyder davantage, comme suit, le L! g' 9 3,1?p dia= cétoXY-7, 11=diQ,;,àndrostène décrit ci-dessus : ' - ' ' - ," ¯ " ¯.. t- ... 



   0,2 partie en poids de diol est mélangée avec une solution refroi- die de 0,25 partie en poids de trioxyde de chrome dans 50 parties en volume d'acide acétique glacial et de 0,1 partie en volume d'acide sulfurique 2 n et on laisse reposer pendant la nuit à environ 15 . Ensuite, on ajoute 2 parties en volume de méthanol et 5 parties en volume d'eau, on laisse reposer 2 heures à la température ambiante et on isole le produit réactionnel comme d'ordinaire. 



  On obtient 0,17 partie en poids d'un produit d'oxydation neutre d'où l'on tire, 
 EMI14.6 
 après cristallisation dans le méthanol, le 3=17=di=acéto:xy=8,9..époXY-7 ,ll=dicéto= androstane d'un point de fusion de 171 - po La solution mère colorée en jaune renferme le A 9R 3r'91?i' diacétoxy=?,11 dicéto androstane, présentant dans le spectrè d'absorption dans l'ultra-violet, à 272   mp ,   un fort maximum d'absorption. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 



  Pour la réduction, on dissout 0,5 partie en poids de [, l7diacé toxr,9epoxy="%,lldicétomandrostane dans 60 parties en volume d'acide acéti- que glacial et on ajoute 1,8 parties en poids de poudre de   zinc,,   On chauffe ensuite lentement et maintient 1 heure à reflux, puis on refroidit, filtre pour éliminer l'excès de zinc, dilue avec de l'éther, élimine l'acide acétique gla- cial par lavage avec de l'eau et on concentre la solution éthéréeo On obtient 
 EMI15.2 
 0,5 partie en poids de ',1? diacêtoay 7,11=dicétomandrostane qui, après re- cristallisation dans l'éther, fond à 214 - 215 . 



   On parvient au même produit final en réduisant d'une manière ana- 
 EMI15.3 
 logue, avec du zinc et de l'acide acétique glacial, le Â8,9¯3,17p-diacétoxy= 7,11-dicéto-androstène mentionné ci-dessus. 



  2,07 parties en poids de ,,1?'i d.acétoxy7,Zlmdicétoandrostane sont dissoutes dans 40 parties en volume   d'éthylène-dithioglycol   fraîchement distillé. En agitant, on fait alors passer à 0 , pendant une heure, un fort courant de gaz chlorhydrique sec sur la solution. Après avoir éliminé sous vide, à la température ambiante, le gaz chlorhydrique, on distille sous vide 
 EMI15.4 
 l'éthyl%ene-dîthioglycol en excès.

   Du résidu cristallisé, on obtient par recristallisation dans le méthanol, le 7-monoéthylène-dithioacétal du 3r,17F-diacétoxy-7,11-dicéto-androstane d'un point de fusion de 203 - 204 (a.JD ::: -33  (dans le chloroforme)o On dissout 1,55 partie en poids du 7-mono-dithioacétal dans 50 parties en volume de dioxane, on ajoute une suspension de catalyseur au nickel, préparée à partir de 100 parties en poids d'alliage Raney, dans 150 parties en volume de dioxane et on chauffe une heure à   refluxo   Ensuite, on filtre et on concentre sous video Par recristallisation dans un mélange 
 EMI15.5 
 d'éther et de pentane, on obtient le 9,17p-diacétoxy-l1-céto-androstane d'un point de fusion de 153 - 15± z 9 tpc bzz (dans le chloroforme) On peut aussi iscmériser comme suit le 6 7,8¯3e,17p-diacétoxy-9,11- époxy=androstène décrit ci-dessus :

   
On dissout 0,1 partie en poids du composé époxy dans 2,5 parties en volume de benzène absolu et on ajoute une goutte d'un complexe d'éther et de trifluorure de bore fraîchement distilléo Après avoir laissé reposer 72 heures à la température ambiante, on dilue avec 50 parties en volume d'éther, on lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche et on concentre sous vidéo Le produit brut cristallin est recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane ou de méthanol, ce qui permet d'obtenir le 
 EMI15.6 
 0g9,1'ïdiacétoxyllcétomandrostâne pur, d'un point de fusion de 177,5 - 1?9m a D = + 93  (dans le chloroforme), qui présente dans le spectre d'absorption ultra-violet un maximum caractéristique à 252 mp (logez 3,96). 



