BE491355A - - Google Patents

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BE491355A
BE491355A BE491355DA BE491355A BE 491355 A BE491355 A BE 491355A BE 491355D A BE491355D A BE 491355DA BE 491355 A BE491355 A BE 491355A
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Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation de composés   hydroxylés."   
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés hydroxylés par la dissociation par hydrogénation d'époxydes vicinaux, c'est-à-dire d'époxydes 
 EMI1.1 
 contenant Io groupement C . C.. p On sait que la réduction des époxydes vicinaux est 

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 souvent difficile, les difficultés provenant en général de ce que les produits de la réaction ne sont pas unitaires. 



  De plus, lorsqu'il s'agit de ponts vicinaux du type   époxy,   difficiles à hydrogéner, il y a lieu de craindre que l'oxy- gène du groupement époxy ne soit complètement éliminé, dans les conditions réactionnelles qui doivent être relativement énergiques. 



   On connaît des procèdes synthétiques de préparation de composés hydroxylés et, notamment des procédés d'introduc- tion de groupes hydroxyles isolés, dans la molécule de stéroï- des, et on rencontre parfois parmi eux la dissociation par réduction de composés du type   époxy.   Les stéroïdes en question sont principalement ceux qui appartiennent à la série des hormones sexuelles et des hormones surrénales, ou qui consti- tuent les nombreux représentants des substances cardiotoniques du strophantus, de la digitale, de la scille et du venin de crapaud, dont la molécule comporte, à des endroits déterminés 
 EMI2.1 
 du noyau cyclopentano-polyhydrophénanthrénîque, des groupes hydroxyles importants pour les propriétés physiologiques de ces corps.

   Les méthodes de dissociation de ces oxydes par réduction, connues jusqu'à présent, n'ont cependant permis d'atteindre le but cherché que dans des cas bien déterminés. 



   C'est ainsi, par exemple, qu'il n'était pas possible 
 EMI2.2 
 d'obtenir, par réduction des 95-épa' ou 5,65-êpoxy-stéroï- des, des dérivés 5-hydroxy-coprostanes correspondant quant 

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 EMI3.1 
 à leur configuration, par exemple a la strophantid1ne et l'on ne connaît Jusqu'ici aucune synthèse conduisant ainsi a des dérivés du 5-hydpoxy-coprostaneo Les 5-époxycomposés de l'allo- cholêstérine et de l'épi-ellocholestérine par exemple donnent, par réduction catalytîque, des 3p4-dihydroxycholestanes. 



  Il n'était pas possible non plus d'obtenir, par réduction des 169i7éoatéi9 dont la configuration aux atomes de carbone 16 et 17 n'a d'ailleurs pas encore pu être déterminé, des composés   17a-hydroxylés   correspondant aux 
 EMI3.2 
 17-hydposy-atëroïdes naturels de la série des hormones surréna- les.Dans d'autres cas il a bien été possible d'obtenir la dissociation par réduction des composée   époxy,   dans le sens désiré, mais les rendements obtenus par ce procédé étaient souvent faibles et on obtenait des mélanges   d'isomères     diffi-   
 EMI3.3 
 ciles à séparer.

   Tandis que la réduction des llp,125-épouy- composés de la série de l'aolde chola1que donnait également des mélanges, l'ester méthylique de l'acide 3a-aeétoxy-9i>ll- époxy-eholaique était à peine attaqué par l'hydrogène activé catalytiqu#)mnto 
Or, la demanderesse a trouvé qu'il est possible de dissocier par hydrogénation les ponts du type époxy dans les époxydes   vicinaux,   par une réaction douce, facile à effectuer et se déroulant de façon toujours   identique   lorsqu'on emploie, comme réducteurs, des hydrures   métalliques     actifs*   notamment des hydrures bimétalliques tels que les hydrures d'un métal 

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 EMI4.1 
 alcalin et dilumi:

  iumJl avant tout l'hydrure de lithium et   d'aluminium,   mais aussi l'hydrure de sodium et de bore, ou l'hydrure de lithium et de bore  
On   réussite  par le présent procédé, à dissocier par réduction notamment certains époxydes de stéroïdes, qui avalent résisté jusqu'ici à d'autres procédés de réduction tels que, par exemple, l'hydrogénation catalytique ou la ré- duction par le sodium et l'alcool. Ce nouveau procédé de 
 EMI4.2 
 réduction peut être appliqué aux éposy-composés substitués de façon quelconque de la série du cyclopentano-polyhydro- phénanthrène ou du polyhydrochrysène. 



  Les époxydes vicinaux qui servent de matières 
 EMI4.3 
 premières et qui peuvent être de nature alîphatîque, alicycli- que,   aromatique-aliphatique   et hétérocyclique, appartiennent par exemple à la série des stéroïdes. Le procédé de la présente 
 EMI4.4 
 invention est utilisé avant tout pour les 4,5-, 11,12-, 14,15-, 2Oj>SIz/ 16,17 st,époxy-stéroïdespque les procédés habituellement em- ployés jusqu'ici ne permettaient pas de transformer ou ne permettaient de transformer qu'avec un mauvais rendement en produits finals désirés.

   C'est ainsi que l'on a pu pour la première fols, par le présent procédé, obtenir le 3ss,5-di- hydroxy-coprostane par voie partiellement synthétique, en 
 EMI4.5 
 partant du 35-hydroxy-4,5-époxy-cholestane et réduire des i6,17a-époxy-stéroïdes par une réaction nette en composés 17-a-hydrosylés et des 11,12-époxy-stéroïdes en dérivés 

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 hydroxylés unitaires. 



   On effectue la réduction de préférence en présence d'un diluant pouvant être différent suivant l'hydrure métallique employé. Si l'on utilise par exemple un hydrure d'un métal alcalin et d'aluminium, on opérera dans un solvant organique anhydre, inerte, dans lequel l'hydrure métallique est soluble, notamment en présence d'éther, mais aussi de tétrahydrofurane, d'éther butylique et de solvants analogues. La réduction avec de l'hydrure de sodium et de bore, par exemple, est effectuée avantageusement en présence d'eau. 



   Le présent brevet concerne le procédé de fabrication et les produits en tant que nouveaux; toutefois ce brevet n'entend pas protéger les produits eux-mêmes dans le cas où ces produits seraient utilisés en thérapeutique humaine. 



