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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE 11-CETO-STEROIDES AU DEPART DE ¯ 8 (9)-
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11-CETO-STEROIDESO La présente invention concerne, de manière générale, des composés
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stéroidés nueléairenent saturés, comportant un atome d'oxygène lié à l'ato- me de carbone dans la position 11 de la molécule, ainsi que des procédés pour préparer ces composés stéroïdes oxygénés dans la position 11. Elle
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concerne plus particulièrement de nouveaux composés 11-céto-cyclopentanoper- hydrophénanthréniques de la série du stérol et de la sapogénine naturels, ainsi que des produits de dégradation de ces composés, et est également re- lative à de nouveaux procédés pour la préparation desdits composés 11-céto-
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cyclopentanoperhydrophénanthréniques,
en partant des domposes à 8-ù-aéto-i cye10pentanopo1ybydrop#nantbrénique s. Les composés 11-céto-cyclopentano- perbydrophénanthréniques, préparés par le nouveau procédé suivant l'invention, sont des composés de valeur, comme intermédiaires dans la synthèse d'autres composés stéroldes comportant un atome d'oxygène lié à l'atome de carbone en position 11, tels que la corticostérone, la cortisone et le composé F.
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Les composés 1-aéto-oyalopentanoperhydrophénanthrén1qles, objets de la présente invention, ont dans leurs noyaux B et C la structure chimique suivante :
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Ces composés L1.-céto-cylopentanoperhdrophnanthric.es se préparent,
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selon le procédé suivant l'invention, en faisant réagir un composé Tu:
8-11- céto-cyclopentanopolyhydrophénanthrénique (composé 1 ci-dessous) avec un agent réducteur, de manière à former le composé 11-hydroxy-cyclopentanoperhydrophC- nanthrénique (composé 2) correspondant et/ou le composé ll-céto-cyclopentano- perhydrophénanthrénique (composé 3) désiré. Le composé 11-hydro:xy-cyclopen-
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tanoperhydrophénanthrénique (une fois formé) peut être transformé, à l'aide
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d'un agent oxydant., en le composé 11-aéto-ayalopentanoperhydrophénanthréniqpe
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(composé 3) désiré.
Lorsque l'agent réducteur employé est un métal alcalin et lorsque la réaction est exécutée, en amenant les réactifs en présence, au sein d'un milieu constitué par un alkanol inférieur ou au sein d'un milieu consistant en ammoniaque liquide sensiblement exempt de solvants alcooliques,
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le composé Ô. 8¯cyc1opentanopo1yhydrophénantbrénique est transformé essentiel- lement en le composé 11-céto-cyclopentanoperhydrophénanthréni que désiré, sen- siblement non contaminé par un quelconque des composés 11-hydroxy-ayclopenta- nopehydrophénant1m3niques correspondants.
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Les réactions indiquées ci-dessus peuvent être représentées chimi- quement, en ce qui concerne les changements .survenant dans les noyaux B et C, somme suit :
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Les composés ! $-11 céto-cyclopentanopolghydrophénanthrénicZes, que
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l'on emploie ordinairement comme matières de départ pour l'exécution du pro- cédé suivant l'invention, sont ceux qui possèdent une chaîne latérale de sté- rol, attachée à l'atone de carbone dans la position 17 de la molécule.
Par-
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mi ces composés, on peut citer les suivants : Q $s-11-céto-ergostadiène, A -3aoyloxy-ll-oéto-ergostadiëne, il $2 3-aeétoxy-1i-eéto-ergast diène, .il 8-3-acyloxy-ll-aéto-aholestène A $ 3acétogy 11-céto-cwlesténex S-3-irdrosy-ll-céto-cholestëne, /\ 922-3-aoyloxy-ll-céto-stigmastadie- 8 e à,22-3-aeglozy-11-aéto-stigaastadiè- ne, 6 -3-acétoy?.l-céto-stigm.astadiéne, A 8,22-3-hydroxy-ll-céto-stig- mastadiène, acide à $ 3-acylaxy-ïl céto-ehléniq.e, acide $ 3-acétoxy- ll-céto-cho1énique, acide d, $ 3-hydroxy 11-tomcholénic.e, acide 8-3- acyloxy 11-céto-bisnorallocholénique, acide z1 $ 3-acétogy-7.3.-céto-b.snoral- locholénique, acide $-3-acylo 11,2t?-dicéto-alloprégn.ne9 Ll 8-3-acétoxy- ,,20-dicéto-allopr'gne -ne., e , $ 3hydrogy-11,20-dicéto-alloprégnéne, acylate de / 8-11-aéto-dehyàro)igogénine,
acétate de Ô 8-11-céto-dehydrotig én:i:rae, .4 $-lI céto-c3.ehyârotigogénine et analogues.