  On obtient, comme suit, 1e A ''9'Zlm,,l7Pmdiacétoxymandrostam diène utilisé., dans cet exemple, comme substance de départo 
On dissout, en chauffant faiblement, 10 parties en poids de 
 EMI15.7 
 79,l7diacétoxyandrosténe dans 200 parties en volume d'alcool à 95% et on ajoute cette solution à une solution de 20 parties en poids d'acétate mercurique dans 200 parties en volume d'acide acétique glacial dans un ballono On chasse avec de l'azote l'air qui se trouve au-dessus de la solution et on agite le ballon 65 heures dans l'obscurité, à la température ambiante.

   On fil- tre alors la solution faiblement colorée en jaune, on lave le précipité à l'é- ther et on concentre sous vide le filtrat, sur un bain à 35 - 40 , jusqu'à ce qu'environ 170 - 200 parties en volume du solvant soient éliminées par distil-   1ationo   Le mélange réactionnel est repris dans 500 parties en volume d'éther, et agité une fois avec 300 parties en volume   d'eau,   et ensuite à neuf reprises avec chaque fois 100 parties en volume d'eau. Tous les extraits aqueux sont soumis, à deux reprises, à une extraction subséquente, chaque fois 'avec 200 parties en volume d'éthero Les extraits d'éther réunis sont séchés et concen- trés sur un bain à 60 .

   Le résidu huileux, jaune clair, est séché sous un vide poussée Ce résidu (11,39 parties en poids) est dissous dans 20 parties en volume de méthanol et maintenu un certain temps à -10  en vue de la cristal- 
 EMI15.8 
 lisationo Il cristallise 4,9 parties en poids deQ7,g;9,11,171-diacétoxym androstadiène brut. Les solutions-mères renferment encore également un peu de diène. Par cristallisation dans le méthanol, on obtient le 799911j',1'7m 

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   diacétoxy-androstadiène   pur, d'un point de fusion de 131 -   132,5 [[alpha]]D = C    
 EMI16.1 
 (dans le chloroforme), \ max $ 235; 242; 250 mm; (log = 4' 7..E,.ç 4,18; 4,00)0'   Exemple   14. 



  On dissout dans 35 parties en volume d'éther absolu 1 partie en 
 EMI16.2 
 poids de 1?9 s9,13(maeétoxymcholestaâiêne (fondant à 115 ), refroidit à 0  et ajoute 5,75 parties en volume d'une solution éthérée de monoperacide phtalique (renfermant 0,00712 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume). La solution est conservée 1 jour à 0  et ensuite 3 jours à 20 , après quoi l'oxygène actif est presque totalement utilisé. Le-mélange réac- tionnel est dilué avec 100 parties en volume d'éther, lavé deux fois avec 100 parties en volume d'une solution demi-normale de bicarbonate de sodium et deux fois avec 100 parties en volume d'eauo Les extraits aqueux sont agi- tés avec 80 parties en volume d'éther.

   Les solutions éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de sodium,filtrées et concentrées dans un bain à 40 - 
 EMI16.3 
 50o Il reste 1,05 partie en poids de 67,8-3fi-acétoxy-9,11-époxy-choles- tène sous la forme d'une huile incolore, qui cristallise après dissolution dans un mélange d'éther et d'hexaneo 
 EMI16.4 
 On dissout 1 partie en poids de ce A 7 ,8=3-acétoXY-9, ll-époxy-   cholestène   brut dans 210 parties en volume de dioxane pur, ajoute 40 parties en volume d'acide sulfurique 2 n et on agite bien pendant 5 minutes environ;

  , On verse ensuite la solution dans un entonnoir à robinet contenant 300 parties en volume d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 500 parties en volume d'éther et aussitôt on agite bieno La solution éthérée est lavée à deux reprises, chaque fois avec 100 parties en volume d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à trois reprises, chaque fois avec 100 parties en volume d'eau; elle est ensuite séchée, filtrée et concentrée dans un bain à 50 .

   On obtient 1,05 partie en poids d'un résidu solide, qui recristallisé dans l'acétone puis dans le méthanol, fond à 228 - 230  Ce produit est le 
 EMI16.5 
 A 8,9-3f-acétoxy-7,11-dioxy-cholestènev On mélange, à 0 , tout en agitant bien, 1 partie en poids de 6 8,9-3f.LacétoXY-7 ,ll-dioxy-cholestène âvec 240 parties en volume d'une solu- tion d'acide chromique dans de l'acide acétique glacial (renfermant 0,0011 partie en   poids:d'oxygène   actif par partie en   volumejo   On ajoute encore à la solution, après l'avoir laissé reposer peu de temps, 1 partie en volume d'acide sulfuique 2 en et l'on abandonne ensuite le mélange réactionnel-pen- dant 16 heures à 20 .