   L'invention est décrite de manière plus détaillée mais non   limitative dans   les exemples suivants Sauf mention spéciale., les   quantités   3'entendont en poids et les températures en degrés centigrades. 



   Exemple l. 
 EMI5.1 
 



  3p17#20-trihydroxy-5-B!lo-prégnse {substance J de Reichstein 3p20-d1acéto!y-17a-pydrov-5-allo?régnane (substace J-01- acétate de Reichstein) et 320#-d1cétoy-17a-hydroxy-5-a11o- prégnane (substance O-diacétBte de Reichstln)9 de formules 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 Substance J Substance J-diacétate Substance O-diaeétate 

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 EMI6.1 
 On dissout 7 parties de 353-aeétoxy-l6j)17a-épo3±y-20- céto-5=allo-pégnane fondant à 1810 (préparé par exemple en traitant le A16-3p-ae6toxy-20-céto-5-allo-prégn%ene par de l'acide perbenzoïque ou de l'eau oxygénée dans de l'acide acétique glacial dans 300 parties en volume d'éther absolu et on introduit la solution goutte à goutte, en agitant   bien*   dans une solution de 4 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 parties en volume d'éther sec.

   Lorsque la réaction assez   vive   s'est   calmée,   on chauffe encore la solution à l'ébullition pendant une   heure   on ajoute ensuite avec précaution de l'eau puis de   l'acide   sulfurique dilué On lave la couche éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité on sèche et on évapore à sec. Le résidu cristallin peut être purifié par recristallisation au moyen de méthanol et d'eau 
 EMI6.2 
 et il fond alors à 223 - 2240. Ce corps est le 3P,17a,20P- trihydra>2ty-5¯allo-p2=égnane (substance J de Reichstein 1938). 



  A partir du mélange des eaux-mères , on peut isoler les 17a-hydrouy-stéroïdes suivants par acétylatlon et purifi- cation chromatographîque g le 3p20=dicétoxy-17a-hydroxy- 5-alloprégnane fondant à 161 0 (substance J-diacétate de Reichstein) et le 35,20a-dîacétoxy-17a-hydroxy-5-allo-Prégnane fondant à 2430 (substance 0-dîacétate de Reichstein 1938). 



  Le 3=hydo=16911a-époxy=20=céto-5-allo-pTégn8ne non estérifié en position 39 fondant à 181 - 182 , peut être traité de la même façon par l'hydrure de lithium et d'aluminium 

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 en présence   d'éther.   Les produits de la réaction sont là encore les substances J et 0 de   Reichstein,   
Exemple 2. 
 EMI7.1 
 



  3917a920921-tétahydroXY-5-alloprégane (substance K de Reichstei)9 répondant à la formule : 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 Le 3Pi>21-diacétoxy-l6s17a-éposy-20-céto-5-allo- prégnane, fondant à 153 - 1540, peut être traité de la même façon par de l'hydrure de lithium et d'aluminium., Le produit qui résulte de la réaction est le 3917a920921-tétrahydroxy- 5-allo-prégnane (substance K de Reichstein)9 fondant à 198 - 200 . 



   Exemple 3. 
 EMI7.4 
 



  3PJhdoxycoDrosane de formule 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 Ontlsout 7 parties de 35-acétoxY-4PD5-époxy- yoprostane, fondant à 890 (prépare par hydrogénation catalytl- 

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 EMI8.1 
 que du 3-céto-{3J,5-époxy-copr>ostaneJ, puis acétylation ou mieux encore par oxydation au à -30-acétoxy-cholestene par des parecîdes), dans 200 parties en volume d'éther absolu et on introduit goutte à goutte cette solution en agitant bien, dans une solution de 5 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 parties en volume d'éther sec.

   On agite bien le mélange   de.réaction   pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 200 parties en volume d'eau puis 400 parties en volume diacide sulfurique à 10%, Après avoir ajouté une nouvelle   quantité   d'éther, on sépare la couche   éthérée,   on la lave avec de l'eau jusqu'à   neutralité ,   on sèche et on évapore à sec. Après deux recristallisations du résidu cristallin au moyen   d'éthanol,   on obtient un produit purs fondant à 148 - 
 EMI8.2 
 149 C'est le 3Pj)5-dihydrosqf-copr!Osta,ne  Le dérivé 3-mono- acétylé de ce composé fond à 80 - 810. 



  Le 3=hydoxy-495=épo-coprostane non estérifié en position 3, fondant à 95 - 96 , peut être transformé de la   s'orne   façon, par de l'hydrure de   lithium   et   d'aluminium?   en 
 EMI8.3 
 3p5-dihydroy-coprostaeo ¯¯Empe¯4¯¯ 3aD5-dihydoY-CODost&e de for-aaul 
 EMI8.4 
 

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 EMI9.1 
 On dissout 5 parties de 3#-a,8étosy-4pp5-époxy- ooprostane, fondant à 68 - 70 0 (préparé par hydrogénation du 3-céto=o5=épo=copostane et acétylation subséquente ou mieux encore par oxydation dm à -3a-acétO2sj cholestane par des peacid0s1dns 200 parties en volume d'éther absolu et on introduit goutte à goutte   cette solution.,   en agitant bien,

     dans   une solution de 5 parties d'hydrure de lithium et   d'alu-   minium dans 500 parties en volume   d'éther   sec. On termine le   traitement   du   mélange   de réaction   comme     dans   les   exemples   
 EMI9.2 
 précédents. Apres deux recrlstallisations du produit brut cristallin au moyen de méthanol, on obtient un produit pur fondant 192 - 193 0 C'est le 3a,5-âihyâros3r-copî?ostan. Le dérivé 3-r-ionoacétylé de ce composé fond a 147 - 18 . 



  Exernpl 50 3a-dihydToxet 3Bp5-diydro-oprostao On dissout 5 parties de 3-céto-4 5-épo-COpTOgtane9   fondant   à 116 - 177  (préparé par oxydation de la   cholesténone     pas?   de l'eau oxygénée alcaline), dans 200 parties en volume   d'éther    absolu et on introduit cette   solution    goutte à goutte, en agitant bien, dans une solution de 5 parties d'hydrure de   lithium et   d'aluminium dans 500 parties en volume d'éther sec. 



