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"Procédé de préparation de composés hydroxylés."
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés hydroxylés par la dissociation par hydrogénation d'époxydes vicinaux, c'est-à-dire d'époxydes
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contenant Io groupement C . C.. p On sait que la réduction des époxydes vicinaux est
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souvent difficile, les difficultés provenant en général de ce que les produits de la réaction ne sont pas unitaires.
De plus, lorsqu'il s'agit de ponts vicinaux du type époxy, difficiles à hydrogéner, il y a lieu de craindre que l'oxy- gène du groupement époxy ne soit complètement éliminé, dans les conditions réactionnelles qui doivent être relativement énergiques.
On connaît des procèdes synthétiques de préparation de composés hydroxylés et, notamment des procédés d'introduc- tion de groupes hydroxyles isolés, dans la molécule de stéroï- des, et on rencontre parfois parmi eux la dissociation par réduction de composés du type époxy. Les stéroïdes en question sont principalement ceux qui appartiennent à la série des hormones sexuelles et des hormones surrénales, ou qui consti- tuent les nombreux représentants des substances cardiotoniques du strophantus, de la digitale, de la scille et du venin de crapaud, dont la molécule comporte, à des endroits déterminés
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du noyau cyclopentano-polyhydrophénanthrénîque, des groupes hydroxyles importants pour les propriétés physiologiques de ces corps.
Les méthodes de dissociation de ces oxydes par réduction, connues jusqu'à présent, n'ont cependant permis d'atteindre le but cherché que dans des cas bien déterminés.
C'est ainsi, par exemple, qu'il n'était pas possible
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d'obtenir, par réduction des 95-épa' ou 5,65-êpoxy-stéroï- des, des dérivés 5-hydroxy-coprostanes correspondant quant
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à leur configuration, par exemple a la strophantid1ne et l'on ne connaît Jusqu'ici aucune synthèse conduisant ainsi a des dérivés du 5-hydpoxy-coprostaneo Les 5-époxycomposés de l'allo- cholêstérine et de l'épi-ellocholestérine par exemple donnent, par réduction catalytîque, des 3p4-dihydroxycholestanes.
Il n'était pas possible non plus d'obtenir, par réduction des 169i7éoatéi9 dont la configuration aux atomes de carbone 16 et 17 n'a d'ailleurs pas encore pu être déterminé, des composés 17a-hydroxylés correspondant aux
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17-hydposy-atëroïdes naturels de la série des hormones surréna- les.Dans d'autres cas il a bien été possible d'obtenir la dissociation par réduction des composée époxy, dans le sens désiré, mais les rendements obtenus par ce procédé étaient souvent faibles et on obtenait des mélanges d'isomères diffi-
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ciles à séparer.
Tandis que la réduction des llp,125-épouy- composés de la série de l'aolde chola1que donnait également des mélanges, l'ester méthylique de l'acide 3a-aeétoxy-9i>ll- époxy-eholaique était à peine attaqué par l'hydrogène activé catalytiqu#)mnto
Or, la demanderesse a trouvé qu'il est possible de dissocier par hydrogénation les ponts du type époxy dans les époxydes vicinaux, par une réaction douce, facile à effectuer et se déroulant de façon toujours identique lorsqu'on emploie, comme réducteurs, des hydrures métalliques actifs* notamment des hydrures bimétalliques tels que les hydrures d'un métal
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alcalin et dilumi:
iumJl avant tout l'hydrure de lithium et d'aluminium, mais aussi l'hydrure de sodium et de bore, ou l'hydrure de lithium et de bore
On réussite par le présent procédé, à dissocier par réduction notamment certains époxydes de stéroïdes, qui avalent résisté jusqu'ici à d'autres procédés de réduction tels que, par exemple, l'hydrogénation catalytique ou la ré- duction par le sodium et l'alcool. Ce nouveau procédé de
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réduction peut être appliqué aux éposy-composés substitués de façon quelconque de la série du cyclopentano-polyhydro- phénanthrène ou du polyhydrochrysène.
Les époxydes vicinaux qui servent de matières
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premières et qui peuvent être de nature alîphatîque, alicycli- que, aromatique-aliphatique et hétérocyclique, appartiennent par exemple à la série des stéroïdes. Le procédé de la présente
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invention est utilisé avant tout pour les 4,5-, 11,12-, 14,15-, 2Oj>SIz/ 16,17 st,époxy-stéroïdespque les procédés habituellement em- ployés jusqu'ici ne permettaient pas de transformer ou ne permettaient de transformer qu'avec un mauvais rendement en produits finals désirés.