   En isolant-le produit réactionnel de manière usuelle, on obtient 1 partie en poids d'un produit amorphe ne présentant dans le spec- tre d'absorption ultra-violet qu'une absorption à l'extrémité du spectre, à 
 EMI16.6 
 220 mU Ce produit est le 3acétoxTmB,j époxy=?,11 dicétomcholestane brut,, On dissout 1 partie en poids de 3 acétocy,mépoxy=?,11=d.cét cholestane dans 130 parties en volume d'acide acétique glacial et on ajoute à la température ambiante 1 partie en poids de poudre de zinc. On chauffe alors la solution à l'ébullition et l'on y ajoute, au cours de 30 minutes, , par portions de 1 partie en poids chacune, un total de 5 parties en poids de poudre de zinc.

   Après avoir isolé le produit réactionnel de manière usuelle, 
 EMI16.7 
 on obtient 1 partie en poids de 3acétoxy?,11 dicétocholestane brut qui, après purification chromatographique et recristallisation dans un mélange d'a- cétone et d'eau, fond à 168 - 169 . 
 EMI16.8 
 Si au lieu deA7,8;9,11-3-acétoxy=cholestadiène d'un point de fusion de 115 , on utilise comme substance de départ le 3-benzoate correspondant, d'un point de fusion de 132 , on obtient comme produit final de cette 
 EMI16.9 
 série de réactions le 3benzoxym?,lidicétocholestane d'un point de fusion de 198. 



  Pour préparer le 3-oxy-11-céto-cholestane, on mélange 1 partie en poids de 3-acétoxy-7,11-dicéto-cholestane d'un point de fusion de 169  ou 1 partie en poids du.benzoate correspondant d'un point de fusion de 198  avec 
 EMI16.10 
 100 parties en volume de triéthylênemglycolo A la suspension formée, on ajou- te en chauffant au bain-marie, suffisamment de méthanol pour que tout soit dis- sous. Ensuite, on ajoute ) la solution 2 parties en poids d'hydrate d'hydra- 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 zine et on chauffe au bain-marie pendant 15 minutes environ. Alors on ajoute encore à nouveau à la solution 1 partie en poids d'hydrate d'hydrazine ainsi que 10 parties en poids d'hydroxyde de sodium et 20 parties en volume d'eau et l'on chauffe la solution pendant une heure environ à 180 , les composants facilement volatils sont ainsi éliminés par distillation.

   On chauffe ensuite encore 2 heures à 180 .   Après   avoir isolé le produit réactionnel de manière usuelle, on purifie le produit brut par adsorption sur de l'oxyde   d'aluminium,,   A côté d'un peu de cholestanol, on obtient comme produit principal de la ré- 
 EMI17.1 
 duction le 3p-hydroxy-11-céto-cholestane d'un point de fusion de 152 0 Exemple 15. 



  On met en suspension dans 100 parties en volume de tétrachlorure 
 EMI17.2 
 de carbone 1 partie en poids deA8,9;22,23-3acétoxy-7,11-dicéto-ergostadiène finement pulvérisé, préparé suivant les indications de l'exemple 9, et on ajou- te, à - 10  , 30 parties en volume d'une solution de chromate de butyle tertiai- re dans du tétrachlorure de carbone (correspondant à 0,035 partie en poids d'a- cide chromique par partie en volume). Le mélange réactionnel est abandonné pen- dant 8 heures à -10  et ensuite traité comme décrit dans l'exemple 13.

   Le pro- duit brut obtenu est, en vue de sa purification, chromatographié à de l'oxyde d'aluminium, les fractions moyennes fournissant, après recristallisation dans 
 EMI17.3 
 un mélange de méthanol et d'eau, 0,5 partie en poids de A,93222331-macétoxym 7mcétolloxyergostadiéne qui fond à 235  et qui, en solution éthanolique, don- ne un spectre d'absorption dans l'ultra-violet qui présente un maximum à 252   mp     (log# =   3,98).