    On   termine le   traitement du   mélange de réaction comme dans les exemples précédents. Pour purifier le produit brut on le 
 EMI9.3 
 soumet 8 une analyse chromatographiqueo On réussit ainsi à isoler 395 parties de 3a,?-diliydrosy-coprostan fondant a 

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 EMI10.1 
 192 - 1930 (voir l'exemple 4) et 1,3 partie de 35-dlhydroxy- coprostane fondant à 148 - 1490 (voir l'exemple 3). 



  Exple¯6¯.¯¯ 3P5-iyyoxy-chpl@stane de formule 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 On dissout 1 partie d'acétate d'a-épouy-cholestérîne, fondant 'à 92 - 95 , dans 500 parties en volume d'éther absolu et on ajoute goutte à goutte cette solution:, en agitant bien, à une solution de 1 partie d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 parties en volume d'éther sec. On chauffe la solution de réaction à   l'ébullition   pendant 15   minutes ,   on y ajoute goutte à goutte 100 parties   d'eau,   puis 100 parties en volume 
 EMI10.4 
 décide î3ulf'ur-Lque à 10%. On lave la solution éthérée avec de l'eau jusqu'à   neutralités   on sèche et on évapore à sec. 



  Le résidu cristallin peut être purifié par   recristallisation   
 EMI10.5 
 au Moyen d'ester acétiques il fond alors ë 216 - zo C'est le 3P?5-c!!ihydro-sholesta.ne. 



  Exemple 7. 



  3P±¯6g;-dlaeé¯tQjqr-.eholgst¯g.n@ de formule 
 EMI10.6 
 

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 EMI11.1 
 On dissout 4 parties d'acétate de 0-épouy-cholestérÎne, fondant à logo  dans 500 parties d'éther absolu et on ajoute cette solution, goutte à goutte, en agitant bien, à une solu- tion de 4 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 parties en volume d'éther sec. On termine le traitement du mélange de réaction de la façon décrite dans l'exemple 6. 
 EMI11.2 
 Pour purifier le 35,6p-dîhydro.V-eholestane, on le transforme de façon connue en son   diacétate   et on sépare celui-ci des produits accessoires par adsorption à de l'oxyde   d'aluminium.   
 EMI11.3 
 On réussit ainsi à isoler 2,5 parties de 35,6p-diacétozy- cholestane pur, fondant à   130 -   131 . 



    Exemple 8.    
 EMI11.4 
 



  3a-hydro5sy -choies tan@ et 2p3dihydo-holsta  répondant aux formules 
 EMI11.5 
 
 EMI11.6 
 On dissout 10 parties de 2 a-époxy -choies tan fondant à 105 , dans 100 parties en volume d'éther absolu et 
 EMI11.7 
 on ajouta cette solution,, en agitant? à une solution de 2 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 parties en volume d'éther absolu.   Après   cette   addition,   on continue encore à agiter pendant 40 minutes puis on chauffe pendant 10 minutes. On ajoute, de l'eau au mélange de réaction,, puis 
 EMI11.8 
 de l'aeide étendu et on épuise avec de l'ëthey. 

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 EMI12.1 
 Par purification chromatograenîcue, on isol@ 8 parties de 3G-hyds o3îy-eholstan et 1,5 partie de 2p3-dihydo-cholestane. 
 EMI12.2 
 



  Exemple 9  
 EMI12.3 
 26-hydFOxy-cholestane de formule 
 EMI12.4 
 
 EMI12.5 
 On dissout 3 parties de 23=époxy=cholestae  fondant a 85 0 dans 300 parties en volume d'éther absolu et on ajoute cette solutions en agitait bienp à une solution de 2 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 parties en volume 
 EMI12.6 
 d'éther anhydre. La reste du traitement a lieu comme dans 
 EMI12.7 
 l'exemple 6. Par recistallisatîosî du produit brut, on obtient 2o5 parties de 2hydTo-choleste fondant à 152 Exemple 100 301.9 5-dih=c]hole:st&'1l de formule 
 EMI12.8 
 
 EMI12.9 
 On dissout 10 parties de 3a=hydo-506a-époy-cho- iestana, fondant à 122 0 dans 250 parties en volume d'éther absolu et on ajoute cette solution, goutta à goutte, en agltant, a 5,5 parties dQL7j,,ydrure de lithium et d'aluminium dans 300 

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 parties en volume d'éther.

   Le traitement poursuivi comme on 
 EMI13.1 
 l'a indiqué dans l'exemple 6e donne 8 parties de 3a,5-dî- hydrosy-cholestane fondant à 189 . 



  Exemple 11. 



  3gj>5-dihydgoay-eopirostane et 3ai)6fi-dihydg'O3sy-cholestanef   répondant   aux formules 
 EMI13.2 
 
 EMI13.3 
 On dissout 9 pallias de 3a hydr3qr-5p6p-épo3±y¯ copro8tne  fondant à 160 - 1630p dans 150 parties d'éther absolu, puis on ajoute cette solution à une solution de 4,5 parties en poids   d'hydrure   et lithium et   d'aluminium.   Au bout   d'une   heurs on   termine   le traitement du mélange de réaction de la façon   décrite   dans   l'exemple 6.     Par     purification   chroma- 
 EMI13.4 
 tographîque, on isola 1 partie de 3a-hyd?osy-eholestane, 2 parties de 3o*5-âihydrosy-copxtostane et 5 parties de 3a,60- dihydrosy-eholestane. 



  Exemple 12. 



  A2état dlêdî-lu 1. 



  On dissout 5 parties: de 293épo-lupan@ (préparé par oxydation du Ó2-1upè par de l'acide parbenzoïque dans        .L'éther),   dans 100 parties en volume d'éther et on ajoute cette   solution,   goutte à goutte, en agitant bien, à   un@   

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 solution de 3   Parties d'hydrure     de lithium   et   d'aluminium   dans 100   Parties on     volume   d'éther absolu.   On     termine   le   traitement   du   mélange   de   réaction   de la façon   décrite   dans 
 EMI14.1 
 l'exesipla 6.

   On acétyle le produit brut dora. d'habitude et après rserlstallisation au moyen de chloroforme et de '$L',3 on obtient tu,5 parties d'acétate  ''ld, fondant à lez - 1%5   
Exemple 13. 



