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La présente invention est relative à la synthèse de stéroïdes de valeur et elle a pour objet (I) un procédé avantageux pour préparer des stéroïdes de la série du prégnène comportant un ,substituant 12 a -halogène et un substitùant 11ss -hydroxy et (II) certains stéroïdes utiles dans la.'préparation de ces dérivés stéroïdes physiologiquement actifs.
Le procédé suivant la présente invention comprend essentiellèment les stades suivants :
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, (a) la réduction et déshydrobromuraiiion de 12 ct,-bromopxégnane-3 a-ollly20-dionee d'un 3-ester de ce composé ou de 12a -bromoprégnàè-3 ',20aiôl11=' one en llfi,12 3-époyprégnane-a20-diol soit directement, soit par l'intermédiaire du 12 a -bromoprégnane-3a;
) 'l 1 20-'-triol, et (b) l'oxy6aÉion du llpyl2p-époxyprégnane-3at2O-diol en 11 (3 12(3-époa.ym prégnane-3,20-dione, qui constitue un intermédiaire connu dans la préparation de l2cx-halo-'J 1(3-hydroyprogestérones,
Cette série de stades peut être représentée par l'analyse schématique 'suivante
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Les nouveaux composés suivant la présente invention sont représentés-par les formules IV et V, dans lesquelles le groupe 20-hydroxy peut se trouver en position alpha ou en position béta. - .
Pour préparer les 11p,12p-époxyprégnane-3a,20-diols suivant la présen-
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te invention, un ester de l2cc-bromoprégnane-3a-ol-11,20-dione (par exemple, un es- ter d'un acide carboxylique d'un hydrocarbure comportant moins de 10 atomes de carbone, tel qu'un acide alcanoïque inférieur) peut être réduit par traitement'à l'aide d'un agent réducteur, tel qu'un hydrure métallique complexe (par exemple,'
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le borohy3.rure de lithium) et le mélange résultant contenant les "12a-bromoprégnane-3a,s19i920-triols et leurs 3-esters peut alors être hydrolysé et déshydrobrômuré par traitement avec un réactif basique,'tel que l'hydroxyde de potassium ou un sel d'une base forte et d'un acide faible (par exemple, le carbonate de potassium),
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de manière à former les dérivés 19( , 12p-époxyprégnane-3o.,20-diols. , Les 11p, 12p-époxyprégnane"3a,20-diols peuvent également être préparés par traitement de 12ci bxomoprégnane.-3oc o.-11,20-dione avec un agent réducteur tel qu'un hydrure métallique -complexe (par exemple, le borohydrur.e de lithium), de manière à former un mélange des 1.2c bromtprégnane-3oc91,13,,20=triQ; 'et 11312(3-épo;y prégna,ne- 3a20-diols. Les dérivés,l2cc-broxnës peuvent'alors être convertis. ¯in si tu en dérivés époxy par traitement àvecu4 ;iréacti±;basique, tel que l'hydroxyde' de potassium ou un sel d'une base forte et d'un acide faible '(par exemple, carbona- te de potassium).
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La conversion de 120E-bromoprégnane-30E-pl-11,20-dione en un mélange de 12a-bromoprégnane-3aellpy2Op-triol et 11 (3,12(3-époyprégnane-3oc, 203-diol peut aussi se faire par étapes en réduisant d'abord le 12a-bromoprêgnane-3a.-ol-11,20-dio ne en 120E-bromopiégàane-30E,20µ-diol-11-one par traitement avec du borohydrurë de sodium à basse température (par exemple à 0 C ou moins), puis en faisant réagir ce dernier composé avec un hydrure métallique complexe, tel que le borohydrure de lithium, et, si on le désire, avec un agent hydrolysant - tel que décrit ..plus haut.
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Les 11p, 12p-époxyprégnane-3a,20-diols sont alors oxydés, par exemple' par traitement avec un composé de chrome hexavalant (comme'l'anhydride chromique), la réaction étant, de préférence, conduite à basse température (par exemple à 0 C ou moins), en utilisant une solution diluée du composé chromique dans un solvant organique, tel que l'acétone. La réaction fournit de la 11ss, 12p-époxyprégnane-
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3,20-dione, qui peut alors être convertie en 12cx-halo-11(3-hydoxyprogestéronese , La 11p, 12(3-époxyprégnane-3, 20-di.one peut aussi être convertie en 12a. halo-11p-hydroxyprogestérones en passant par le nouvel intermédiaire qu'est la 4P, 12oc-dibromoprégnane-11 (3-0l-3, 20-dione, qui est formée';.par traitement de si, 12(3-époyprégnane-3,2Ô-dione avec du bromure d'hydrogène et du brome dans une solution acide.