   
 EMI17.4 
 On peut aussi préparer le A g'93229z3m3acétoxy7cétomllmhydroxy ergostadiène de la façon suivanteo On dissout dans un mélange de 200 parties en volume de dioxane et de 40 parties en volume d'eau, 1 partie en poids de 
 EMI17.5 
 Àà 8,9.922,23-3p-acétoxy-7,11-dihydroxy-ergostadiène finement pulvérisé, d'un point de fusion de 269 - 2700 et on y ajoute 50 parties en poids de bromosuc-   cinimideo   On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 20 heures à 20 , ajoute ensuite   400   parties en volume d'eau, puis on 'effectue une extraction avec   400   parties en volume d'éthero La solution éthérée est lavée avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et encore une fois avec de l'eau, puis séchée et concentrée:

  , Après purification chromatographique du 
 EMI17.6 
 produit brut, on obtient le Qs9;2z,233aaétoxy ?cétomllhydroxyergosta diène décrit ci-dessus, d'un point de fusion de   235 o   
Si l'on oxyde avec de l'acide chromique dans de l'acide acétique 
 EMI17.7 
 glacial, dans les conditions indiquées à l'exemple 8, leà8,9;22,23-3fi-acétoxy- ?-céto=11h dro er ostadiéne, on obtient alors comme unique produit réaction- nel le A 8 s ' =3acetoxy ?,lldicetomergostad.ene décrit a l'exemple l, fondant à 132 - 135  et qui, en solution alcoolique, présente dans l'ultra- violet un maximum d'absorption   à   272 my   (log# =     3,95).   



   Exemple 16. 



   On mélange, en refroidissant à la glace, 2,5 parties en poids de 
 EMI17.8 
 a,s 22,23m3('macétoxy?,l.md.hydroxy ergostadine finement broyé, d'un point de fusion de 269-270 , préparé suivant les indications de l'exemple 8, avec 200 parties en volume d'acide acétique glaciale En continuant à refroidir, on ajoute à la suspension 16,08 parties en volume d'une solution d'acide chro- mique dans l'acide acétique glacial, renfermant par partie en volume 0,0106 partie en poids d'oxygène actif.

   On laisse reposer le mélange réactionnel 15 minutes à 0  et ensuite 4 heures à 20 , après quoi l'agent d'oxydation a réa- gi et toute la substance est passée en solutiono Le mélange réactionnel est traité comme décrit dans l'exemple 8 et le produit brut est séparé en ses com- posants par cristallisation fractionnée ou mieux par chromatographie à de l'oxyde   d'aluminium.   On peut isoler les trois composés suivants : - 
Les premiers éluats du   chromatogramme   fournissent 0,6 partie 
 EMI17.9 
 en poids de s22923m3(acétoxym ?,lldicétoergostad3.éne déjà décrit à l'exemple 1, d'un point de fusion de 132 -   135 #   max Clans l'alcool = 272 
 EMI17.10 
 J!!.r;.- 1pg f "" 3,91). 



  Les autres fractions fournissent après dissolution dans un mélange 

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 de méthanol et d'eau 0,4 partie en poids de Â22,23=3=a.cétoXY=7=céto=8,9=époxy= ll=hydroxy-ergostène, qui fond à 152 - 1540 et dont le spectre d'absorption dans l'ultra-violet ne présente une absorption qu'à l'extrémité du spectre, mais présente par contre dans le spectre d'absorption dans l'infra-rouge, pour 3300 cm-1, une bande caractéristique des groupes hydroxyles libres. 



   Finalement, les dernières fractions fournissent, par   recristalli-   sation dans un mélange de méthanol et d'eau, 0,7 partie en poids de  #22,23-   
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 3macétoacym8,'9 époxy ?,11=dihydrox ergostne qui fond à 145 - m7 o o On peut aussi préparer le A'-='3-aoétoxy=8,9-époxy=7,ll-dihy- droxy-ergostène en dissolvant, à 0 , 1,5 partie en poids de à S,922,23 acétoxy-7,11-dihydroxy-ergostadiène dans 300 parties en volume de dioxane et en ajoutant 15 parties en volume d'une solution éthérée de monoperacide phta- lique renfermant 0,007 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume. 