  On dissout 3 parties d'ester méthylique   de l'acide   
 EMI14.2 
 3a  lH g'1. i 'n'.A.sp fondant à 150 - 154 v dans 1000 parties en volume d'éther et on ajoute cette solu- tionp goutte à goutte, en agitant bien, à une solution de 8 parties   d'hydrure   de lithium et   d'aluminium   dans 1000 parties en   volume   d'éther absolu. On termine la traitement du mélange de la réaction de la façon décrite dans l'exemple 6.   Apres   
 EMI14.3 
 recristallisation au moyen d'ester aeëtique 1 produit obtenu fond a 186 - 1880 et est identique au produit de réduction de l'ester méthylique de l'acide 3a-acétoq-llhydo- chols-nique rif 16 J au moyen d'hydrure de lithium et d'alu- minium. Ce corps et un trio! qui donne un 4ât,$$C'. et un dibensoate cristallin.

   Au lieu d'effectuer la réduction dans   de l'éther,   on l'effectuera de   préférence     dans le   tétrahydro- furane ou dans le   dioxane,   à chaud. 
 EMI14.4 
 EzÊiplDle-i4p - On dissout 2 parties   d'ester   méthylique de   lucide   

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 3a-acéto-11 12a-épo[y-cholniue  fondant à 141   dans 180 parties en volume   d'éther    on ajoute cette solution goutte à   goutte,   en agitant bien, à une solution de 2,2 parties d'hydrure de lithium et   d'aluminium,   dans 120 parties en volume d'éther absolu et on   trait@   le mélange de réaction de 
 EMI15.2 
 la façon décrite dans l'exemple 6.

   Apres reeristallisation au moyen d'un mélange de méthanol et d'ester acétique,, le produit cristallisé fond à 183 - 184 ; ce produit est identique au produit de réduction de l'ester méthylique de l'acide 
 EMI15.3 
 3ca9lla-diaeétoxy-cholaniqu@ au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce composé est un triol dont il présente les réactions   caractéristiques,.   Comme dans   l'Exemple   13 il est 
 EMI15.4 
 aW3ID.iag0U:2: d'effectuer la réduction a chaude dans du tétra- hydrofurane. 



   Exemple 15. 
 EMI15.5 
 



  On dissout 1 partie de à *17-3P-acét02 y-l4i)15P- époxy-20-céto-5-alloprégnène dans un mélange de 10 parties en volume d'éther et de 10 parties   si   volume de   benzène   et on ajoute cette solution, en agitant bien, à uns solution   d@   1 partie d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 15 parties en   volume   d'éther absolu.   On   traite le mélange de réaction de la façon décrite dans l'exemple 6 et on fait adsorber le produit   butp   pour le   purifier,   sur 40 parties d'oxyde 
 EMI15.6 
 d'aluminium.

   L'élution au moyen d'éthes3 et de bensene donne un ¯ composé qui, après ci8t11isatio dn de l'éther, 

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 EMI16.1 
 ford a 1740, et pc 1 for-niule beute C21H3203Q En éluant avec de =. 9 tbU'd'g on exilait une 'GS3, S3itJNOr.s'ls OaS? '6 Appès eci@tallieion aw moyen â'astas9 é,t9 cette substance Tond à 223 - êg4   EmJr.ll 16 - :flé'ssy'tks i .3"s formule 
 EMI16.2 
 
 EMI16.3 
 On dissout 0,54 partie de 3#-aeét@sy-4e5-posy- oholestae tout, fondant à 88 - 91 dans 20 parties en volume déthe? et on ajoute ogtte solution* goutte & gouttez ex agitait biesî, à wae solution de a 5 partie d'hydrure de lithium @t d'aluminium de-ne 20 Loartles en volume d'éther.

   On confiée à agiter le mélange de 2.6aetîon pendant 20 mînutaso 
 EMI16.4 
 après quoi on ajoute avec précaution 10 parties d'eau et 
 EMI16.5 
 ensuite 10 parties en olue décide suirurîqua à 10%c. Après dilution avec de luéthorg on lave La coucha éthér6a avee de 
 EMI16.6 
 l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, on sèche et 
 EMI16.7 
 on évapore a sec. Après dans de 'L'alcool, le résidu donne 10 3c855-dihyd2aO3y-cho3.g!tajî5 qui fon6 a 193 - 135. 
 EMI16.8 
 



  Exemple 17. 
 EMI16.9 
 3µp¯5.-âîhyâPoxy-¯eholjjLt;¯an@¯ de formule 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
 EMI17.2 
 On réduit 0,13 partie de 3P-aedtoXY-4a,5-époXY- ,9 fondant à 117 Q au moyen de z13 partie en poids d9hydu de lithium et d'aluminium,, dans de l'étherp de la mêïse manière qu@ le -é-,95--a de   l'exemple 16.   Le traitement final usuel donne un résidu cristallisé qui fond à 223 - 2250 et qui est le 3ss,5-di 
 EMI17.3 
 hyarosy-cholostane. 



  Exemple 18. 



  On dissout 7 parties d@ gm5 , - D 5-. 



  - -5- .m dans 100 parties en volume de méthanol et 50 parties en volume de chloroforme et on ajoute cette 
 EMI17.4 
 solution, en agitant ux9 à une solution de 4 parties d'hydrure de sodium et de bore dans 50 parties d'eau et 100 parties en volume de dioxae. On effeetus la réaction à 400   après   quoi on chauffe encore le   mélange   de réaction à 50    pendant   30 minutes.Le traitement du mélange de réaction a lieu   comme   dans   l'exemple 6.     On   dissout   ensuite   le produit brut dans 200 parties en volume d'acide   acétique   glacial et 
 EMI17.5 
 on oxyde osa â5 habitude à roidp avec 3 parties en poids de tx'ioyde de chrome.

   Après recrîstalllsatîon au moyen de méthanol, le produit de la réaction obtenu par em traitements, fond a 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 149 - 150  et répond à la formule brute C23H34O4. 