, La 4Pt 12u-di'bromoprég.ane - 11 3-0l-3, 20-dione est alors chauffée avec un halogènure de 'lithium (par exemple le bromure de lithium ou la chlorure de lithium) dans un solvant à constante diélectrique élevée, tel que la diméthylfor-
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mamide, de façon à former la 12a-halo-11(3-hydroxyprogestérone correspondante (par exemple, la 12a-bromo-11p-hydroxyprogestérone ou la l2cc-chloro11(3-hydrogyprogesm térone).
Cette série de stades peut être représentée par l'analyse schématique suivante :
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Les exemples suivants illustrent l'invention (toutes les températures y sont indiquées en degrés Centigrade). Les trois premiers exemples décrivent des
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procédés pour préparer les 11(3s 12fi-époxypiéànane-30E,20-diols (V): EXEMPLE T.a3¯ 12a bromoprëgnane-3 a-ol-it11,20-dione (II).- Une suspension de 3-acétate de 12 -bromoprégnane-30E-ol-11,20-àione (I) (.10,0 g) dans de l'acide perchlorique 0,275 N dans du méthanol (200 ml) est agitée à température ambiante pendant 63 heures, La solution claire est alors por- tée à un pH de 6,0 avec du NaHC03 à 5%, diluée avec de l'eau (200 ml) et extraite avec du chloroforme (3x300 ml).
Les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'eau (500 ml) et évaporés jusqu'à siccité sous vide. Par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane on obtient le 3a-01 pur (II) (environ 7, 19 g),
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fondant à environ 158-160 C;t + 9,43 (C = 0,525 dans CHC13); Nujol 2e95i z855 5y9O Nujo7:s 295, 5.S5. 5,90 , Max 5,85, 5,90 t Analyse : Calculé pour C21H31O3Br( P.M. 4lly38): 0- 61,31% ; H = 7,59%; Br = 19,40%
Trouvé: C= 61,72% ; H = 7,44%;
Br = 19,49%
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(b) '11 < 12 -é è à partir de 12a-bromo-prégnane-3a-ol-11,20- dione (II).-
A une solution agitée de brohydrure de lithium (256 mg) dans du tétrahydrofurane sec (30 ml) refroidi jusqu'à 0 C par un bain de glace et de sel, une
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solution de 12Ct-bromoprégnane-3a-ol-11,20-dione (486 mg) dans du tétrahydrofurane sec (20 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est afité à 0 C pendant 5 heures et l'excès de borchydrure de lithium est alors décomposé en ajoutant avec précaution de l'acide acétique à 10% (approximativement 5 ml sont nécessaires). La solution est diluée avec de l'eau (20 ml) extraite avec du chloroforme (3 x 58 ml) et les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'eau (100 ml) et évaporés jusqu'à siccité sous vide.
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Le résidu consistant en un mélange de 12 a-bromoprégnane-3ar11i,20 oc triol (17a), de 12 a-bromoprégnane-3a, 113x20i-riol(IVb de 11, 12fl-époxyprégnane-3a,20a-diol (Va) et de 11 3 i 123-époyprégnane 3a 203-dïol (Vb est redis sous dans 40 ml de méthanol et 4 ml de K2C03 à 10% sont ajoutés goutte à goutte en agitant. Après 20 minutes, la solution est neutralisée avec de l'acide acétique à 10%, après quoi on ajoute de l'eau (40 ml) et on chasse le méthanol sous vide. Le résidu est extrait avec du chloroforme (2x50 ml) et les extraits chloroformiques sont évaporés jusqua siccité.
Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétone
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et d'hexane, en sorte qu'on obtient environ 298 mg de 11j312(3-époxyprégnanémcxg 20fi-àiol (Vb) fondant là 195-196 C;Ca -%D + 36,7 (cl09464 dans éthanol); nujol : 3eOO Analyse : calculé pour C2lH3403 (P.M. : 334,48) ,: C=75 4 H10; 24% max Trouvé : 0=75,30% H=10 9 00 Par concentration des liqueurs-mères, on obtient environ'8 mg de 11, 12(3-époxyprégnane-3cc20ct -diol (Va) fondant à 218-220 C; foe 7D + 47,1 (MeOH); nujol: max 300 /1* max Analyse : Calculé pour C21H34O3 (P.M. 334,48):
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C=75940%;
Ho24% Trouvé : C=75e33%; H= 9,83 %
EXEMPLE 2.-
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A arti-r de 2-acétal-e de 12 a -bromoprégnane-3a-ol-ll,20-dione(I) par réduction au borohydrure de lithium.-
A une solution de borohydrure de lithium (400 mg) dans du tétràhydro- furane sec (25 ml) refroidie dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutté, en
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agitant, une solution de 3-acétate de 120e-bromoprégnane-30e-ol-11,20-àione (1,00 g) dans du tétrahydrofurane sec.