  On laisse reposer la solution 24 heures à 0  et ensuite 5 jours à 20 . Ensui- te, on traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 2. Le produit brut fournit, par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, le 
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 n.3acétoxy$,9mépo.y 7,llmaihydroxy ergosténe décrit ci-dessus, d'un point de fusion de 145 - l±7 o Aussi bien le :

  '3= acétox ,=époxym , lld,ir.ydroxr ergostne que le z9j=aCetO.y,9époxy=7cétollmhydroxyergosténe fournissent, lorsqu'on continue de les oxyder avec de l'acide chromique dans l'acide glacial, dans les conditions décrites à l'exemple 8, par une réaction unitaire, le 
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 à ,3m3acétoxy8,époxy '7,lldicétoergosténe d'un point de fusion de 130 - 131  Pour transformer le z,3 3macétoxym$,époxym7=céto llmhydxoxym ergostène en J3,23=3macétoxy 7meétomllhydroxyergostne, on dissout 1,5 partie en poids de ,d 92macêtoxy,époxy?=cétomllhydrocy ergosténe dans 150 parties en volume d'acide acétique glacial et on ajoute 2 parties en poids de poudre de   zinc,,   Le mélange est chauffé à   80    et on ajoute, au cours de 30 minutes, 3 portions de poudre de zinc, chacune de 1 partie en poids, Après refroidissement,

   on sépare le zinc par filtration, on reprend dans l'é- ther et la solution éthérée est traitée comme on l'a indiqué à l'exemple 80 Le produit brut fournit par recristallisation dans un mélange de méthanol et 
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 d'eau, le p32,o3 a.cétox:y ïcétoll=hydroxy ergostadiéne déjà décrit à l'exemple 5, d'un point de fusion de   235 o  
Exemple 17. 
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  On dissout 6 parties en poids de ''91'9'3( acétoxy=ergosm tatriène dans 500 parties en volume d'acide acétique glacial et on ajoute gout- te à goutte au cours de 50 minutes, en agitant bien, une solution de 3 parties en poids d'acide chromique dans 100 parties en volume d'acide acétique à 90%. 



  On continue à agiter intensément la solution encore pendant 1 heure, après quoi tout l'agent d'oxydation est   utiliséo   Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau, extrait avec de l'éther et la solution éthérée est trai- tée de manière usuelle. Le produit brut fournit, de sa solution dans le métha- 
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 nol, des cristaux fondant à 176 - 1781>.

   Ce produit est le 11 ,11;22,23-3=acé=   toxy-7-céto-ergostadiène   dont le spectre d'absorption dans l'ultra=violet ne présente aucune absorption   caractéristiqueo   Ce composé peut également être pré- paré en mettant en suspension dans 300 parties en volume d'acide acétique gla- 
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 cial, 1,7 partie en poids de 8,922,23acétoxy-7,ll-dihydroxy-ergostadiè- ne et en ajoutant 20 parties en volume d'une solution aqueuse de peroxyde   d'hy-   drogène, renfermant 0,012 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume. 



  Le mélange est secoué pendant 12 heures à 20  et ensuite traité comme indiqué à l'exemple 8. Le produit brut fournit, après cristallisation dans un mélan- 
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 ge de méthanol et d'eau, 1,1 partie en poids de A9,1122,23-3-.acétoxy=.7-cé- to-ergostadiène, d'un point de fusion de 176 - 1785a On dissout une partie en poids de ' 11'22''m,acétoxy cétom ergostadiène dans 100 parties en volume d'éther absolu et ajoute 6 parties 
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 en volume d,'une-,,5olutîon éthérée de monoperacide phtalique-renfermant 0,007 - partie en poids-d'oxygène actif par partie en volume. -0n-.àisse=teposer le mélange réactionnel 2 jours à 0 , ensuite 2 semaines à 20  puis on le traite 

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 comme indiqué à l'exemple 2o Le produit brut fond à 205  après   recristalli-   
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 sation dans le méthanol.

   Le composé obtenu est le A22,23=3t'=acétoxy-7-céto= il-époxy-ergostene ne présentant aucune absorption caractéristique dans le spectre d'absorption dans l'ultra-violeta On dissout 1 partie en poids de A zZ92  acétoxy 'ïmcéto 9,llm époxy-ergostène dans 100 parties en volume de benzène absolu et on ajoute 1 partie en volume d'un complexe d'éther et de trifluorure de bore. On laisse reposer le mélange réactionnel 3 jours à 20  et on le chauffe ensuite 2 heu- res à l'ébullition. Le traitement a lieu ensuite comme indiqué à l'exemple 2. Le produit brut fournit, après purification par chromatographie et recris- tallisation dans un mélange d'acétone et   d'eau,   des aiguilles qui fondent à 
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 196 - 19'i o Le composé obtenu est le ( , macétoxym7,11=dieétoergostne déjà décrit à l'exemple 1. 