Lors de la préparation de ces aonposés 4à $-11-eéto-eyclopentana- polybydrophénanthraniqxes, utilisés comme matières de départ dans le procédé suivant l'invention, on part ordinairement des cmposés j 7?(9)?U-oyclo- pentanopolyhydrophéùanthrén1qles, dont certains, tels que l9ergostérol3 et les dérivés 3-acYlo:%Y de celui-ci, ont déjà été décrits.
D'auvres composés
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A'' (9) s cyc3opentauopolyhydrophénanthrér3igues peuvent être préparés eil- partant de composes 5-cyclopentanopolyhyclrophénanthrénique aisément ac- cessibles, tels que le cholestène, par traitement du composé li 5-ayclol pentanopolyhydrophéùaùthrénique (composé 4 ci-dessous) avec de la N-bronosua- cinimide., en faisant réagir le composé a 5-7-brmo-cyalopentanepolyhyàrophé- nanthrénique résultant (composé 5) avec une amine tertiaire, de manière à former le composé A5t7-oyolo-pentaQopolyhydrophénantbrénique correspondant (composé 6), en faisant réagir ce composé avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au nickel de Raney, de manière à réduire sélectivement la liaison non saturée de l'atome de carbone occupant la position 5,
en formant
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ainsi le composé ±7-ayciopentanopolyhyàrophénanthréniqqe correspondant (com- posé 7), et en amenant ce dernier composé en contact intime avec une solution d'acétate mercurique dans de l'acide acétique, de manière à produire le com-
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posé 7s9(- )-cyclopentanopolyhydrophénanthrérique correspondant (composé 8).
Les réactions indiquées ci-dessus peuvent être représentées chimi- quement (en ce qui concerne les changements survenant dans les noyaux B et c) comme suit
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Le composé à 7? (9/11-cyclopentanopolyhydrophénanthrénique ainsi obtenu est transformé en le composé 8-11-aéto-ayelopentanopolyhydrophénan- thrénique (composé 1 ci-dessus), utilisé comme matière de départ pour l'exé- cution du procédé- suivant l'invention, comme suit :
le ccm.pGSt3. .1 7,9 11)- cyc1opentanopolybydrophénanthrénique (composé 8) est mis en réaction avec de l'acide perbenzoïque, de manière â former l'époxyde du composé L1 9i--)- cyc10pentanopo1ybydrophénanthrénique qui est alors mis en réaction avec du trifluorure de bore, dans un solvant anhydre (de préférence, en ajoutant -Le
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trifluorure de bore sous forme de son complexe avec l'éther à une solution
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de leépoxyde du composé s91-1cyclopent,an.oplyhydrophënantbrëx.que dans de l'éther diéthylique anhydre), de manière à produire le composé L - ll-céto-cyc10pentanopo1.yhydrophénanthrénique (composé 1) correspondant.
Les réactions précédentes peuvent être chimiquement représentées (en ce qui con- cerne les changements chimiques se produisant dans les noyaux B et C) comme suit :
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Suivant la présente invention, le composé Ó. 8-11-céto-cyclopenta- nopolybydrophénanthrénique, utilisé comme matière de départ, est mis en réac- tion avec un agent réducteur, de manière à réduire la double liaison reliant les atomes de carbone des positions 8 et 9 de la molécule, en formant le
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composé cyclopentanoperhydrophénanthrénique correspondant oxygéné en 11 et nucléairement saturé.
Ordinairement, on emploie un agent réducteur métalli- que, notamment un métal alcalin, tel que sodium métallique, potassium métal- lique ou lithium métallique, ou un amalgame de mercure et d'un métal alca- lin, ou un métal alcalino-terreux, tel que calcium métallique, ou du zinc mé- tallique, etc... Lorsque= métal alcalin ou un métal alcalino-terreux est employé comme agent réducteur, la réaction est avantageusement exécutée au sein d'un milieu, consistant en un alkanol inférieur, tel que méthanol, étha- nol, propanol, isopropanol, butanol, alcool amylique, etc...., ou au sein d'un
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milieu consistant en ammoniaque liquide.