C'est ainsi que l'on a pu pour la première fols, par le présent procédé, obtenir le 3ss,5-di- hydroxy-coprostane par voie partiellement synthétique, en
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partant du 35-hydroxy-4,5-époxy-cholestane et réduire des i6,17a-époxy-stéroïdes par une réaction nette en composés 17-a-hydrosylés et des 11,12-époxy-stéroïdes en dérivés
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hydroxylés unitaires.
On effectue la réduction de préférence en présence d'un diluant pouvant être différent suivant l'hydrure métallique employé. Si l'on utilise par exemple un hydrure d'un métal alcalin et d'aluminium, on opérera dans un solvant organique anhydre, inerte, dans lequel l'hydrure métallique est soluble, notamment en présence d'éther, mais aussi de tétrahydrofurane, d'éther butylique et de solvants analogues. La réduction avec de l'hydrure de sodium et de bore, par exemple, est effectuée avantageusement en présence d'eau.
Le présent brevet concerne le procédé de fabrication et les produits en tant que nouveaux; toutefois ce brevet n'entend pas protéger les produits eux-mêmes dans le cas où ces produits seraient utilisés en thérapeutique humaine.
L'invention est décrite de manière plus détaillée mais non limitative dans les exemples suivants Sauf mention spéciale., les quantités 3'entendont en poids et les températures en degrés centigrades.
Exemple l.
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3p17#20-trihydroxy-5-B!lo-prégnse {substance J de Reichstein 3p20-d1acéto!y-17a-pydrov-5-allo?régnane (substace J-01- acétate de Reichstein) et 320#-d1cétoy-17a-hydroxy-5-a11o- prégnane (substance O-diacétBte de Reichstln)9 de formules
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Substance J Substance J-diacétate Substance O-diaeétate
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On dissout 7 parties de 353-aeétoxy-l6j)17a-épo3±y-20- céto-5=allo-pégnane fondant à 1810 (préparé par exemple en traitant le A16-3p-ae6toxy-20-céto-5-allo-prégn%ene par de l'acide perbenzoïque ou de l'eau oxygénée dans de l'acide acétique glacial dans 300 parties en volume d'éther absolu et on introduit la solution goutte à goutte, en agitant bien* dans une solution de 4 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 parties en volume d'éther sec.
Lorsque la réaction assez vive s'est calmée, on chauffe encore la solution à l'ébullition pendant une heure on ajoute ensuite avec précaution de l'eau puis de l'acide sulfurique dilué On lave la couche éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité on sèche et on évapore à sec. Le résidu cristallin peut être purifié par recristallisation au moyen de méthanol et d'eau
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et il fond alors à 223 - 2240. Ce corps est le 3P,17a,20P- trihydra>2ty-5¯allo-p2=égnane (substance J de Reichstein 1938).
A partir du mélange des eaux-mères , on peut isoler les 17a-hydrouy-stéroïdes suivants par acétylatlon et purifi- cation chromatographîque g le 3p20=dicétoxy-17a-hydroxy- 5-alloprégnane fondant à 161 0 (substance J-diacétate de Reichstein) et le 35,20a-dîacétoxy-17a-hydroxy-5-allo-Prégnane fondant à 2430 (substance 0-dîacétate de Reichstein 1938).
Le 3=hydo=16911a-époxy=20=céto-5-allo-pTégn8ne non estérifié en position 39 fondant à 181 - 182 , peut être traité de la même façon par l'hydrure de lithium et d'aluminium
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en présence d'éther. Les produits de la réaction sont là encore les substances J et 0 de Reichstein,
Exemple 2.
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3917a920921-tétahydroXY-5-alloprégane (substance K de Reichstei)9 répondant à la formule :
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Le 3Pi>21-diacétoxy-l6s17a-éposy-20-céto-5-allo- prégnane, fondant à 153 - 1540, peut être traité de la même façon par de l'hydrure de lithium et d'aluminium., Le produit qui résulte de la réaction est le 3917a920921-tétrahydroxy- 5-allo-prégnane (substance K de Reichstein)9 fondant à 198 - 200 .
Exemple 3.
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3PJhdoxycoDrosane de formule
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Ontlsout 7 parties de 35-acétoxY-4PD5-époxy- yoprostane, fondant à 890 (prépare par hydrogénation catalytl-
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que du 3-céto-{3J,5-époxy-copr>ostaneJ, puis acétylation ou mieux encore par oxydation au à -30-acétoxy-cholestene par des parecîdes), dans 200 parties en volume d'éther absolu et on introduit goutte à goutte cette solution en agitant bien, dans une solution de 5 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 parties en volume d'éther sec.