   Si l'on traite avec du carbonate de potassium en solution métha- 
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 noiifue le Z. , aeétox3r  céto 9911 époxy=ea gosténep il se forme du L1 g,9zz,2 ! acêtoxy   cétomll hdroxyergostadiéne9 qui fond à 235Q et dont le spectre d'absorption dans l'ultra-violet présente un maximum à 252   m#   
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 (logé"'" ,94) Exemple   18..   
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 On met en suspension 3,5 parties en poids de A s9? 1122,23   acétoxy-ergostatriène   dans 500 parties en volume d'acide acétique glacial et on ajoute 66 parties en volume d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène renfermant   0,012   partie en poids d'oxygène actif par partie en volume.

   On agite bien le mélange réactionnel pendant 5 jours, après quoi on obtient une solution claire,   On   ajoute   à   cette dernière 1000 parties en volume d'eau et on extrait avec de   l'éther.   La solution éthérée est lavée avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et encore une fois avec de Peau, puis séchée et concentréeo Le produit brut fournit, par recristallisation dans le méthanol, des cristaux qui fondent à 2050 et dont le spectre d'absorp= 
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 tion dans leultra-violet,ne présente aucune absorption caractéristique. Le composé obtenu est le ,A , acétoxy   céto 9911 épox ergostne déjà dé- crit dans l'exemple 17. 



   Si l'on traite la solution-mère de la cristallisation décrite ci- dessus, comme on l'a indiqué dans l'exemple 17, dans du benzène absolu, avec un complexe d'éther et de trifluorure de bore, on obtient après recristalli= 
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 sation du produit brut dans le méthanol, du d 9329. 3 acétoxy   eéto=erm gostadiène pur, d'un   point-de   fusion de 210 - 212 . 



   Exemple 19. 
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  On fait bouillir 1 partie en poids de à g99ns  acétoxr 11  céto-ergostadiène, d'un point de fusion de 122 - 1230, avec une solution de 125 parties en volume d'anhydride acétique et 0,1 partie en poids d'acide p-toluène-sulfonique., de telle manière qu'en 6 heures 20 parties en volume du solvant soient séparées par distillation, Ensuite, la solution est concentrée, sous vide, à 100 ,   jusqu'à   siccité, le produit brut amorphe est dissous dans 50 parties en volume   d'éther   absolu et on y ajoute, à 0 , 6 parties en volume d'une solution éthérée de monoperacide phtalique (renfermant 0,008 partie en poids   d'oxygène   actif par partie en volume) On conserve la solution   24   heures à 0    puis 6   jours à 20 .

   Ensuite, on traite le mélange réactionnel comme indiqué à l'exemple 2o On obtient ainsi 1 partie en poids   de 4   8,9;22,23-3ss- 
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 aeéto  hyd ox 11 céto e gostadine brut dont le spectre d'absorption dans l'ultra--vîolet présente un maximum . 252 miJ (109 e G 3,97). Dans le spectre d'absorption dans   l'infra=rouge   apparaît à 3400 cm-1 la bande caractéristique d'un hydroxyle non estérifié,  à   1730 cm-1 celle du groupe   3=acétoxy=   et à   1660   cm-1 celle de la 11-cétone non saturée   en [alpha],ss.   
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  Pour l'oxydation, on mélange 1 partie en poids de 9,9'2,23,  acétoxy=7 hy-d ox .. céto ergostadiéne, tout en refroidissant à la glace, arc 200 parties en volume d'une solution d9acide chromique dans l'acide acétique glacial, renfermant   0,001   partie en poids d'xoygène actif par partie en   volumeo   On laisse reposer le mélange réactionnel 10 heures à la température ambiante 

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 et on le traite ensuite comme indiqué à l'exemple 8.

   Après purification chic- matographique du produit brut, on obtient 0,6 partie en poids de   #8,9;22,23-   
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 3-acétoxy-7,11-dicéto-ergostadiène d'un point de fusion de 132 - 135 (fi = 272 mp : logs = 3,95)o max Si l'on soumet le : $'992z,f3 3 acétoxy '7mhydroxy=11=céto=ergos tadiène brut à une réduction douce par la méthode de Clemmensen, on obtient alors, par élimination de la double liaison en 8,9 et du groupe hydroxyle en 
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 position 7, le L1 22,23 3acétoxy=11 céto ergostne, d'un point de fusion de 124 - 126  124 - On réussit aussi, dans le A ,9922,2 3' acétoxy='l hydroxy 11 céto    ergostadiène,   à éliminer par degrés la double liaison dans l'anneau et le   grou-     pe hydroxyle en position 7, en saturant d'abord, par voie catalytique, la double liaison # 8;

  9, en oxydant ensuite en cétone l'hydroxyle rattaché à l'ato-   me de carbone 7 et en transformant, selon les indications de l'exemple 1, en 
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 A 22,23=3=acétoxy-ll=céto=ergostène d'un point de fusion de 124 - 126 , le A 2z9z3=3ma.cétoxy=?,11 dicéto=ergosténe obtenu, d'un point de fusion de   195,5 -   196 . 