Lorsqu-lun métal alcalin est employé comme agent réduateur,111&X%o1 inférieur peut être utilisé, si on le désire, comme seul composant liquide du milieu liquide ou peut être utilisé en mélan- ge avec de l'ammoniaque liquide et/ou avec un solvant inerte, notamment un solvant hydrocarboné, tel que benzène, toluène ou éther de pétrole, ou un sol-
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vant éthéré, tel que éther dié.'tby1iq}le, etc,,.. Lorsqu'un métal alcaLino-ter-- reux est utilisé comme agent réducteur, la réaction est similairement condui- te .au sein d'un milieu liquide, consistant uniquement en un alkanol inférieur
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ou en un alkanol contenant, en mélange, de 1-1 amnoniaque liquide et/ou un solvant hydrocarboné et/ou de l'éther, si on le désire.
Lorsqu'on emploie un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux, comme agent réducteur, on peut utiliser de 15'ammoniaque liquide comme seul composant liquide ou un mélange
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dl'amr,niaque liquide et d'éther.. Lorsqu'on emploie du zinc métallique, oom - me agent réducteur, il est ordinairement préférable d'utiliser un milieu li- quide consistant en un alkanol inférieur avec une solution aqueuse concentrée d'un acide minéral, tel que de l' acide chlorhydrique aqueux concentré.Lors- qu'on Emploie un amalgame de mercure et d'un métal alcalin, comme agent rédue- teur, la réaction est conduite dans un milieu liquide, consistant en un alka- nol inférieur seul ou en mélange avec un solvant hydrocarboné et/ou de 1'éther.
On préfère ordinairement utiliser dit sodium métallique, ou du li- thinm métallique comme agent, réducteur et exécuter la réduction au sein d'un milieu liquide consistant en éthanol seul, en ammoniaque liquide seul ou en un mélange d'éthanol et d'ammoniaque liquide. - On a trouvé que les meilleurs résultats sont obtenus, en utilisant un excès de l'agent réducteur métalli-
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que, en sorte que le composé L\8-11-céto-cycrlopent8nopo1ybydrophénantbréni- que est réduit en le composé 11 céto-cclopeutanopolhydrophénan-hrénique cor- respondant ou en le.
composé 11 hdrop-cyclopentanapolhydx opa.éna.thréniq¯a.e correspondant, le degré de rédaction, dépendant dn milieu liquide employa'
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Comme on 1-la noté plus haut, lorsqu'on emploie un métal alcalin comme agent réducteur et lorsque le milieu de réaction consiste en un alkanol inférieur seul, ou lorsque le milieu de réaction consiste en ammoniaque liquide sen-
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siblement exempt de solvants alcooliques, le composé $-11-to-cyclopenta- nopolybydrophénanthrénique est réduit essentiellement en le composé 21-céto- cyclvpentanoperhydrophén,a,thrénique.
Comme indiqué plus haut, en plus de l'alkanol inférieur et/ou de l'ammoniaque liquide du milieu liquide, on emploie ordinairement un solvant neutre inerte conjointement avec ces premiers composants. Le eanposé ¯8
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11-céto-cyclopentanopolyhydrophénanthrénique est avantageusement dissous dans le dernier solvant, (notanment dans du benzène, du toluène, de l'éther de pétrole, de l'éther diéthylique, etc..) et la solution résultante est mé- langée avec l'alkanol inférieur et/ou avec l'ammoniaque liquide.
Bien qu'il
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soit possible d'exécuter la réaction de réduction, en utilisant l',u:tosml1'lin41- férieur ou l'ammoniaque liquide, comme seul solvantjou en employant un milieu liquide consistant uniquement en l'alkanol inférieur mélangé à de l'ammonia- que liquide, on préfère utiliser le solvant neutre inerte comme composant du milieu, étant donné qu'il est ainsi possible d'obtenir un mélange réac- tionnel plus propre à être traité et de maintenir les réactifs et*produits stéroïdes en solution.
Lorsque la réaction de réduction est exécutée en utilisant un métal alcaline-terreux ou un métal albalin, tel que du sodium métallique, danaunn milieu liquide consistant en éthanol comme seul solvant ou en éthanol con- jointement avec un solvant de réaction inerte, comme décrit plus haut, la réaction est, de'préférence, conduite à une température élevée d'environ 40 - 70 0 et pendant une durée d'environ 2 à 3 heures ou davantage, si on le désire. Lorsqu'un amalgame d'un métal alcalin, par exemple un amalgame de sodium, est utilisé conjointement avec un alkanol inférieur ou un alkanol in- férieur mélangé à un solvant neutre inerte, la réaction est similairement conduite à une température d'environ 25 - 50 C et pendant une durée excé- dent 2 heures environ.