On agite bien le mélange de.réaction pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 200 parties en volume d'eau puis 400 parties en volume diacide sulfurique à 10%, Après avoir ajouté une nouvelle quantité d'éther, on sépare la couche éthérée, on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité , on sèche et on évapore à sec. Après deux recristallisations du résidu cristallin au moyen d'éthanol, on obtient un produit purs fondant à 148 -
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149 C'est le 3Pj)5-dihydrosqf-copr!Osta,ne Le dérivé 3-mono- acétylé de ce composé fond à 80 - 810.
Le 3=hydoxy-495=épo-coprostane non estérifié en position 3, fondant à 95 - 96 , peut être transformé de la s'orne façon, par de l'hydrure de lithium et d'aluminium? en
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3p5-dihydroy-coprostaeo ¯¯Empe¯4¯¯ 3aD5-dihydoY-CODost&e de for-aaul
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On dissout 5 parties de 3#-a,8étosy-4pp5-époxy- ooprostane, fondant à 68 - 70 0 (préparé par hydrogénation du 3-céto=o5=épo=copostane et acétylation subséquente ou mieux encore par oxydation dm à -3a-acétO2sj cholestane par des peacid0s1dns 200 parties en volume d'éther absolu et on introduit goutte à goutte cette solution., en agitant bien,
dans une solution de 5 parties d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 500 parties en volume d'éther sec. On termine le traitement du mélange de réaction comme dans les exemples
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précédents. Apres deux recrlstallisations du produit brut cristallin au moyen de méthanol, on obtient un produit pur fondant 192 - 193 0 C'est le 3a,5-âihyâros3r-copî?ostan. Le dérivé 3-r-ionoacétylé de ce composé fond a 147 - 18 .
Exernpl 50 3a-dihydToxet 3Bp5-diydro-oprostao On dissout 5 parties de 3-céto-4 5-épo-COpTOgtane9 fondant à 116 - 177 (préparé par oxydation de la cholesténone pas? de l'eau oxygénée alcaline), dans 200 parties en volume d'éther absolu et on introduit cette solution goutte à goutte, en agitant bien, dans une solution de 5 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 parties en volume d'éther sec.
On termine le traitement du mélange de réaction comme dans les exemples précédents. Pour purifier le produit brut on le
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soumet 8 une analyse chromatographiqueo On réussit ainsi à isoler 395 parties de 3a,?-diliydrosy-coprostan fondant a
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192 - 1930 (voir l'exemple 4) et 1,3 partie de 35-dlhydroxy- coprostane fondant à 148 - 1490 (voir l'exemple 3).
Exple¯6¯.¯¯ 3P5-iyyoxy-chpl@stane de formule
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On dissout 1 partie d'acétate d'a-épouy-cholestérîne, fondant 'à 92 - 95 , dans 500 parties en volume d'éther absolu et on ajoute goutte à goutte cette solution:, en agitant bien, à une solution de 1 partie d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 parties en volume d'éther sec. On chauffe la solution de réaction à l'ébullition pendant 15 minutes , on y ajoute goutte à goutte 100 parties d'eau, puis 100 parties en volume
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décide î3ulf'ur-Lque à 10%. On lave la solution éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralités on sèche et on évapore à sec.
Le résidu cristallin peut être purifié par recristallisation
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au Moyen d'ester acétiques il fond alors ë 216 - zo C'est le 3P?5-c!!ihydro-sholesta.ne.
Exemple 7.
3P±¯6g;-dlaeé¯tQjqr-.eholgst¯g.n@ de formule
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On dissout 4 parties d'acétate de 0-épouy-cholestérÎne, fondant à logo dans 500 parties d'éther absolu et on ajoute cette solution, goutte à goutte, en agitant bien, à une solu- tion de 4 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 parties en volume d'éther sec. On termine le traitement du mélange de réaction de la façon décrite dans l'exemple 6.
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Pour purifier le 35,6p-dîhydro.V-eholestane, on le transforme de façon connue en son diacétate et on sépare celui-ci des produits accessoires par adsorption à de l'oxyde d'aluminium.
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On réussit ainsi à isoler 2,5 parties de 35,6p-diacétozy- cholestane pur, fondant à 130 - 131 .
Exemple 8.