Après agitation à 0 C pendant 5 heures,,-la réaction est terminée de la manière décrite dans l'exemple 1b pour le 3-ol, en sor-
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te qu'on obtient environ 356 mg de 11 i 12i-épo:rprégnane-3a,' 20(3=diol (Vb) (P.F, s environ 196-198 C) et environ 12 mg de 11(312(3-époxprégnane-3cxy2-diol(Ta)- (PaE.s 218-220 C).
Le résidu obtenu par évaporation de la liqueurmère de cristallisation jusqu'à siccité sous vide contient des quantités résiduelles des produits
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susmentionnés, ainsi que du 3-acétate de 11 3 12(3-époxyprégnane-3cc9 20(3-diol et du 3-acétate de 11i123-époxyprégnane-3a.20a-diol. On dissout ce résidu dans du méthanol (30 ml), puis on ajoute 10 ml de carbonate de potassium à 10% et on laisse le mélange à température ambiante jusqu'au lendemain. La solution est alors neutralisée avec de l'acide acétique à 10% et le méthanol est chassé sous vide.
Le résidu est partagé entre du chloroforme (30 ml) et de l'eau (30 ml), 'la couche chloroformique est séparée et le solvant est évaporé jusqu'à siccité, On obtient
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encore 175 mg de 11 i 12(-époxrprégnane-3 20(3=diol à partir du résidu par cristal- lisation dans un mélange d'acétone et d'hexane.
EXEMPLE 3.-
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A partir de 12a-bromo-prégnane-3a-ol-II,20-dione Ih avec réduction au borohyàrure de sodium puis au,borohydrure de lithium.-
A une solution de borohydrure de sodium (309'mg) dans du tétrahydrofurane (25 ml) et de l'eau (5ml), on ajoute,une solution de 12a-bromoprégnane-
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3a-ol-ll,20-dione (605 mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml)
et on laisse le mélange résultant à température ambiante pendant 5 heures. L'agent de réduction en 'excès est décomposé avec de l'acide acétique à.10% et le tétrahydrofurane est évacué sous vide, Le résidu est extrait avec du chloroforme et la phase chloroformique est lavée à l'eau et évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est cristallisé,dans du méthanol aqueux, en sorte,qu'on obtient de la 12 a-bromopré-
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gàane-3tt,20fi-diol-11-one (III) (300 mg) fondant à 237-23795 C9a %D5 33500C (éthanol); nujol 3OO3 5,85 fi* max ' . , , f Analyse : Calculé pour C2lH3303Br (P.M. 41339):C=61,01 jo; H=B8,04%; :Br=19,33%.
Trouvé :C=61 42; H=-810%; Ber=19,35%
Au lieu du mélange de tétrahydrofurane et d'eau, on peut utiliser de l'isqpropanol comme solvant. Dans ces conditions, la réaction est conduite à température ambiante pendant 21 heures.
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Par réduction ultérieure de 12a-bromoprégnane-3ay2Op-diol-11-one à l'aide de borohydrure de lithium dans du tétrahydrofurane, de la manière décrite dans l'exemple 1b, puis par époxydation à l'aide de carbonate de potassium, on obtient du 11p,12p-époxyprégnane-3a,20p-diol (Vb).
EXEMPLE 4.-
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llp,12P-époxyprégnane-3,20-dione (VI).A une solution agitée de 1,0 g de llpyl2p-époxyprégnane-3ae2Op-diol '(Vb) dans 100 ml d'acétone refroidie au bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution contenant de l'anhydride chromique (430 mg), de l'acide sulfurique (689 mg) et de l'eau (2,3 g) dans 20 ml d'acétone. Après 20 minutes, l'excès d'agen oxydant est réduit avec de l'éthanol et le sulfate chromique précipité est filtré et lavé avec de l'acétone. Le filtrat est dilué avec de l'eau (100 ml) et l'acéto- ne est chassé sous'vide. Le résidu est extrait au chloroforme (2x100 ml) et les extraits chloroformiques combinés sont lavés avec de l'eau (2x100 ml) et évaporés sous vide jusqu'à siccité.