Lorsqu'on emploie du zinc métallique conjointement avec un acide minéral, comme agent réducteur, la température de la réaction
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est maintenue<-.enjbBeOet 800C environ; dans ces conditions, la réaction est ordinairement achevée au bout de 2 à 3 heures environ. Si on le préfère, tous les processus réactionnels précités peuvent être conduits à des tempéra- tures quelque peu supérieures à celles mentionnées plus haut.
Lorsqu'un milieu liquide, consistant en un alkanol inférieur mé- langé à de l'ammoniaque liquide est utilisé, la réduction est exécutée à une température d'environ -40 C, en employant, de préférence, du sodium métalli- que ou du lithium métallique, comme agent réducteur métallique, et de l'étha-
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nol, comme aïkaal inférieur. Lorsqu'on emploie un milieu liquide. cç3nsis- tant en ammoniaque liquide, comme seul composant, ou de l'ammoniaque liqui- de en mélange avec un solvant éthéré, la réaction de réduction est également exécutée à une température d'environ -40 à -50 C, de préférence avec du lithium métallique, comme agent réducteur.
Lorsqu'un tel processus est mis -en oeuvre, un alkanol inférieur, tel que l'éthanol, ou une substance non aoi- de aisément réductible, telle qu'un ester, comme l'acétate d'éthyle, est ajouté à la fin de la période de réaction, de façon à détruire tout excès de métal alcalin en présence. Dans ces conditions, préférées, le facteur temps ne parait pas critique, maïs la réaction de réduction est ordinairement poursuivie pendant 1/2 à 3 heures environ, afin d'assurer que la réaction soit complète.'Lorsqu'on emploie du lithium métallique, comme agent réducteur, conjointement avec un milieu consistant en ammoniaque liquide exempt de sol- vants alcooliques, on préfère conduire la réaction pendant une durée attei- gnant 20 à 24 heures.
Les composés cyclopentanoperhydrophénantbréniques oxygénés en 11, obtenus par le processus de réduction susdécrit comprennent les composés sui-
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vants : A 2-11-hydroxy-ergostène, ± 22-11-céto-ergostène, A 3,11dihydroxy-ergostène, 22 3-hydroy 11-eéto-ergostène, 3.,11-dihydroxy-cholestane 3-bydroxy-11-céto-cholestane, 0 3,11.-â..hydroystâ.g.asténe, 6 -3-hydroxy-ll-céto-stigmastène, acide 3,11-à.ihydroxy-ci.aolatâ.qr; ;ci-
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de 3-%droxy-11-eéto-cholaniqpe, acide ,11-d.ïhydroxv bisnorallocholanique, acide 3-bYdrozy-11-eéto-bixnoralloeholaniqpe, 3,11,20-trihydroxy-alloprégna- ne, 3-bYdroxy-11,20-àieéto-alloprégnane, 11-hydroxy-tigogénine, 11-céto-tigo- génine, etc...
Lorsque le, composé cyc1opentanoperbydrophénantbrénique..-oxygéné en 11, obtenu par le processus de réduction susdécritte, contient un radical hydroxyle lié à l'atome de carbone en position 11, on préfère ordinairement faire réagir ce composé 11-bydroxy-eyelopentanoperhydrophénant%çéniqxe avec un agent oxydant, tel que l'acide chromique., en sorte que le substituant hy- droxy en position 11, est oxydé en un radical céto. On obtient ainsi le com-
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posé 11-céto-eyclopentanoperbydz,ophénmthréniqxe correspondant.
Lorsque d'au- tres groupements hydroxy sont présents dans la molécule de stéroide, notam- ment lorsqu'un substituant 3-hydroxy y est présent, ces groupements hydroxy peuvent similairement être oxydés en groupes céto., en utilisant un excès d'a- gent oxydant. La réaction d'oxydation est avantageusement exécutée au sein d'un milieu liquide, consistant en un.solvant organique non oxydable. Lors-
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qu'on, emploie de l'acide. chrom1qle,cOEwA.;agpktoxydant,on préfère- utiliser d ,i'acétane ou de lacide acétique glacial, comme milieu liquide pour la réaction d'oxydation.
