BE519774A - - Google Patents
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Description
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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES STEROIDESo
La présente inventionest relative à des perfectionnements à la préparation de nouvelles substances stéroïdes, qui constituent des intermédiaires de valeur dans la synthèse de la cortisone et de substances apparentées.
On sait que les esters du 3ss -hydroxy-11,20-dicétoallopré- gnane, qui peuvent être représentés par la formule générale :
EMI1.1
0 i, c -cH3 dans laquelle Ru désigne un groupe hydroxyle estérifié, peuvent entre conver- tis en cortisone (voir Chamberlin et autres, J.A.C.S. 1951, 73, 2396; Chemerda et autres, J.A.G.S., 1951, 73, 4052; Rosenkranz et autres, J.A.C.S, 1951, 73, 4055; Rosenkranz et autres, Nature, 1951, 168, 28).
Jùsqu'à présent, les esters précités ont été préparés par un procédé assez complexe et on a découvert, à présent, une voie plus avantageuse, comportant moins de stades et basée sur l'emploi, comme intermédiaires, de certains nouveaux composés de formule générale :
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EMI2.1
dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut et R2 désigne un groupe acyloxy. Ces nouveaux intermédiaires peuvent être avantageusement préparés à partir d'esters de 3ss-hydroxy-11-cétoergost-22-éne (voir Gharmberlin et autres, J.A.C.S. 1951, 73, 2396 et Heusser et autres, Helv. Ghim.
Acta, 1951, 84, 2106) par oonolyse en l'aldéhyde en 22, suivie de la réaction de cette aldéhyde avec un anhydride d'acide carboxylique, en présence d'un sel de métal alcalin du même acide carboxylique. Les nouveaux intermédiaires décrits ci-dessus peuvent être avantageusement convertis en les esters de 3ss -hydroxy-11,20-dicétoalloprégnane par ozonolyse.
L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, ceux représentés par la formule générale
EMI2.2
CH.3 1 C = GHR2 R H 1 dans laquelle RI et R2 ont les siË,.!1Ífications indiquées plus haut.
Comme composés préférés possédant cette formule générale, on peut citer ceux, dans lesquels R1 désigne un groupe acétoxy et R2 un groupe acyloxy dérivé d'un acide aliphatique contenant 2 à 5 atomes de carbone, tel qu'un groupe acétoxy.
On donnera à présent, à titre d'exemples, les caractéristiques de l'énolacétate de l'aldéhyde de 3 ss -acétoxy-11-cétobisnorallocholane, qui constitue un nouvel intermédiaire préféré spécifique selon l'invention
Point de fusion :160- 163 C [Ó]D=+ 23 (chloroforme).
Ces caractéristiques ont été déterminées pour la matière la plus pure que l'on a été à même d'obtenir jusqu'à présent et peuvent être sujettes à des variations, selon l'échantillon particulier du composé.
Selon une autre particularité de l'invention, les nouveaux intermédiaires, décrits dans le présent mémoire et présentant la formule générale suivante
EMI2.3
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sont préparés, en faisant réagir des composés de formule générale suivante :
EMI3.1
dans laquelle R3 désigne un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié, avec un anhydride d'acide carboxylique dérivé d'un acide R2H et un sel de métal alcalin dudit acide. On notera qu'au cours de cette réaction, un groupe hydroxy est estérifié dans la position 3.
Selon encore une autre particularité de l'invention, les aldé-
EMI3.2
hydes de formule générale suivante : ci R-3 16 0 \ 1- u 1 - CH-CHO H sont préparées en faisant réagir des composés de formule générale suivante :
EMI3.3
avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant organique inerte et en décomposant l'ozonide ou ozonure résultant.
Selon une particularité complémentaire de l'invention, les nouveaux intermédiaires, décrits dans le présent mémoire, possédant la for- -mule générale suivante
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EMI4.1
EMI4.2
sont convertis en esters de 3 /'--h3Tdroxy-11,20-dicëtoalloprégnane, par réac- tion avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant organique inerte, puis par décomposition de l'ozonide résultant.
Dans les réactions indiquées plus haut, on préfére que le substituant en 3 soit un groupe acétoxy et que l'acide R2H utilisé dans la formation des esters 23-énoliques soit un acide aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone, de préférence l'acide acétique.