   Exemple 19. 
 EMI18.1 
 



  On dissout 2 partloo de A ¯27 20-ép3±j-prégnoe- ons-(3) (mélange d0 isomères) fondant à 177 - 1880 dans 180 parties en volume   d'éther,     puis   on ajoute cette   solution   goutte à goutte en remuant   soigneusement à   une solution 
 EMI18.2 
 de 2,2 parties d'hydrure de lithium et dqalumînîum dans 120 parti in volume d8éths  sac. Après avais  chauffé la mélange peu de   tempo,   on le   trait     comme   on l'a indiqué à   l'exemple   6. Le produit obtenu fond à   150     après   avoir été re- cristallisé au moyen de méthanol et d'eau. Il possède une 
 EMI18.3 
 double liaison et deux hydE 031@s et donne un monoaeétate    cristallisé.   
 EMI18.4 




   <Desc / Clms Page number 1>
 



  "Process for the preparation of hydroxy compounds."
The present invention relates to a process for the preparation of hydroxylated compounds by the dissociation by hydrogenation of vicinal epoxides, that is to say of epoxides.
 EMI1.1
 containing Io group C. C .. p It is known that the reduction of vicinal epoxides is

 <Desc / Clms Page number 2>

 often difficult, the difficulties generally arising from the fact that the reaction products are not unitary.



  In addition, in the case of vicinal bridges of the epoxy type which are difficult to hydrogenate, there is reason to fear that the oxygen of the epoxy group will be completely removed, under the reaction conditions which must be relatively vigorous.



   Synthetic processes for the preparation of hydroxy compounds are known and, in particular, processes for introducing isolated hydroxyl groups into the steroid molecule, and sometimes one encounters the dissociation by reduction of compounds of the epoxy type. The steroids in question are mainly those which belong to the series of sex hormones and adrenal hormones, or which constitute the many representatives of the cardiotonic substances of strophantus, digitalis, scilla and toad venom, including the molecule includes, in specific places
 EMI2.1
 of the cyclopentano-polyhydrophenanthrenic ring, hydroxyl groups important for the physiological properties of these bodies.

   The methods of dissociation of these oxides by reduction, known hitherto, have, however, only made it possible to achieve the desired goal in well-defined cases.



   Thus, for example, it was not possible
 EMI2.2
 to obtain, by reduction of 95-epoxy 'or 5,65-epoxy-steroids, 5-hydroxy-coprostane derivatives corresponding to

 <Desc / Clms Page number 3>

 
 EMI3.1
 to their configuration, for example to strophantidin and no synthesis has hitherto been known thus leading to derivatives of 5-hydpoxy-coprostaneo The 5-epoxy compounds of allo-cholesterin and epi-ellocholesterin, for example by catalytic reduction give 3p4-dihydroxycholestanes.



  It was also not possible to obtain, by reduction of the 169i7éoatei9 whose configuration at carbon atoms 16 and 17 has not yet been able to be determined, 17α-hydroxyl compounds corresponding to
 EMI3.2
 Natural 17-hydposy-ateroids of the adrenal hormone series. In other cases it has been possible to obtain the dissociation by reduction of the epoxy compounds in the desired direction, but the yields obtained by this process were often weak and mixtures of difficult isomers were obtained.
 EMI3.3
 ciles to separate.

   While reduction of the llp125-epoxy-series compounds of the cholacolate also gave mixtures, the 3a-aeetoxy-9i> ll-epoxy-eholaic acid methyl ester was hardly attacked by the 'catalytic activated hydrogen #) mnto
However, the Applicant has found that it is possible to dissociate by hydrogenation the bridges of the epoxy type in the vicinal epoxides, by a gentle reaction, easy to carry out and always taking place in the same way when hydrides are used as reducing agents. active metallic * especially bimetallic hydrides such as hydrides of a metal

 <Desc / Clms Page number 4>

 
 EMI4.1
 alkaline and dilumi:

  iumJl primarily lithium aluminum hydride, but also sodium and boron hydride, or lithium and boron hydride
The present process succeeds in dissociating by reduction, in particular certain epoxides of steroids, which swallow have so far resisted other reduction processes such as, for example, catalytic hydrogenation or reduction with sodium and 'alcohol. This new process of
 EMI4.2
 The reduction can be applied to any substituted eposy-compounds of the cyclopentano-polyhydro-phenanthrene or polyhydrochrysene series.



  Vicinal epoxies which serve as materials
 EMI4.3
 raw materials and which may be aliphatic, alicyclic, aromatic-aliphatic and heterocyclic in nature, for example, belong to the steroid series. The process of this
 EMI4.4
 The invention is used above all for the 4,5-, 11,12-, 14,15-, 2Oj> SIz / 16.17 st, epoxy-steroids, which the methods usually employed hitherto did not allow to transform or do not made it possible to transform with poor performance into desired end products.

   Thus it was possible for the first time, by the present process, to obtain 3ss, 5-di-hydroxy-coprostane by a partially synthetic route, by
 EMI4.5
 starting from 35-hydroxy-4,5-epoxy-cholestane and reducing i6,17a-epoxy-steroids by a net reaction to 17-a-hydrosyl compounds and 11,12-epoxy-steroids to derivatives

 <Desc / Clms Page number 5>

 unitary hydroxyls.



   The reduction is preferably carried out in the presence of a diluent which may be different depending on the metal hydride employed. If, for example, a hydride of an alkali metal and aluminum is used, the operation will be carried out in an anhydrous, inert organic solvent in which the metal hydride is soluble, in particular in the presence of ether, but also of tetrahydrofuran, butyl ether and the like. The reduction with sodium boron hydride, for example, is advantageously carried out in the presence of water.



   The present patent relates to the manufacturing process and the products as new; however, this patent does not intend to protect the products themselves in the event that these products are used in human therapy.



   The invention is described in a more detailed but nonlimiting manner in the following examples. Unless otherwise specified., The amounts 3 'will be understood by weight and the temperatures in degrees centigrade.



   Example l.
 EMI5.1
 



  3p17 # 20-trihydroxy-5-B! Lo-pregnse {substance J of Reichstein 3p20-d1aceto! Y-17a-pydrov-5-allo? Regnane (substace J-01- Reichstein acetate) and 320 # -d1cétoy-17a -hydroxy-5-a11o- pregnane (substance O-diacetBte from Reichstln) 9 of formulas
 EMI5.2
 
 EMI5.3
 Substance J Substance J-diacetate Substance O-diaeetate

 <Desc / Clms Page number 6>

 
 EMI6.1
 Dissolve 7 parts of 353-aeetoxy-16j) 17a-epo3 ± y-20-keto-5 = allo-pegnan melting at 1810 (prepared for example by treating A16-3p-ae6toxy-20-keto-5-allo- Pregn% ene with perbenzoic acid or hydrogen peroxide in glacial acetic acid in 300 parts by volume of absolute ether and the solution is introduced dropwise, stirring well * into a 4 parts solution of lithium aluminum hydride in 600 parts by volume of dry ether.