Les composés 11-céto-cyclopentanoperhydrophénanthréniques, obtenus
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par ce procédé, comprennent les composés suivants . A 22-11-céto-ergostène, Â '-3,11-dicéto-ergosténe9 3,11-dicétoétholestane, Â 22-3, ll-dicéto- stigmastène, acide 3,3.-dicéto-eholanique, acide 3,11dicéto-bisnorallochola- nique, 3,11, -2o-tricéto-alloprégnane, 3.,11-dicéto-tigogénine, etc...
Les exemples suivants illustrent des modes de mise en oeuvre de la présente invention, mais il est bien entendu que ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif et non à titre limitatif.
EXEMPLE 1.
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500 mgr de Ll $922 3 .cétoxy 11-céto-ergostadiène sont dissous d ..s 25 cc d'alcool absolu bouillant. A la solution résultante, on ajoute 1,5 gr de sodium métallique. Le mélange résultant est chauffé sous reflux pendant environ 2 heures et le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau. La matiè- re caoutchouteuse, qui précipite, est récupérée et une cristallisation est amorcée par trituration avec du méthanol. La matière cristalline est alors séchée et s'avère posséder un Àmax à 2590 E % 85, ce qui indique que la réduction s'est effectuée à raison d'environ 50 à 60 % de la théorie. La
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matière brute est chramatographiée sur de l'alumine et l'éluat méthanolique est concentré jusque a siccité.
On obtient ainsi du 22 3¯hydroxy-lI--céto- ergostène sensiblement pur; point de fusion :165 - 170 C.
EXEMPLE 2.
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1 gr de 922 =acétoay 11céto-ergostadiéne est dissous dans un mélange de 17 ce d'éther anhydre et 75 cc d'ammoniaque liquide, tout en maintenant la température de la solution à environ -40 c. On ajoute 0,2 gr de lithium métallique, en agitant, à la solution d'ammoniaque liquide.
Le mélange résultant est laissé AN repos peinant environ 5 minutes. 2 cm3 d'éthanol sont ajoutés, de même que 0,1 gr de lithium métallique. Le mélan- ge obtenu est laissé au repos pendant 30 minutes supplémentaires. on laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis l'am- moniaque et l'éther sont évaporés de la solution. La matière résiduelle est digérée avec 10 cc d'éthanol, pour dissoudre le lithium métallique qui n'an- rait pas réagi. Le mélange résultant est alors dilué à l'éther et la solu- tion éthérée est filtrée, lavée à l'eau, puis à l'acide acétique aqueux et finalement à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonaté de sodium.
L'eg= trait éthéré est alors séché et l'éther en est évaporé. On obtient ainsi
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environ 400 mgr de 23-3,11-dibydroxy-ergostène brut.
Ce dernier produit est dissous dans 10 cc d'acétone et à cette solution on ajoute une solution contenant 100 mg de trioxyde de chrome dis- sous dans 1 cm3 d'acide sulfurique aqueux à 10%. Le mélange résultant est laissé au repos sensiblement à la température ambiante, pendant environ @
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heure, puis le mélange réactionnel est dilué à l'eau et le produit cristallin, qui se sépare, est-récupéré par filtration, On obtient ainsi du ¯22
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3,l.la.icétoergostèneo Cette matière est purifiée par recristallisation dans le méthanol, de manière à produire du ,4 2 3 11-dicéto-ergostène sensible- ment pur; point de fusion 162-163,5 C; 5 ¯ + 38 (dans chloroforme).
D EXEMPLE 3.
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5 gr due gs3-acétoxy .1-céto-ergvstadiène sont dissous dans
35 cc d'éther et la solution résultante est ajoutée à une solution de 20 cc d'éthanol dans 350 cc d'ammoniaque liquide, tout en maintenant la température de la solution résultante à environ -40 C, 1,5 gr de lithium métallique sont ajoutés, en agitant, à la solution d'ammoniaque liquide, tout en maintenant la température du mélange résultant à environ -40 C C. La solution résultante est laissée au repos à -40 C pendant environ 1 heure. Le mélange réactionnel est réchauffé sensiblement jusqu'à la température ambiante, de manière à éva- porer l'ammoniaque.
La matière résiduelle est extraite à l'éther et l'extrait éthéré est fiitréo La solution éthérée filtrée est lavée d'abord à l'eau, puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et la solution éthérée lavée est séchée. Après évaporation de l'éther, on obtient
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4 gr d'un résidu cristallin consistant essentiellement en L 22-3,1a.-dihydro- xy-ergostène mélangé à une petite quantité de 22-3-acétoxy-11-hydroxy-er- gostène.