   Exemple 20. 
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 On dissout 1 partie en poids de 99$'9 3 pmnitrobenoxy=cholesm   tadiène   dans 100 parties en volume de tétrachlorure de carbone et on ajoute,   à   0 , 30 parties en volume d'une solution de chromate de butyle tertiaire dans du tétrachlorure de carbone (correspondant à 0,035 partie en poids d'acide chromique par partie en volume) et de 30 parties en volume d'acide acétique glacial On conserve le mélange 6 jours   à   la température ambiante et on le traite ensuite comme décrit à l'exemple 13, Le produit brut obtenu est, en vue de sa purification, chromatographie à de l'oxyde d'aluminium et l'on ob- 
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 tient le à 699$9 3p nitro'benoxy 11 céto cholestadiéne que l'on saponi- fie en le faisant bouillir pendant 3 heures, dans une atmosphère d'azote,

   avec 50 parties en volume d'une solution demi-normale d'hydroxyde de potassium dans du méthanolo Pour les réactions suivantes, il est avantageux de trans- former le composé 3-hydroxylé formé en acétate correspondant dont le spectre d'absorption dans l'ultra-violet présente un maximum caractéristique à 285   m#     (log . =     4,0) et   dont le spectre d'absorption   dans'1'infra-rouge   présente à 1732,   1664,   1620 et 970 cm-1 'les bandes du groupement acétate, du groupe- 
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 ment A 8g9-11-eéto et de la double liaison A 6,7. 



  On dissout 1 partie en poids de  3 acetor ll ceto= cholestadiène dans 30 parties en volume d'éther absolu, refroidit à   0    et ajoute 6 parties en volume d'une solution éthérée de monoperacide phtalique (renfermant   0,007   partie en poids d'oxygène actif par partie en volume ) On conserve la solution 7 jours à 0 , après quoi l'agent d'oxydation est tota- lement utilisée Le mélange réactionnel est traité comme indiqué à l'exemple 14 et le produit brut d'oxydation est isomérisé dans une solution benzénique, avec un complexe d'éther et de trifluorure de bore et le produit réactionnel isolé conformément aux indications de l'exemple 17.

   On obtient de cette fa- 
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 çon 0,6 partie en poids de $9g 3macétoxy ?,11 dicéto cholestne qui peut, sans purification particulière, être réduit en 3 acétoxy 7,11=dicéto eholes  tane,d'un point de fusion de 168 - 169 ,à   l'aide   de zinc dans l'acide acéti- que glacial, comme il a été décrit à l'exemple 1.

   
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 On dissout 1 partie en poids de A ' '"-3r-aeétoxy-ll-céto-cho- lestadiène dans 150 parties en volume d'éthanol, ajoute 0,001 partie en poids d'éosine et fait passer dans la solution, sous un fort éclairage, pendant 6 à 8 heures, un fort-courant   d'air,   On concentre la solution sous vide à la 
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 température ambiantif dissout le 6,9-peroxyde du 9'9$9 3Y acétoxy 11  eéto-cholestad6énàzfçrmé dans 100 parties en volvme=à?ac14e acétique glacial et ajoute à   la'solution,   à la température ambiante, 5 parties en poids de poudre de zinc.

   On chauffe peu de temps le mélange à 80 , puis on le traite 
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 comme décrit dans l'exemple 140 On obtient ainsi le 3 acétoxy ?,11=dicéto  cholestane d'un point de fusion de 168 -   169 o   

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 Exemple 210 r" D. 



  Ex=le 2-1-.- une partie poids de ± 7,8;22,23-3ibac'toxy-9,11- On dissout une partie en poids de ''''-acétoxy-.9,ll- époxy-ergostadiène, décrit à l'exemple 2, dans 100 parties en volume de ben- zène absolu,, ajoute 0,3 partie en poids de chlorure ferrique fraîchement su- blimé et abandonne le tout pendant 2 heures à température ordinaire On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche et évapore l'éther;, Le produit brut obtenu est recristallisé dans du méthanol;, 
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 On obtient ainsi le A g99322z3 3r acêtoxy llmeéto ergostadiène fondant à 122 - 123  ;