L'invention englobe spécifiquement la préparation de l'aldéhy-
EMI4.3
de de 3/3 -acétq?w-11-cétobisnorallocholane et sa transformation en 3/3 -acétoxy-11,20-dicétoal'f..oprégnars.e par le procédé spécifié plus haut.
On décrira, à présent, en détails les réactions indiquées plus haut.
EMI4.4
1. - Formation des esters énoliques de 3-esters d'aldéhyde de 3 3 -hydrox.v-11-Cétobisnora110cho1ane.
Cette réaction est exécutée en chauffant les réactifs,à savoir l'aldéhyde de stéroide avec l'anhydride d'acide et le sel de métal alcalin de l'acide, de préférence à une température comprise entre 100 et 160 C. Le temps nécessaire pour la réaction dépend évidemment de la température-employée et peut aisément être déterminée par un essai préalable.
Les produits peuvent être is olés par les procédés habituels dont deux sont décrits ci-après à titre d'exemple.
1) Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait à l'aide d'un solvant organique approprié, tel que benzène ou éther, après quoi la couche organique est lavée avec un alcali, séchée et débarrassée du solvant par distillation. Le produit brut peut alors être purifié par recristallisation dans un solvant approprié, tel que méthanol, ou par chromatographie sur alumine.
2)1 L'excès d'anhydride d'acide peut être chassé par distillation sous pression réduite, le résidu dissous dans le benzène et le produit pur obtenu.- par chromatographie sur alumine.
Comme sel de métal alcalin de l'acide R2H, on préfère employer un sel de potassium.
EMI4.5
2. - Formation de l'aldéhyde de 34, -hydroxy-11-cétpbi.snprallp- cholane et de ses esters.
Cette réaction est, de préférence, exécutée soit en faisant passer un courant d'ozone dans une solution refroidie de 3ss -hydroxy-11-céto- ergost-22-ène ou d'un ester de ce composé, au sein d'un solvant organique inerte, jusqu'à ce que la quantité théorique d'ozone ait été absorbée, soit en ajoutant une solution refroidie d'ozone dans un solvant organique inerte, à une solution de la matière de départ dans un solvant organique inerte. Comme solvants appropriés pour cet usage, on peut employer de l'acétate de méthyle, de l'acétate d'éthyle, de l'acide acétique, du tétrachlorure de carbone, du chloroforme ou du chlorure de méthylène.
La réaction est,de préférence, conduite à des températures comprises entre -75 C et +300C, l'intervalle de tem-
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pératures étant limité en partie par le point de fusion du solvant employé.
Les ozonides peuvent être décomposés par n'importe quelle méthode convenable et de nombreuses méthodes de ce genre sont connues. Ainsi, les ozonides peuventêtre décomposés par. agitation avec une solution aqueuse de sulfate ferreux, d'hydrosulfite de sodium ou de thiosulfate de sodium; par réduction avec du zinc et de l'acide acétique; par chauffage au reflux avec une pâte de nickel de Raney; par .chauffage au reflux avec du catalyseur d'Adams - en présence d'eau ou par hydrogénation avec du catalyseur d'Adams.
EMI5.1
3 - Conversion des esters énoli ues d'aldéhyde de ±Î =hy¯djozg-1%-céto%isno&a%ocholane en esters de dro -11 20-dicéto- alloprégnane.
Cette réaction consiste à soumettre les esters énoliques en question à une ozonolyse, puis à décomposer les ozonides résultants. Les conditions opératoires pour ces deux stades peuvent être exactement analogues à celles décrites pour la production des aldéhydes de cholane précitées.
Afin de permettre une bonne compréhension de l'invention, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif.
EMI5.2
A. Préparation d5aldéhyde de -h dro -11-cétobisnorallo- cholane et de ses 'esters,
Exemple 1.
EMI5.3
Aldéhyde de -acétoxy-11-cétobisnorallocholane, Une solution de 3 -acétoxy 1I-cétoergost-22-ène (0,5 gr) dans de l'acétate d'étbyle (20ccd) est refroidie à -70 et un courant d'oxy- gène ozonisé est amené à passer à travers la solution-pendant 20 minutes (le débit d'ozone étant de 0,1 gr/heure). L'excès d'ozone est éliminé, en faisant passer de l'anhydride carbonique pendant 5 minutes; la solution est admise à se réchauffer jusqu'à 0 et agitée avec plusieurs fractions de sulfate ferreux en solution, jusqu'à ce que la couche d'acétate d'éthyle ne donne plus de coloration bleue avec du papier humecté d'amidon et d'iodure de potassium.