Le mélange de ¯22 3,11-dibydroxy-ergostène et son 3-acétate (4
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gr - préparé de la manière décrite ci-dessus) est dissous dans 125 cc d'acé- tone et une solution contenant 1 gr de trioxyde de chrome dissous dans 6 cc d'eau est ajoutée à la solution acétonique. Le mélange résultant est laissé au repos à une température d'environ 25 C pendant une heure environ.
La solution de réaction est diluée à l'eau; il se sépare ainsi un produit cristallin, qui est récupéré par filtration et séché, de manière à donner
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un produit brut fondant à 138-142 Go Cette matière est purifiée par chroma- tographie sur alumine et l'adsorbat d'alumine est élué, d'abord avec un sol- vant consistant en un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole en parties égales, puis avec de l'éther diéthylique. Par évaporation de l'élnat
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d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient du 22 31ï-dicéto- ergostène sensiblement pur; pl.z5 C = + 3go (dans chloroforme). Quant à l'é- vaporation de leéluat d'éther D diéthylique, elle donne du à22-3-hydroxy- 11-céto-ergostène pur ; point de fusion ; 167,5 - 168,5 C.
EXEMPLE @
5 gr de sodium métallique en petits morceaux sont ajoutés, en agi-
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tant, à une solution contenant 5 gr de â 8922-3-acétoxy-11-ce"to-ergostadiène dissous dans 300 ce d3amno3àiaque liquide et 35' ce d'éther, tout én mainte- nant la température du mélange résultant à environ -40 C 20 ce d' éthanol sont ajoutés au mélange résultant, goutte à goutte, en l'espace de 20 minute's,
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après quoi 20 Cc supplémentaires a'éthanol sont ajoutés plus rapidement. 5 minutes après l'addition de tout le méthanol, le mélange réactionnel est sen- siblement incolore. Le mélange réactionnel est alors dilué à l'eau et le mélange aqueux est extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché, après quoi l'éther en est évaporé.
On obtient ainsi 5,02 gr de produit brut, qui, purifié par recristallisation dans du méthanol, donne du
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Z' 3,llmdiaydrvxyergostène sensiblement pur, se présentant sous la for- me de cristaux blancs, fondant à 155 - l58 C; \ max : 2570 A E % 19,8.
EXEMPLE 5.
5 gr de-mercure sont ajoutésà 5 gr de sodium fondu, tout en main- tenant une atmosphère d'azote au-dessus.du mélange,. L'amalgame fluide ré- sultant est refroidi et additionné de 50 ce d'éther de pétrole. La solution
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résultante est additionnée d'une solution contenant 1 gr de à È;22-3-acé- toxy-11-céto-ergostadiène dissous dans 200 ce d'éther de pétrole et, en agi- tant vigoureusement, 12,5 cc d'éthanol sont ajoutés au mélange. Le mélange résultant est agité pendant environ 3 heures, puis laissé au repos pendant environ 60 heures. 30 ce d'éthanol sont ensuite ajoutés au mélange ré den- nel, de façon à décomposer le sodium métallique en excès.
Le mélange réac-
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...- - .,..
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tionnel est filtré sur un filtre de verre fritté et la solution éthérée clai- re est lavée vigoureusement à l'eauo Après évaporation des solvants sous vide, on obtient un produit solide blanc. Celui-ci est recristallisé dans le méthanol aqueux et la matière blanche obtenue (point de fusion : 152,5 - 155 C) est dissoute dans du méthanol chaud. Après refroidissement rapide
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de cette solution méthanolique, une petite quantité dé matière cristallise et est récupérée par filtration et séchée.
On obtient ainsi un produit im- pur fondant à 149 - 150,5 C. Apres évaporation des liqueurs-mères méthano- liques et après recristallisation de la matière résiduelle dans de l'éthanol,
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on obtient un isomère différent de 3,11dihydroxy ergostène, fondant à 202 - 205 C.
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Analyse : calculé pour C 28H48 02 : C = 80,71 % et
H = 11,57 % trouvé c = 80,63% et
H = 11,32 % EXEMPLE 6.
12 gr de poudre de zinc sont ajoutés à une solution contenant 3
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gr de à z 3-acétoxy 11-cétoergostadiène dans 125 ce d'éthanol absolu.