   (lu")D = +90  (c = 0,951 dans le chloroforme), dont le spectre d'ab- sorption dans l'ultra-violet présente un maximum â 252 mali log E = ,.0) et dont le spectre d'absorption dans l'infra-rouge présente, à coté de la bande à 1730 cm-1 due au groupe acétate, une forte absorption caractéristique à 1660   cm-lo   
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 On peut transformer de manière analogue le A'-3'17diacétoxy- 9,11-époxy-androstène, décrit à l'exemple 13, par traitement avec du chlorure ferrique, en solution benzénique, en A 819-30,17ê-diacétoxy-11-céto-andros- tèneo Ce composé peut être recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane ou dans d méthanol, il fond à 177,5 - 179 , possède un pouvoir rotatoire spé-

Claims (1)

1. EMI21.4 cifiqüea. D = +930 (dans le chloroforme) et son spectre d'absorption dans cifique (a. D = présente un le chloroforme) m son spectre d'absorption dans l'ultra-violet présente maximum 5 mp (log ± = 3,96)0 R E V END ICA T ION 80 ============================ 1. - Un procédé de préparation de composés de la série des sté- roides avec de l'oxygène en position 11, remarquable, notamment, par les ca- ractéristiques suivantes considérées séparément ou en combinaison :

   a) Il consiste à traiter avec des agents permettant d'introdui- EMI21.5 re de l'oxygène, des 7-céto-stéroides non saturés en 8,9, leurs dérivés éno- liques ou les composés diéniques correspondants, non substitués en position 7, à faire agir des agents hydrolysants ou isomérisants sur les époxydes for- més, à faire réagir les composés 7,11-dihydroxylés avec des agents de déshy- drogénation, à traiter avec des agents réducteurs les composés présentant une double liaison ou un groupe époxy dans l'anneau B, le cas échéant après introduction d'oxygène en position 7, et finalement, dans les composés ayant un substituant en position 7, à remplacer celui-ci par de l'hydrogénée b) Après l'action des agents de déshydrogénation suivant 1, on élimine par réduction, dans les 11-cétones obtenues,

   une double liaison ou un groupe époxy en position 8,9, le,cas échéant après introduction d'un grou- pe cétonique en position 7, et finalement on remplace par de l'hydrogène les groupes oxo présents dans l'anneau B. c) On utilise comme substances de départ des 7-céto-stéroides non saturées en 8,9, leurs dérivés énoliques ou les composés diéniques cor- respondants non substitués en position 7, et présentant en position 3 un groupe hydroxyle ou oxo libre ou fonctionnellement modifiée d) On traite par étapes successives les substances de départ avec les agents permettant d'introduire de l'oxygèneo EMI21.6 e) On transforme des A 7'g9'll térodes au moyen d'agents permettant d'introduire de l'oxygène en A 9 -7-céto-stéro'ldes et on traite encore ces derniers avec des agents permettant d'introduire de l'oxygène.,' f)

   On fait agir par étapes des agents de déshydrogénation sur EMI21.7 des composés 7,11-dihydroxylês. g) On fait agir par étapes de réduction sur des 8,9-époxy-composes, h) On utilise comme substance de départ du A 7'g11;22,233 acétoxy-ergostatriène i) On utilise comme substance de départ dü 7'$''llm3macétoxym cholestadièneo <Desc/Clms Page number 22> dry j) On utilise comme substance de départ 1-'ester méthylique de l'a- EMI22.1 cide A 'l,8J9, 1l-3OExacétoxy-choladiéniqueo k) On utilise comme substance de départ du A 'g'11m20=diacé toxy-allo-prégnadiène, o 1) On utilise comme substance de départ du y'g''ll'=3 acém toxy=stigmastatrièneo m) On utilise comme substance de départ du A 7,8;

   9,11¯3,17=diacé= toxy-androstadiène 2. - Une variante du procédé défini sous 1.), caractérisée en ce que l'on part d'un composé qui peut être obtenu comme produit intermédiaire à un stade du procédé et que l'on exécute toutes les étapes restantes du pro- cédé ou une partie de celles-ci.

   3. - A titre de produits industriels nouveaux et en tant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutique humaine, les composés préparés suivant 1) et 2.).

   4. - A titre de produits industriels nouveaux, les composés utili- ses comme substances de départ pour le procédé suivant la) et 2.).

   5. - A titre de produits industriels-nouveaux et en tant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutique humaine, les composés obtenus suivant la) et 20) comme produits intermédiaires ou comme produits finaux.

   60 - A titre de produits industriels nouveaux et en tant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutique humaine les nouveaux composés décrits dans les exempleso