La solution est lavée à l'eau et extraite à l'aide d'une solution à 2 % de potasse caustique, après quoi les extraits alcalins sont combinés et acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à donner une
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trace de matière acide, qui se sépare sous formeldigúi11es. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée et débarrassée du solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu (430 mg) est dissous dans un minimum d'un mélange d'éther de pétrole (40- 60 ) et de benzène (4 : 1) et
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chromatographié sur alumine lavée à l'eau jusqu.'à pH 6 (Qualité II Brock- mann) (8 gr).
La colonne est éluée avec le même solvant en 4 fractions de 30 cc, de qui permet de séparer 115 mg de matière non aldehydique,, puis avec 4 fractions de 30 cc de mélange benzène-éther de pétrole (4 : 1), ce qui permet de séparer 120 mg de matière aldéhydique., Cette dernière matière est cristallisée, dans du méthanol aqueux. On obtient ainsi 110 mgr d'aldé-
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hyde de 313 -acétoxy-11-.cétobisnorallocholane, se présentant sous forme de plaquettes incolores fondant à 129 - 133 C. Un échantillon, recristallisé dans le même solvant, fond à 135 - 1400 C; /1/ 20 = 27,5 (c = 1, 0 dans GHC13 ) . A l'analyse, on trouve C = 74,3% et H = 9,5 %. Pour C24H3604' le calcul don-
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neC=71,zetH=9,3.
Exemple 2.
Aldéhyde de 3/3-acétoM-11-cétobianorallocholane.
Une solution de /3-acétoxy-11-cétoergost-22-ène (1-gr) dans de l'acétate d'éthyle (40 cc) est refroidie à -7D et traitée à l'aide d'une certaine quantité similairement refroidie d'acétate d'éthyle saturé d'ozone, jusqu'à obtention d'une coloration bleue pâle persistante. L'excès d'ozone est éliminé par passage d'anhydride carbonique, après quoi la solution est admise à se réchauffer jusqu'à 0 et traitée,comme précédemment, à l'aide de petites fractions de sulfate ferreux en solution, jusqu'à obtention d'un ré-
<Desc/Clms Page number 6>
sultat négatif pour l'essai au papier à l'iodure et à l'amidon. Apres lavage à l'eau, la solution est extraite avec une solution à 2 % de potasse caustique.
Les extraits alcalins combinés sont acidifiés à l'aide d'a- .cide chlorhydrique 2 N et l'acide cristallisé, qui se -sépare, est recueilli (280 mg). Par recristallisation dans de l'acétone aqueux, on obtient de
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l'acide 3/3-acétoxy-u-eétobisnorauocholaniqpe (190 mgr), sous forme d'aiguilles incolores; point de fusion : 191 - 193 Cd> DO= + 23 .
La couche d'acétate d'éthyle, contenant une matière neutre, est lavée àl'eau, séchée, et débarrassée du solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu (650 mgr) est chromatographié sur de l'alumine lavée à lJeau (13 gr). Des élutions avec des mélanges d'éther de pétrole (point de fusion 40 - 60 ) et de benzène (4 : 1) (3 fractions de 50 ce) permettent de séparer 230 mgr d'une matière non aldéhydique, tandis que d'autres élutions avec des mélanges de benzène et d'éther de pétrole (4 : 1) (4 fractions de 40 ce) permettent de séparer 320 mgr d'une matière aldéhydique.
Cette matière, recristallisée dans le méthanol aqueux, donne de l'aldéhyde de 3ss
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-acétoxy-11-cétosbisnorallocholane z50 mgr), se présentant sous forme de plaquettes incolores fondant à 130 - 136 C.
Exemple 3.
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Aldéhyde de 3/-acétoxY-11-cétobisnorallocholanç.
Une solution de 3/v -acétoxy-ll-cétoergost-22-ène- (0,5 gr) dans de l'acide acétique glacial (10 ce) esttraitée à l'aide d'un courant d'oxygène ozonisé à 20 , pendant 5 minutes (débit d'ozone :1,4 gr/heure) La solution est refroidie à 15 et de la poudre de zinc (0,6 gr) est ajoutée par petites fractions, en l'espace de 10 minutes, tout en agitant, Une goutte d'une solution de nitrate d'argent à 1% est ajoutée après 5 minutes.