Le mélange est chauffé à la température de reflux, et une solution de 30 ce d'acide chlorhydrique aqueux concentré dans 30 cc d'éthanol absolu est ajou- tée au mélange, en l'espace d'environ 1 heure. La température du mélange résultant est maintenue à environ 60 C pendant deux heures supplémentaires, après quoi le mélange réactionnel -est laissé à température ambiante pendant environ 62 heures. La matière cristalline, qui précipite, est redissoute en ajoutant une petite quantité de méthanol et en chauffant. Le zinc résiduel est éliminé par filtration, de l'eau est ajoutée à la solution filtrée...et la matière, qui précipite, est récupérée par filtration.
Cette matière est
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recristallisée dans le méthanol,, On obtient ainsi du ai 3,11-d.i.hydroxp- ergostène sensiblement pur, sous forme d'une matière cristalline blanche,
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fondant à 153 - 154,5 C. A 1' analyse, on trouve C = 81,00 % et H = Il,68 %, alors que le calcul donne pour C2sH4802' C = 80,oi % et H = Il,57 %.
On suppose que ces deux isomères diffèrent, en raison du déroulement
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stéréochimicpe de la réduction du groupe 11-céto,. l'isomère présentant le point de fusion le plus faible, étant vraisemblablement le dérivé ¯22-3,11
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,"'-dihydroxy, tandis que l'isomère, présentant le point de fusion plus élevé, semble être le dérivé ,2 3,1I. Ot-dihydroxy" Il semble également que les deux isomères différent du composé dihydroxy, obtenu lors des réduc- tions exécutées en employant des métaux alcalins dans de l'ammoniaque liqui- de et/ou de l'éthanol, en raison du déroulement stéréochimique de la réduction de la double liaison ¯ 8.
Lorsqu'on opère des réductions, en utilisant du sodium et de l'éthanol ou en employant du sodium ou du lithium dans de l'é- thanol et/ou de l'ammoniaque liquide, on obtient des produits, qui semblent présenter, à la jonction entre les noyaux B et C, la configuration c 8ss, C - 9#, tandis que la présente opération de réduction (avec emploi de zinc) semble conduire essentiellement à l'obtention de la configuration isomère C -
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8 c > G - 9 li
L'oxydation de ce composé avec de l'acide chromique dans de l'acide acétique glacial donne lieu à la production de l'isomère correspondant de
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3,llmd.icétoergostène, point de fusion : 163 - 164 C; à l'analyse on trouve C = 81,41 % et H = 10,69 %, tandis que le calcul donne pour C 28 H 0, C = 81,50 % et H = 10,73 %; o D5 C = f o (dans chloroforme).
Cet isomère n'est pas Identique à l'isomère obtenu par la réduction à l'aidé de lithium, d'ammoniaque liquide et d'alcool du A '3-acëto 11-céto-ergos- tadiène, suivie de l'oxydation à l'aide d'acide chromique du ¯ 22-3,11-
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dihydroxy-ergostènë intermédiaire, comme décrit dans l'exemple 3.
EXEMPLE 7.
20 gr de A (g)s-3macétoxy l:L-eêto-ergostadiène dans 150 cc
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d'éther éthylique anhydre sont ajoutés, en agitant, à 2 litres d'ammoniaque liquidée 12 gr de lithium fraîchement découpé en morceaux sont ensuite ajoutés, et le mélange réactionnel est agité, à la température de reflux, pen- dant environ 6 heures. 150 cc d'éthanol absolu sont ajoutés au mélange réac- tionnel, en l'espace de 35 minutes. Après addition de tout l'éthanol, la coloration bleue due au lithium dissous disparait. 40 cc d'eau sont ajoutés au mélange résultant, et on laisse l'ammoniaque s'évaporer, pendant une nuit, à travers un barboteur à mercure. La couche éthérée résiduelle est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et l'éther est évaporé sous vi- de. On obtient ainsi un solide blanc brut.
Ce solide est dissous dans de l'éther, chromatographie sur alumine et l'adsorbat d'alumine est élué, d'abord avec de l'éther, puis avec une so- lution de méthanol à 1 % dans de l'éther.. A partir de l'autre éluat, on ob-
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tient du Z -hdror 11-eétoergosténe cristallisé; point de fusion : 166 - 168 c::*25 C = + 31 (CHG13). Le calcul donne pour C28H4602' C = D
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81,2 % et H = Il,20 %o A'anà1yse, on trouve C = 81,la % et H = 10,91 %.
A partir de l9éluat d'éther contenant 1 % de méthanol, on obtient une petite quantité de Li 22-3,11-dihydroxy-ergostène; point de fusion 164 - 165 C.