   When the fairly vigorous reaction has subsided, the solution is still heated to the boiling point for an hour, then carefully added water and then dilute sulfuric acid The ethereal layer is washed with water until to neutrality it is dried and evaporated to dryness. The crystalline residue can be purified by recrystallization using methanol and water.
 EMI6.2
 and it then melts at 223 - 2240. This body is 3P, 17a, 20P-trihydra> 2ty-5¯allo-p2 = egnan (substance J of Reichstein 1938).



  From the mixture of mother liquors, the following 17α-hydrouy-steroids can be isolated by acetylation and chromatographic purification. 3p20 = diketoxy-17a-hydroxy-5-allopregnane melting at 161 0 (substance J-diacetate from Reichstein ) and 35,20α-d-acetoxy-17a-hydroxy-5-allo-Pregnane, melting at 2430 (substance 0-d-acetate from Reichstein 1938).



  The 3 = hydo = 16911a-epoxy = 20 = keto-5-allo-pTégn8ne not esterified in position 39 melting at 181 - 182, can be treated in the same way with lithium aluminum hydride

 <Desc / Clms Page number 7>

 in the presence of ether. The products of the reaction are again Reichstein's substances J and 0,
Example 2.
 EMI7.1
 



  3917a920921-tetahydroXY-5-allopregane (Reichstei substance K) 9 corresponding to the formula:
 EMI7.2
 
 EMI7.3
 3Pi> 21-diacetoxy-16s17a-eposy-20-keto-5-allopregnan, melting at 153 - 1540, can be treated in the same way with lithium aluminum hydride., The product which resulting from the reaction is 3917a920921-tetrahydroxy-5-allo-pregnan (Reichstein's substance K) 9, melting at 198-200.



   Example 3.
 EMI7.4
 



  Formula 3PJhdoxycoDrosane
 EMI7.5
 
 EMI7.6
 All 7 parts 35-acetoxY-4PD5-epoxy-yoprostane, melting at 890 (prepared by catalytic hydrogenation)

 <Desc / Clms Page number 8>

 
 EMI8.1
 than 3-kéto- {3J, 5-epoxy-copr> ostaneJ, then acetylation or better still by oxidation with -30-acetoxy-cholestene by parecids), in 200 parts by volume of absolute ether and introduced dropwise drop this solution, stirring well, into a solution of 5 parts of lithium aluminum hydride in 500 parts by volume of dry ether.

   The reaction mixture is stirred well for 15 minutes, 200 parts by volume of water are added dropwise followed by 400 parts by volume of 10% sulfuric acid. After adding a further quantity of ether, the ethereal layer is separated. , washed with water until neutral, dried and evaporated to dryness. After two recrystallizations of the crystalline residue with ethanol, a pure product is obtained, melting at 148 -
 EMI8.2
 149 This is 3Pj) 5-dihydrosqf-copr! Osta, ne The 3-monoacetyl derivative of this compound melts at 80 - 810.



  The 3 = hydoxy-495 = epo-coprostane unesterified in position 3, melting at 95 - 96, can be converted in the same way, by lithium aluminum hydride? in
 EMI8.3
 3p5-dihydroy-coprostaeo ¯¯Empē4¯¯ 3aD5-dihydoY-CODost & e de for-aaul
 EMI8.4
 

 <Desc / Clms Page number 9>

 
 EMI9.1
 5 parts of 3 # -a, 8etosy-4pp5-epoxy-ooprostane, melting at 68-70 0 (prepared by hydrogenation of 3-keto = o5 = epo = copostane and subsequent acetylation or better still by oxidation dm to -3a) are dissolved. -acetO2sj cholestane with peacid0s1dns 200 parts by volume of absolute ether and this solution is introduced dropwise, with good stirring,

     in a solution of 5 parts of lithium aluminum hydride in 500 parts by volume of dry ether. The treatment of the reaction mixture is completed as in the examples
 EMI9.2
 previous ones. After recreating the crude crystalline product twice with methanol, a pure product is obtained which melts 192-193 0. This is 3a, 5-âihyâros3r-copî? Ostan. The 3-r-ionoacetyl derivative of this compound melts at 147-18.



  Exernpl 50 3a-dihydToxet 3Bp5-diydro-oprostao We dissolve 5 parts of 3-keto-4 5-epo-COpTOgtane9 melting at 116 - 177 (prepared by oxidation of cholestenone not? Of alkaline hydrogen peroxide), in 200 parts by volume of absolute ether and this solution is introduced dropwise, with good stirring, into a solution of 5 parts of lithium aluminum hydride in 500 parts by volume of dry ether.



    The treatment of the reaction mixture is completed as in the previous examples. To purify the crude product, it is
 EMI9.3
 submits a chromatographic analysis o It is thus possible to isolate 395 parts of 3a,? - diliydrosy-coprostan melting a

 <Desc / Clms Page number 10>

 
 EMI10.1
 192 - 1930 (see Example 4) and 1.3 parts of 35-dlhydroxy-coprostane, melting at 148 - 1490 (see Example 3).



  Explē6¯.¯¯ 3P5-iyyoxy-chpl @ stane of formula
 EMI10.2
 
 EMI10.3
 1 part of α-épouy-cholesterin acetate, melting point 92-95, is dissolved in 500 parts by volume of absolute ether and this solution is added dropwise, stirring well, to a solution of 1 part of lithium aluminum hydride in 150 parts by volume of dry ether. The reaction solution is heated to boiling for 15 minutes, 100 parts of water are added dropwise thereto, then 100 parts by volume.
 EMI10.4
 decides 10% sulf'ur-Lque. The ethereal solution is washed with water until neutral, dried and evaporated to dryness.



  The crystalline residue can be purified by recrystallization
 EMI10.5
 by means of acetate esters it then melts at 216 - zo It is 3P? 5-c !! ihydro-sholesta.ne.