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3a-hydro5sy -choies tan@ et 2p3dihydo-holsta répondant aux formules
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On dissout 10 parties de 2 a-époxy -choies tan fondant à 105 , dans 100 parties en volume d'éther absolu et
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on ajouta cette solution,, en agitant? à une solution de 2 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 parties en volume d'éther absolu. Après cette addition, on continue encore à agiter pendant 40 minutes puis on chauffe pendant 10 minutes. On ajoute, de l'eau au mélange de réaction,, puis
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de l'aeide étendu et on épuise avec de l'ëthey.
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Par purification chromatograenîcue, on isol@ 8 parties de 3G-hyds o3îy-eholstan et 1,5 partie de 2p3-dihydo-cholestane.
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Exemple 9
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26-hydFOxy-cholestane de formule
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On dissout 3 parties de 23=époxy=cholestae fondant a 85 0 dans 300 parties en volume d'éther absolu et on ajoute cette solutions en agitait bienp à une solution de 2 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 parties en volume
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d'éther anhydre. La reste du traitement a lieu comme dans
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l'exemple 6. Par recistallisatîosî du produit brut, on obtient 2o5 parties de 2hydTo-choleste fondant à 152 Exemple 100 301.9 5-dih=c]hole:st&'1l de formule
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On dissout 10 parties de 3a=hydo-506a-époy-cho- iestana, fondant à 122 0 dans 250 parties en volume d'éther absolu et on ajoute cette solution, goutta à goutte, en agltant, a 5,5 parties dQL7j,,ydrure de lithium et d'aluminium dans 300
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parties en volume d'éther.
Le traitement poursuivi comme on
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l'a indiqué dans l'exemple 6e donne 8 parties de 3a,5-dî- hydrosy-cholestane fondant à 189 .
Exemple 11.
3gj>5-dihydgoay-eopirostane et 3ai)6fi-dihydg'O3sy-cholestanef répondant aux formules
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On dissout 9 pallias de 3a hydr3qr-5p6p-épo3±y¯ copro8tne fondant à 160 - 1630p dans 150 parties d'éther absolu, puis on ajoute cette solution à une solution de 4,5 parties en poids d'hydrure et lithium et d'aluminium. Au bout d'une heurs on termine le traitement du mélange de réaction de la façon décrite dans l'exemple 6. Par purification chroma-
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tographîque, on isola 1 partie de 3a-hyd?osy-eholestane, 2 parties de 3o*5-âihydrosy-copxtostane et 5 parties de 3a,60- dihydrosy-eholestane.
Exemple 12.
A2état dlêdî-lu 1.
On dissout 5 parties: de 293épo-lupan@ (préparé par oxydation du Ó2-1upè par de l'acide parbenzoïque dans .L'éther), dans 100 parties en volume d'éther et on ajoute cette solution, goutte à goutte, en agitant bien, à un@
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solution de 3 Parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 Parties on volume d'éther absolu. On termine le traitement du mélange de réaction de la façon décrite dans
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l'exesipla 6.
On acétyle le produit brut dora. d'habitude et après rserlstallisation au moyen de chloroforme et de '$L',3 on obtient tu,5 parties d'acétate ''ld, fondant à lez - 1%5
Exemple 13.
On dissout 3 parties d'ester méthylique de l'acide
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3a lH g'1. i 'n'.A.sp fondant à 150 - 154 v dans 1000 parties en volume d'éther et on ajoute cette solu- tionp goutte à goutte, en agitant bien, à une solution de 8 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1000 parties en volume d'éther absolu. On termine la traitement du mélange de la réaction de la façon décrite dans l'exemple 6. Apres
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recristallisation au moyen d'ester aeëtique 1 produit obtenu fond a 186 - 1880 et est identique au produit de réduction de l'ester méthylique de l'acide 3a-acétoq-llhydo- chols-nique rif 16 J au moyen d'hydrure de lithium et d'alu- minium. Ce corps et un trio! qui donne un 4ât,$$C'. et un dibensoate cristallin.
Au lieu d'effectuer la réduction dans de l'éther, on l'effectuera de préférence dans le tétrahydro- furane ou dans le dioxane, à chaud.
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EzÊiplDle-i4p - On dissout 2 parties d'ester méthylique de lucide
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3a-acéto-11 12a-épo[y-cholniue fondant à 141 dans 180 parties en volume d'éther on ajoute cette solution goutte à goutte, en agitant bien, à une solution de 2,2 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium, dans 120 parties en volume d'éther absolu et on trait@ le mélange de réaction de
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la façon décrite dans l'exemple 6.