L'agitation est poursuivie, à température ambiante, pendant 5 minutes supplémentaires, après quoi une réaction négative est obtenue avec du papier à l'amidon et à l'iodure de potassium. La solution est séparée du zinc par filtration, le zinc est lavé à l'acide acétique et le filtrat et les eaux .de lavage combinés sont versés dans un excès d'eau froide. La matière solide, qui se sépare, est extraite à l'éther. L'acide acétique est éliminé par lavage avec une solution 0,25 N de carbonate de sodium. D'autres extractions avec le même réactif permettent d'obtenir de l'acide 3ss -acétoxy-11-cétobisnorallo- cholanique, qui est libéré à l'aide d'acide chlorhydrique 2 N, recueilli et séché (100 mgr).
La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée et débarrassée de l'éther par distillation. Le résidu (360 mgr) est recristallisé dans du
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méthanol-aqueux. On obtient ainsi de l'aldéhyde de 3/3-aeétoxy-11-cétobis- norallocholane (350 mgr), se présentant sous forme de plaquettes fondant à 113 - 137 G. En triturant le produit avec une petite quantité de ligroïne légère, on obtient 280 mgr d'aldéhyde fondant à 133 - 136 C.
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/2 Bt - Préparation des esters éno1iques de' p-esters d'aldéhyde de 3/à -hydrox,y-11 cêtobïsnora.Llocholane.
Exemple t.
De l'aldéhyde de 31'9 -acétoxy-11-cétobisnorallocholane.(l,5 mgr) et de l'acétate de sodium franchement fondu (1,2 gr) dans de l'anhydri- de acétique (50 cc) sont chauffés sous reflux pendant 6 heures. L'anhydride acétique est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est distillé à deux reprises dans de petites quantités d'alcool éthylique, pour éliminer les dernières traces d'anhydride Le résidu est dissous dans du benzène et la solution est chromatographiée sur une colonne d'alumine activée, en utilisant du benzène comme agent éluant. Par évaporation de la fraction appropriée du chromatogramme, on obtient l'acétate énolique de l'al-
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déhyde de 3-acétoxy-ll-cétobisnorallocholane (0,9 gr; 54 %) fondant à 158- 162 C; [01.'.] 20 1¯7o.
Après une nouvelle cristallisation, on obtient un produit fondant à 160 - 163 [[alpha]]20D = + 23 . A l'analyse, on trouve C = 72,6 %
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et H = 8,8 %. Pour C26H38O5, le calcul donne C = 72,5 % et H = 8,9 ,.
<Desc/Clms Page number 7>
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G, - Préparation d'esters de 3/3* -h dro -ll 20-dïcêtoalLo rê- gnane.
Exemple 5.
EMI7.2
3/- acétoy-11, 20"dïcétoal2orpré"g.nanes, L'acétate énolique d'aldéhyde de 3/ -acétoxy-11-cétobisnorallo- cholane (210 mgr) est dissous dans de l'acide acétique glacial (5 cc). Un courant continu d'ozone est envoyé dans la solution pendant 5 minutes (environ 3 fois la durée théorique). La solution est alors agitée, pendant 3 minutes à 10 - 15 avec du zinc activé (400 mg) et 3 gouttes d'une solution à 1 % de nitrate d'argent. Après avoir agité pendant encore 5 minutes à température ambiante, un essai pour déceler la présence d'ozonide est négatif. La zinc est séparé par filtration, lavé vigoureusement à l'acide acétique, après quoi les filtrats combinés sont versés dans l'eau (100 cc).
L'huile, qui s'est séparée, est extraite à l'éther. La couche éthérée est lavée avec une solution de carbonate de sodium (N/4) et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
Après évaporation de l'éther, on obtient une huile claire (180 mg), qui est dissoute dans du méthanol chaud et additionnée d'eau jusqu'à début de cristallisation. En refroidissant à 0 C, on obtient une récolte de fines aiguilles incolores. En répétant la technique de cristallisation, on obtient une seconde récolte d'une matière identique.
Le rendement total atteint 125 mg (59 %). Par cristallisation dans du méthanol aqueux, on obtient du 3ss -acétoxy-ll,20-dicétoalloprégnane pur ; point de fusion 141 - 142 ; [Ó] 20D = + 88 (c = 1,0 dans CHC13). A l'analyse, on trouve C = 73,7 % et H = 9,1-%.. Pour C23H3404, l'analyse donne C = 73,8 % et H = 9,2 %.
REVENDICATIONS.
1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale suivante :
EMI7.3
dans laquelle Rl est un groupe hydroxy estérifié et R2 est un groupe acyloxy.