  Example 7.



  3P ± ¯6g; -dlaeé¯tQjqr-.eholgst¯g.n @ of formula
 EMI10.6
 

 <Desc / Clms Page number 11>

 
 EMI11.1
 4 parts of O-epuycholesterin acetate, melting logo, are dissolved in 500 parts of absolute ether and this solution is added dropwise with good stirring to a solution of 4 parts of hydride. lithium and aluminum in 600 parts by volume of dry ether. The treatment of the reaction mixture is terminated as described in Example 6.
 EMI11.2
 In order to purify 35,6p-dihydro.V-eholestane, it is converted in a known manner into its diacetate and the latter is separated from the accessory products by adsorption on aluminum oxide.
 EMI11.3
 In this way, 2.5 parts of pure 35.6 p-diacetozycholestane, melting point 130 - 131, were isolated.



    Example 8.
 EMI11.4
 



  3a-hydro5sy -choies tan @ and 2p3dihydo-holsta corresponding to the formulas
 EMI11.5
 
 EMI11.6
 10 parts of 2 α-epoxy -choies tan melting at 105 are dissolved in 100 parts by volume of absolute ether and
 EMI11.7
 this solution was added, with stirring? to a solution of 2 parts of lithium aluminum hydride in 300 parts by volume of absolute ether. After this addition, stirring is continued for 40 minutes and then heated for 10 minutes. Water is added to the reaction mixture, then
 EMI11.8
 extended aid and exhausted with ëthey.

 <Desc / Clms Page number 12>

 
 EMI12.1
 By chromatographic purification, 8 parts of 3g-hydrochloride and 1.5 parts of 2p3-dihydo-cholestane are isolated.
 EMI12.2
 



  Example 9
 EMI12.3
 26-hydFOxy-cholestane of the formula
 EMI12.4
 
 EMI12.5
 Dissolve 3 parts of 23 = epoxy = cholestae melting at 85 0 in 300 parts by volume of absolute ether and this solution is added with good stirring to a solution of 2 parts of lithium aluminum hydride in 300 parts by volume
 EMI12.6
 anhydrous ether. The rest of the processing takes place as in
 EMI12.7
 Example 6. By recistallization of the crude product, 205 parts of 2hydTo-choleste, melting at 152, are obtained. Example 100 301.9 5-dih = c] hole: st & '1l of formula
 EMI12.8
 
 EMI12.9
 10 parts of 3a = hydo-506a-époy-cho-iestana, melting at 122 0 are dissolved in 250 parts by volume of absolute ether and this solution is added, drop by drop, while stirring, to 5.5 parts dQL7j, , lithium aluminum ydride in 300

 <Desc / Clms Page number 13>

 parts by volume of ether.

   Treatment continued as
 EMI13.1
 indicated in Example 6e gives 8 parts of 3a, 5-d-hydrosy-cholestane, mp 189.



  Example 11.



  3gj> 5-dihydgoay-eopirostane and 3ai) 6fi-dihydg'O3sy-cholestanef corresponding to the formulas
 EMI13.2
 
 EMI13.3
 9 pallias of 3a hydr3qr-5p6p-épo3 ± y¯ copro8tne melting at 160 - 1630p are dissolved in 150 parts of absolute ether, then this solution is added to a solution of 4.5 parts by weight of hydride and lithium and 'aluminum. After one hour, the treatment of the reaction mixture is completed as described in Example 6. By chroma purification.
 EMI13.4
 Tographic, 1 part of 3a-hydosy-eholestane, 2 parts of 3o * 5-aihydrosy-copxtostane and 5 parts of 3a, 60-dihydrosy-eholestane were isolated.



  Example 12.



  A2dî-lu state 1.



  5 parts: of 293epo-lupan® (prepared by oxidation of Ó2-1upè with parbenzoic acid in ether), are dissolved in 100 parts by volume of ether and this solution is added, dropwise, in waving well, to an @

 <Desc / Clms Page number 14>

 solution of 3 parts of lithium aluminum hydride in 100 parts by volume of absolute ether. The treatment of the reaction mixture is terminated as described in
 EMI14.1
 the exesipla 6.

   The crude product dora is acetylated. usually and after re-installation with chloroform and '$ L', 3 we get tu, 5 parts of acetate '' ld, melting at lez - 1% 5
Example 13.



  3 parts of the methyl ester of the acid are dissolved
 EMI14.2
 3a lH g'1. i'A.sp melting at 150 - 154 v in 1000 parts by volume of ether and this solution is added dropwise, with good stirring, to a solution of 8 parts of lithium hydride and aluminum in 1000 parts by volume of absolute ether. The treatment of the reaction mixture is terminated as described in Example 6. After
 EMI14.3
 recrystallization using aetic ester 1 product obtained melts at 186 - 1880 and is identical to the reduction product of 3a-acetoq-llhydocholsnic acid methyl ester rif 16 J using lithium hydride and aluminum. This body and a threesome! which gives a 4ât, $$ C '. and a crystalline dibensoate.

   Instead of carrying out the reduction in ether, it will preferably be carried out in tetrahydrofuran or in dioxane, while hot.
 EMI14.4
 EzÊiplDle-i4p - Dissolve 2 parts of lucid methyl ester

 <Desc / Clms Page number 15>

 
 EMI15.1
 3a-aceto-11 12a-epo [y-cholniue melting at 141 in 180 parts by volume of ether this solution is added dropwise, with good stirring, to a solution of 2.2 parts of lithium hydride and aluminum in 120 parts by volume of absolute ether and the reaction mixture is treated with
 EMI15.2
 as described in Example 6.

   After reeristallization with a mixture of methanol and acetic ester, the crystallized product melts at 183-184; this product is identical to the reduction product of the methyl ester of the acid
 EMI15.3
 3ca9lla-diaeetoxy-cholaniqu @ using lithium aluminum hydride. This compound is a triol of which it exhibits the characteristic reactions. As in Example 13 it is
 EMI15.4
 aW3ID.iag0U: 2: to carry out the hot reduction in tetrahydrofuran.