Apres reeristallisation au moyen d'un mélange de méthanol et d'ester acétique,, le produit cristallisé fond à 183 - 184 ; ce produit est identique au produit de réduction de l'ester méthylique de l'acide
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3ca9lla-diaeétoxy-cholaniqu@ au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce composé est un triol dont il présente les réactions caractéristiques,. Comme dans l'Exemple 13 il est
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aW3ID.iag0U:2: d'effectuer la réduction a chaude dans du tétra- hydrofurane.
Exemple 15.
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On dissout 1 partie de à *17-3P-acét02 y-l4i)15P- époxy-20-céto-5-alloprégnène dans un mélange de 10 parties en volume d'éther et de 10 parties si volume de benzène et on ajoute cette solution, en agitant bien, à uns solution d@ 1 partie d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 15 parties en volume d'éther absolu. On traite le mélange de réaction de la façon décrite dans l'exemple 6 et on fait adsorber le produit butp pour le purifier, sur 40 parties d'oxyde
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d'aluminium.
L'élution au moyen d'éthes3 et de bensene donne un ¯ composé qui, après ci8t11isatio dn de l'éther,
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ford a 1740, et pc 1 for-niule beute C21H3203Q En éluant avec de =. 9 tbU'd'g on exilait une 'GS3, S3itJNOr.s'ls OaS? '6 Appès eci@tallieion aw moyen â'astas9 é,t9 cette substance Tond à 223 - êg4 EmJr.ll 16 - :flé'ssy'tks i .3"s formule
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On dissout 0,54 partie de 3#-aeét@sy-4e5-posy- oholestae tout, fondant à 88 - 91 dans 20 parties en volume déthe? et on ajoute ogtte solution* goutte & gouttez ex agitait biesî, à wae solution de a 5 partie d'hydrure de lithium @t d'aluminium de-ne 20 Loartles en volume d'éther.
On confiée à agiter le mélange de 2.6aetîon pendant 20 mînutaso
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après quoi on ajoute avec précaution 10 parties d'eau et
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ensuite 10 parties en olue décide suirurîqua à 10%c. Après dilution avec de luéthorg on lave La coucha éthér6a avee de
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l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, on sèche et
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on évapore a sec. Après dans de 'L'alcool, le résidu donne 10 3c855-dihyd2aO3y-cho3.g!tajî5 qui fon6 a 193 - 135.
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Exemple 17.
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3µp¯5.-âîhyâPoxy-¯eholjjLt;¯an@¯ de formule
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On réduit 0,13 partie de 3P-aedtoXY-4a,5-époXY- ,9 fondant à 117 Q au moyen de z13 partie en poids d9hydu de lithium et d'aluminium,, dans de l'étherp de la mêïse manière qu@ le -é-,95--a de l'exemple 16. Le traitement final usuel donne un résidu cristallisé qui fond à 223 - 2250 et qui est le 3ss,5-di
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hyarosy-cholostane.
Exemple 18.
On dissout 7 parties d@ gm5 , - D 5-.
- -5- .m dans 100 parties en volume de méthanol et 50 parties en volume de chloroforme et on ajoute cette
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solution, en agitant ux9 à une solution de 4 parties d'hydrure de sodium et de bore dans 50 parties d'eau et 100 parties en volume de dioxae. On effeetus la réaction à 400 après quoi on chauffe encore le mélange de réaction à 50 pendant 30 minutes.Le traitement du mélange de réaction a lieu comme dans l'exemple 6. On dissout ensuite le produit brut dans 200 parties en volume d'acide acétique glacial et
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on oxyde osa â5 habitude à roidp avec 3 parties en poids de tx'ioyde de chrome.
Après recrîstalllsatîon au moyen de méthanol, le produit de la réaction obtenu par em traitements, fond a
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149 - 150 et répond à la formule brute C23H34O4.
Exemple 19.
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On dissout 2 partloo de A ¯27 20-ép3±j-prégnoe- ons-(3) (mélange d0 isomères) fondant à 177 - 1880 dans 180 parties en volume d'éther, puis on ajoute cette solution goutte à goutte en remuant soigneusement à une solution
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de 2,2 parties d'hydrure de lithium et dqalumînîum dans 120 parti in volume d8éths sac. Après avais chauffé la mélange peu de tempo, on le trait comme on l'a indiqué à l'exemple 6. Le produit obtenu fond à 150 après avoir été re- cristallisé au moyen de méthanol et d'eau. Il possède une
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double liaison et deux hydE 031@s et donne un monoaeétate cristallisé.
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