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"Procédé de préparation de composés hydroxylés."
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés hydroxylés par la dissociation par hydrogénation d'époxydes vicinaux, c'est-à-dire d'époxydes
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contenant Io groupement C . C.. p On sait que la réduction des époxydes vicinaux est
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souvent difficile, les difficultés provenant en général de ce que les produits de la réaction ne sont pas unitaires.
De plus, lorsqu'il s'agit de ponts vicinaux du type époxy, difficiles à hydrogéner, il y a lieu de craindre que l'oxy- gène du groupement époxy ne soit complètement éliminé, dans les conditions réactionnelles qui doivent être relativement énergiques.
On connaît des procèdes synthétiques de préparation de composés hydroxylés et, notamment des procédés d'introduc- tion de groupes hydroxyles isolés, dans la molécule de stéroï- des, et on rencontre parfois parmi eux la dissociation par réduction de composés du type époxy. Les stéroïdes en question sont principalement ceux qui appartiennent à la série des hormones sexuelles et des hormones surrénales, ou qui consti- tuent les nombreux représentants des substances cardiotoniques du strophantus, de la digitale, de la scille et du venin de crapaud, dont la molécule comporte, à des endroits déterminés
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du noyau cyclopentano-polyhydrophénanthrénîque, des groupes hydroxyles importants pour les propriétés physiologiques de ces corps.
Les méthodes de dissociation de ces oxydes par réduction, connues jusqu'à présent, n'ont cependant permis d'atteindre le but cherché que dans des cas bien déterminés.
C'est ainsi, par exemple, qu'il n'était pas possible
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d'obtenir, par réduction des 95-épa' ou 5,65-êpoxy-stéroï- des, des dérivés 5-hydroxy-coprostanes correspondant quant
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à leur configuration, par exemple a la strophantid1ne et l'on ne connaît Jusqu'ici aucune synthèse conduisant ainsi a des dérivés du 5-hydpoxy-coprostaneo Les 5-époxycomposés de l'allo- cholêstérine et de l'épi-ellocholestérine par exemple donnent, par réduction catalytîque, des 3p4-dihydroxycholestanes.
Il n'était pas possible non plus d'obtenir, par réduction des 169i7éoatéi9 dont la configuration aux atomes de carbone 16 et 17 n'a d'ailleurs pas encore pu être déterminé, des composés 17a-hydroxylés correspondant aux
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17-hydposy-atëroïdes naturels de la série des hormones surréna- les.Dans d'autres cas il a bien été possible d'obtenir la dissociation par réduction des composée époxy, dans le sens désiré, mais les rendements obtenus par ce procédé étaient souvent faibles et on obtenait des mélanges d'isomères diffi-
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ciles à séparer.
Tandis que la réduction des llp,125-épouy- composés de la série de l'aolde chola1que donnait également des mélanges, l'ester méthylique de l'acide 3a-aeétoxy-9i>ll- époxy-eholaique était à peine attaqué par l'hydrogène activé catalytiqu#)mnto
Or, la demanderesse a trouvé qu'il est possible de dissocier par hydrogénation les ponts du type époxy dans les époxydes vicinaux, par une réaction douce, facile à effectuer et se déroulant de façon toujours identique lorsqu'on emploie, comme réducteurs, des hydrures métalliques actifs* notamment des hydrures bimétalliques tels que les hydrures d'un métal
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alcalin et dilumi:
iumJl avant tout l'hydrure de lithium et d'aluminium, mais aussi l'hydrure de sodium et de bore, ou l'hydrure de lithium et de bore
On réussite par le présent procédé, à dissocier par réduction notamment certains époxydes de stéroïdes, qui avalent résisté jusqu'ici à d'autres procédés de réduction tels que, par exemple, l'hydrogénation catalytique ou la ré- duction par le sodium et l'alcool. Ce nouveau procédé de
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réduction peut être appliqué aux éposy-composés substitués de façon quelconque de la série du cyclopentano-polyhydro- phénanthrène ou du polyhydrochrysène.
Les époxydes vicinaux qui servent de matières
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premières et qui peuvent être de nature alîphatîque, alicycli- que, aromatique-aliphatique et hétérocyclique, appartiennent par exemple à la série des stéroïdes. Le procédé de la présente
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invention est utilisé avant tout pour les 4,5-, 11,12-, 14,15-, 2Oj>SIz/ 16,17 st,époxy-stéroïdespque les procédés habituellement em- ployés jusqu'ici ne permettaient pas de transformer ou ne permettaient de transformer qu'avec un mauvais rendement en produits finals désirés.
C'est ainsi que l'on a pu pour la première fols, par le présent procédé, obtenir le 3ss,5-di- hydroxy-coprostane par voie partiellement synthétique, en
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partant du 35-hydroxy-4,5-époxy-cholestane et réduire des i6,17a-époxy-stéroïdes par une réaction nette en composés 17-a-hydrosylés et des 11,12-époxy-stéroïdes en dérivés
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hydroxylés unitaires.
On effectue la réduction de préférence en présence d'un diluant pouvant être différent suivant l'hydrure métallique employé. Si l'on utilise par exemple un hydrure d'un métal alcalin et d'aluminium, on opérera dans un solvant organique anhydre, inerte, dans lequel l'hydrure métallique est soluble, notamment en présence d'éther, mais aussi de tétrahydrofurane, d'éther butylique et de solvants analogues. La réduction avec de l'hydrure de sodium et de bore, par exemple, est effectuée avantageusement en présence d'eau.