2. - A titre de nouveaux composés, les composés suivant la re- vendication 1, dans lesquels R1 est un groupe acétoxy et R2 est un groupe acyloxy dérivé d'un acide aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone.
EMI7.4
3. - Enolacétate d'aldéhyde de 3Q9-acétoxy-11-cétobisnorallo- cholane.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- 4. - Procédé pour la préparation des composés suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir des composés de formule générale sui- vante : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 dans laquelle R3 est un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié avec un anhydride d'acide carboxylique dérivé d'un acide R2H et avec un sel de métal alcalin de cet acide. p, 2H est 1.--arc 5. - Procédé suivant la revendication 4, dans lequel l'acide R2H est l'acide acétique.6. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 et 5, dans lequel la réaction est exécutée à une température comprise entre 100 et 160 C.7. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 6, dans lequel le sel de métal alcalin ;de l'acide R2H est le sel de potassium.8.- Procédé suivant l'une ou 1-l'autre des revendications 4 à 7, dans lequel les aldéhydes de formule générale suivante : EMI8.2 dans laquelle R3 est un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié, sont préparées en faisant réagir des composés de formule générale suivante : EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant organique inerte, et en décomposant l'ozonide ou ozonure résultant.9. - Procédé suivant la revendication 8, dans lequel on fait passer un courant d'ozone dans une solution de 3ss -hydroxy-11-eétoergost-22- ène ou d'un 3-ester de ce composé dans un solvant organique inerte, jusqu'à ce que la quantité théorique d'ozone ait été absorbée.10. - Procédé suivant la revendication 8,-dans lequel une solution d'ozone dans un solvant organique inerte est ajoutée à une solution de 3ss -hydroxy-11-cétoergost-22-ène ou d'un 3-ester de ce composé dans un solvant' organique inerte.11. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à 10, dans lequel le solvant organique est constitué par un ou plusieurs des solvants suivants : acétate de méthyle, acétate d'éthyle, acide acétique, tétrachlorure de carbone, chloroforme et chlorure de méthylène.12. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 à 11, dans lequel la réaction est exécutée à une température comprise entre -75 C et +30 C.13. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 à 12 dans lequel R3 est un groupe acétoxy.14. - Procédé pour la préparation d'esters de 3/3-hydroxy-11, 20-dicétoalloprégnane, dans lequel les composés de formule générale suivante EMI9.1 dans laquelle R1 est un groupe hydroxy estérifié et R2 est un groupe acyloxy, sont mis en réaction avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant organique inerte, et l'ozonide ou ozonure résultant est décomposé.15. - Procédé suivant la revendication 14, dans lequel on fait passer un courant d'ozone dans une solution de l'ester énolique de départ dans un solvant organique inerte, jusqu'à ce que la quantité théorique d'ozone ait été absorbée.16. - Procédé suivant la revendication 14, dans lequel une solution d'ozone dans un solvant organique inerte est ajoutée à une solution de l'ester énolique de départ dans un solvant organique inerte.17. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 14 à 16, dans lequel le solvant organique inerte est constitué par un ou plusieurs des solvants suivants ;acétate dè méthyle, acétate d'éthyle, acide acétique, tétrachlorure de carbone, chloroforme et chlorure de méthylène.18. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 14 à 17, dans lequel la réaction est exécutée à une température comprise entre -75 C et +30 C.19. - Procédé suivant 1'une ou l'autre des revendications 14 à 18, dans lequel R1 et R2 sont des groupes acétoxy. <Desc/Clms Page number 10> 20. - Procédé pour la préparation d'esters énoliques de l'aldé- EMI10.1 hyde de 3}1-hydroxy-ll-cétobisnorallocholane ou de ses 3-esters, en substanoe, tel que décrit plus haut.21. - Procédé pour la préparation de l'aldéhyde de 3ss-hydroxy- 11-cétobisnorallocholane et de ses 3-esters en substance, tel que décrit dans les exemples 1, 2 et 3.22. - Procédé pour la préparation des esters énoliques de 3-es- EMI10.2 ters d'aldéhyde de 3/3 -hydroxy-11-cétobisnorallocholane, en substance, tel que décrit dans l'exemple 4.23. - Procédé pour la préparation de 3-esters de 3ss-hydroxy- 11,20-dicétoalloprégnane,. en substance, tel que décrit dans l'exemple 5.
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