EXEMPLE 8.
A 1,8 litre d'ammoniaque liquide, on ajoute, goutte à goutte, en agi-
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tant, 20,0 gr de 4 g(9)a-3-acétoy 11-céto-ergostadiène dans 170 ce d'éther éthylique anhydre. 12 gr de lithium franchement coupé en morceaux sont en- suite ajoutés et le mélange réactionnel est agité, pendant 24 heures, à une température de -34 G à -60 C L'excès de lithium est ensuite décomposé en ajoutant, goutte à goutte, 100 cc d'acétate d'éthyle.. 40 cc d'eau sont en- suite ajoutés au mélange réactionnel et 1$ammoniaque est évaporé, par chauf- fage du mélange jusqu'à la température ambiant La couche éthérée est sépa) rée, bien lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et l'éther est évaporé sous vide. On obtiant ainsi un solide blanc brut.
Ce solide est dissous dans de l'éther et chromatographie sur de l'a-
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lumine" L'adsorbat d'alumine est élué d'abord avec de l'éther, puis avec une solution à 1 % de méthanol dans de l'éther, A partir de l'éluat d'éther on obtient du A22-3-acétoxy-11-céto-ergostène L'autre éluat donne du L).22-3- hydroxy-11-céto-ereostène; point de fusion : 166 - 167 0.
Les deux composés sont mélangés et le mélange est hydrolysé par dis- solution dans une sblution-alcoolïque d-hydroxyde de sodium contenant 2 % de cet hydroxyde et par chauffage de la solution sous reflux pendant 30 minu- tes. La solution de réaction est diluée à l'eau et le mélange aqueux est extrait à l'éther.. La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée et l'éther est évaporé sous vide. On obtient ainsi, comme seul produit, du ¯22-3-hy-
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droxy-11-céto-ergostène; point de fusion : 167-l68 C; d 24 C = -280 (CHCT,3).
EXEMPLE 9. D A 1,8 litre d'ammoniaque liquide, on ajoute, goutte à goutte, en agi-
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tant, 20,0 gr de 8(9)-ll-céto-dihydrotigogénine dans de 1'éther éthylique an- hydre. 12 gr de lithium fraîchement découpé sont ensuite ajoutés et le mé- lange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température de -34 C à -60 C. Le lithium en excès est alors décomposé par l'addition, goutte à gout- te, de 100 cc d'acétate d'éthyle. 40 cc d'eau sont alors ajoutés au mélange réactionnel et 19 ammoniaque est évaporé, par réchauffage du mélange jusqu'à la température ambiante. La couche éthérée est séparée, bien lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et l'éther est évaporé sous vide,, On obtient ainsi un solide blanc.
Ce solide.est chauffé au reflux avec 2 litres de NaOH méthanolique 1 N, de manière à convertir le produit de réduction en 11-céto-tigogénine, qui est isolée, sous une forme sensiblement pure, par recristallisation dans
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le méthanol; point de fusion 226 - 8 C; ()(. 25 C = -27 (CHC13), D
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EXEMPLE 10,
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Une solution contenant 2,5 gr de 8(9)-dibydro-ll-céto-tigogénine dans 100 cc d'éther éthylique anhydre est ajoutée à 500 cc d'ammoniaque li- quide. Après addition de 5 gr de lithium fraîchement découpé, on ajoute, goutte à goutte, 80 ce d'éthanol absolu, en l'espace d'une heure.
Lorsque la coloration bleue de la solution a disparu, le mélange réactionnel est admis à se réchauffer jusqu'à la température ambiante, de façon à permettre à l'ammoniaque de s'évaporer. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau, extrait à l'éther éthylique et l'extrait éthéré est évaporé jusqu'à sicci-
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té. Le résidu de 11-hyàroxy-tigogénine brute est purifié par chromatogra- phie sur de l'alumine, de manière à donner de la 11-hydroxy-tigogénine sensiblement pure.
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ft E T E Id D T C A T.
I t3 PT S 1. -'Procédé dans lequel on fait réagir un agent réducteur avec un composé A 8-cyclopentanopolybydrophénanthrén1qle, présentant, dans ses noyaux B et C, la structure suivante :
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de manière à produire le composé cyclopen-tanoperhydrvphénanthrénique corres- pondant, présentant, dans ses noyaux B et C, la stmcture suivante :
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dans laquelle R représente un radical hydroxy ou céto.