Par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexa-
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ne; on obtient des plaquettes de 11(312(3-épozyprégnane-320-dione (VI) (environ 583 mg) fondant à environ 143-144 C. Le spectre infra-rouge'de ce composé est identique à celui d'un échantillon authentique.
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, De manière similaire, du 11i12(3-épozyprégnane-3oc20c diol (Va) peut être oxydé en 11j3,12p-époxy?régnane-3,20-dione.
EXEMPLE 5.- 4i3< 12a-dibromoprégnane-11P-ol-3,20-dione (VII A une solution de 213 mg de 11 (3' 12(3-époçyprég.ane- 20-dione dans 15 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,2 ml de HBr à 11% dans de l'acide acétique glacial, et peu après 1,13 ml d'une solution de brome (98,2 mg/ml) dans de l'acide acétique glacial est ajouté goutte à goutte en agitant. Lorsque l'addition est terminée, la réaction est admise à ce poursuivre pendant 10 minutes à température ambiante. 3 ml de solution d'acétate de sodium à 10% sont alors ajoutés jusqu'à ce que la coloration jaune-paille disparaisse.
La solution acétique est concentrée sous vide et le concentrât est repris dans 25 ml de chloroforme, lavé avec de l'eat (2x25 ml), avec du bicarbonate de sodium dilué et à nouveau avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et concentré jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est cristallisé dans un mélange acétone-hexane, en sorte qu'on obtient de la 4P,12a-
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dibromoprégnane-llfi-ol-3,20-àione (VII) (environ 218 mg); P.F. environ 212-214 C (déo.); nujol 2,96, 5y782 r 724 80 (c=1,24 dans CHCl). max 2,96, 5,18, 5,93 .3a h4 + 0 c=1,24 dans CHC13 .
Analyse : Calculé pour C21E3003Br2(POM 490,28) : C=51, 45,; H=6,16; Br=32,60% Trouvé :0=51$19%; H=6y31; Br--33,16ô
Au lieu d'acide acétique seul comme solvant pour la bromuration, on peut rajouter du chloroforme jusqu'à un rapport 1:1 des deux solvants.
EXEMPLE 6. -
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l2cc-bromo-11(3 ldro$r,proestérone -VIIIa).A une solution chaude de bromure de lithium (2,49 g) dans de la diméthylformamide (24 . on ajoute de la °j312oc-dibromoprégnane-11(3-0l-320-dione (475 mg) et on chauffe la solution résultante au bain de vapeur pendant 4 heures.
On ajoute de l'eau (30 ml) à la solution chaude et, par refroidissement, il se sé-
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pare des plaquettes cristallines. La 12a-bromo-1tp-hydroxyprogesstérone est filtréi lavée à l'eau et séchée. Poids : environ 313 mg; P.F. 213-215 C;
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nu 1 2 5,92-5,97, 6116 11, Le spectre infra-rouge de la matière est identim ,95, 5,9 -5,97, que à celui d'un échantillon authentique.
EXEMPLE 7.-
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12a-chloro-11S-hydroxy-progestérone (VIII2,Une solution de 30 mg de °(3,12a dibromoprégnane-11(3-0l-3920dione et de 79 mg de chlorure de lithium dans 1,5 ml de diméthylformamide est chauffée"pen- dant 2 heures au bain de vapeur. La solution est alors refroidir et diluée avec de l'eau. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration et lavés à l'eau. Les cristaux secs, après reoristallisation dans un mélange acétone-hexane, fondent à 230- 231 C. Le spectre infra-rouge du produit est identique à celui d'un échantillon
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authentique de l2Ct-chloxo-11(3-hdroxy-progestérone.
L'invention peut être mise en oeuvre de diverses autres façons dans le cadre des revendications suivantes.
REVENDICATIONS.-
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1.- Procédé pour préparer du 11(312(3-époxyprégnane-3cx20-diol ou un 3-ester de celui-ci avec un acide carboxylique d'un hydrocarbure comportant moins de 10 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on réduit et on déshydrobromure en-
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suite de la 12t-bxomoprégnane-3a,-ol--1120-dione le 3-ester correspondant de celle-ci ou de la 12cc-bromopré.gnane-3a-20-diol-ll-one.