   Example 15.
 EMI15.5
 



  1 part of 17-3P-acetO2 y-14i) 15P-epoxy-20-keto-5-allopregnene is dissolved in a mixture of 10 parts by volume of ether and 10 parts by volume of benzene and this is added. solution, with good stirring, to a solution of 1 part of lithium aluminum hydride in 15 parts by volume of absolute ether. The reaction mixture is treated as described in Example 6 and the butp product is adsorbed to purify it on 40 parts of oxide.
 EMI15.6
 aluminum.

   Elution by means of ethes3 and bensene gives a ¯ compound which, after elution of ether,

 <Desc / Clms Page number 16>

 
 EMI16.1
 ford a 1740, and pc 1 formula beute C21H3203Q Eluting with de =. 9 tbU'd'g we exiled a 'GS3, S3itJNOr.s'ls OaS? '6 Appès eci @ tallieion aw medium â'astas9 é, t9 this substance Tond at 223 - êg4 EmJr.ll 16 -: flé'ssy'tks i .3 "s formula
 EMI16.2
 
 EMI16.3
 Dissolve 0.54 part of 3 # -aeet @ sy-4e5-posy-oholestae all, melting at 88 - 91 in 20 parts by volume of dethe. and this solution is added dropwise and stirred well, to a solution of 5 parts lithium aluminum hydride of 20 Loartles by volume of ether.

   We entrusted to shake the mixture of 2.6aetîon for 20 mînutaso
 EMI16.4
 after which we carefully add 10 parts of water and
 EMI16.5
 then 10 parts in olue decides suirurîqua at 10% c. After dilution with ethorg, the ethereal layer is washed with
 EMI16.6
 water and sodium bicarbonate solution, dry and
 EMI16.7
 it is evaporated to dryness. After in alcohol the residue gives 10 3c855-dihyd2aO3y-cho3.g! Taj15 which melts at 193 - 135.
 EMI16.8
 



  Example 17.
 EMI16.9
 3µp¯5.-âîhyâPoxy-¯eholjjLt; ¯an @ ¯ of formula

 <Desc / Clms Page number 17>

 
 EMI17.1
 
 EMI17.2
 0.13 part of 3P-aedtoXY-4a, 5-epoXY-, 9 melting at 117% is reduced 0.13 part by weight of lithium aluminum hydu, in etherp in the same manner as @ the -, 95 - a of Example 16. The usual final treatment gives a crystalline residue which melts at 223 - 2250 and which is 3ss, 5-di
 EMI17.3
 hyarosy-cholostane.



  Example 18.



  7 parts of d @ gm5, - D 5- are dissolved.



  - -5- .m in 100 parts by volume of methanol and 50 parts by volume of chloroform and this is added
 EMI17.4
 solution, with stirring ux9 to a solution of 4 parts of sodium boron hydride in 50 parts of water and 100 parts by volume of dioxae. The reaction is carried out at 400 after which the reaction mixture is further heated at 50 for 30 minutes. The reaction mixture is worked up as in Example 6. The crude product is then dissolved in 200 parts by volume of acid. glacial acetic and
 EMI17.5
 this is usually oxidized at stiffness with 3 parts by weight of chromium hydroxide.

   After recreating with methanol, the reaction product obtained by treatments, melts

 <Desc / Clms Page number 18>

 149 - 150 and corresponds to the crude formula C23H34O4.



   Example 19.
 EMI18.1
 



  2 partloo of A ¯27 20-ép3 ± j-pregnoe-ons- (3) (mixture of isomers) melting at 177-1880 is dissolved in 180 parts by volume of ether, then this solution is added dropwise while stirring carefully to a solution
 EMI18.2
 2.2 parts of lithium aluminum hydride in 120 parts in volume of eths bag. After heating the mixture for a short time, it is treated as indicated in Example 6. The product obtained melts at 150 after having been recrystallized with methanol and water. It has a
 EMI18.3
 double bond and two hydE 031 @ s and gives a crystalline monoaetate.
 EMI18.4



    

Claims (1)

Revendications. Claims. 1.) Procédé de préparation de composes hydroxylés par EMI19.1 dissociation par hydrogénation d'éposydes vicinaux,, caractérisé en ce que le réducteur employé est un hydrure métallique chi- miquement actif. EMI19.2 1.) Process for the preparation of hydroxylated compounds by EMI19.1 dissociation by hydrogenation of vicinal eposides, characterized in that the reducing agent employed is a chemically active metal hydride. EMI19.2 2. procédé de préparation do composés hydroxyles de la sé5,le des stéroïdes paF dissociation par hydrogénation dsépO5syd@s vicinaux,, earactérisé en c@ q'u<a le réducteur employé est un hydrus métallique chîmîçuevznt actif 3.) Un mode de réalisation du procédé suivant la reven- dication 2 , caractérisé en ce que les matières de départ employées sont g EMI19.3 a) des 45-éposydes de stéroïdes b) des l617-ëposyd@s d's stéreïd c) des 1112-époxydes de stéroïdes, d) des -',1-4,15-épouYdeg de stéroïdes, e des 2j)3"éposyc!@8 de stéroïdes, f) des 5p6-époxydea de stéroïdes g) des 17,20-époxydes de stéroïdes 4.) L'hydrure métallique chimiquement actif que l'on utilise est g EMI19.4 a) 2. process for the preparation of hydroxyl compounds of se5, steroids dissociation by hydrogenation of vicinal epO5syd @ s, characterized in that the reducing agent employed is a chemically active metallic hydrus 3.) An embodiment of the process according to claim 2, characterized in that the starting materials employed are g EMI19.3 a) 45-eposides of steroids b) 1617-ëposyd @ sd's steroid c) 1112-epoxides of steroids, d) des- ', 1-4,15-épouYdeg of steroids, e of 2j) 3 " eposyc! @ 8 of steroids, f) 5p6-epoxydea of steroids g) 17,20-epoxides of steroids 4.) The chemically active metal hydride that is used is g EMI19.4 at) lhYGur@ de lithium @t dUluminium9 b) lydu@ de sodium et de bore. <Desc/Clms Page number 20> lhYGur @ de lithium @t dUluminium9 b) lydu @ de sodium and boron. <Desc / Clms Page number 20> On opère : EMI20.1 en pës@nee deun eolvemt ogalqu anhydrg et ine'te b} ea pz'ésan â'éthes5 absolu. We operate: EMI20.1 in pës @ nee deun eolvemt ogalqu anhydrg and ine'te b} ea pz'ésan â'éthes5 absolute.
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