Le présent brevet concerne le procédé de fabrication et les produits en tant que nouveaux; toutefois ce brevet n'entend pas protéger les produits eux-mêmes dans le cas où ces produits seraient utilisés en thérapeutique humaine.
L'invention est décrite de manière plus détaillée mais non limitative dans les exemples suivants Sauf mention spéciale., les quantités 3'entendont en poids et les températures en degrés centigrades.
Exemple l.
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3p17#20-trihydroxy-5-B!lo-prégnse {substance J de Reichstein 3p20-d1acéto!y-17a-pydrov-5-allo?régnane (substace J-01- acétate de Reichstein) et 320#-d1cétoy-17a-hydroxy-5-a11o- prégnane (substance O-diacétBte de Reichstln)9 de formules
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Substance J Substance J-diacétate Substance O-diaeétate
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On dissout 7 parties de 353-aeétoxy-l6j)17a-épo3±y-20- céto-5=allo-pégnane fondant à 1810 (préparé par exemple en traitant le A16-3p-ae6toxy-20-céto-5-allo-prégn%ene par de l'acide perbenzoïque ou de l'eau oxygénée dans de l'acide acétique glacial dans 300 parties en volume d'éther absolu et on introduit la solution goutte à goutte, en agitant bien* dans une solution de 4 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 parties en volume d'éther sec.
Lorsque la réaction assez vive s'est calmée, on chauffe encore la solution à l'ébullition pendant une heure on ajoute ensuite avec précaution de l'eau puis de l'acide sulfurique dilué On lave la couche éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralité on sèche et on évapore à sec. Le résidu cristallin peut être purifié par recristallisation au moyen de méthanol et d'eau
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et il fond alors à 223 - 2240. Ce corps est le 3P,17a,20P- trihydra>2ty-5¯allo-p2=égnane (substance J de Reichstein 1938).
A partir du mélange des eaux-mères , on peut isoler les 17a-hydrouy-stéroïdes suivants par acétylatlon et purifi- cation chromatographîque g le 3p20=dicétoxy-17a-hydroxy- 5-alloprégnane fondant à 161 0 (substance J-diacétate de Reichstein) et le 35,20a-dîacétoxy-17a-hydroxy-5-allo-Prégnane fondant à 2430 (substance 0-dîacétate de Reichstein 1938).
Le 3=hydo=16911a-époxy=20=céto-5-allo-pTégn8ne non estérifié en position 39 fondant à 181 - 182 , peut être traité de la même façon par l'hydrure de lithium et d'aluminium
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en présence d'éther. Les produits de la réaction sont là encore les substances J et 0 de Reichstein,
Exemple 2.
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3917a920921-tétahydroXY-5-alloprégane (substance K de Reichstei)9 répondant à la formule :
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Le 3Pi>21-diacétoxy-l6s17a-éposy-20-céto-5-allo- prégnane, fondant à 153 - 1540, peut être traité de la même façon par de l'hydrure de lithium et d'aluminium., Le produit qui résulte de la réaction est le 3917a920921-tétrahydroxy- 5-allo-prégnane (substance K de Reichstein)9 fondant à 198 - 200 .
Exemple 3.
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3PJhdoxycoDrosane de formule
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Ontlsout 7 parties de 35-acétoxY-4PD5-époxy- yoprostane, fondant à 890 (prépare par hydrogénation catalytl-
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que du 3-céto-{3J,5-époxy-copr>ostaneJ, puis acétylation ou mieux encore par oxydation au à -30-acétoxy-cholestene par des parecîdes), dans 200 parties en volume d'éther absolu et on introduit goutte à goutte cette solution en agitant bien, dans une solution de 5 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 parties en volume d'éther sec.
On agite bien le mélange de.réaction pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 200 parties en volume d'eau puis 400 parties en volume diacide sulfurique à 10%, Après avoir ajouté une nouvelle quantité d'éther, on sépare la couche éthérée, on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité , on sèche et on évapore à sec. Après deux recristallisations du résidu cristallin au moyen d'éthanol, on obtient un produit purs fondant à 148 -
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149 C'est le 3Pj)5-dihydrosqf-copr!Osta,ne Le dérivé 3-mono- acétylé de ce composé fond à 80 - 810.
Le 3=hydoxy-495=épo-coprostane non estérifié en position 3, fondant à 95 - 96 , peut être transformé de la s'orne façon, par de l'hydrure de lithium et d'aluminium? en
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3p5-dihydroy-coprostaeo ¯¯Empe¯4¯¯ 3aD5-dihydoY-CODost&e de for-aaul
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On dissout 5 parties de 3#-a,8étosy-4pp5-époxy- ooprostane, fondant à 68 - 70 0 (préparé par hydrogénation du 3-céto=o5=épo=copostane et acétylation subséquente ou mieux encore par oxydation dm à -3a-acétO2sj cholestane par des peacid0s1dns 200 parties en volume d'éther absolu et on introduit goutte à goutte cette solution., en agitant bien,
dans une solution de 5 parties d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 500 parties en volume d'éther sec. On termine le traitement du mélange de réaction comme dans les exemples
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précédents. Apres deux recrlstallisations du produit brut cristallin au moyen de méthanol, on obtient un produit pur fondant 192 - 193 0 C'est le 3a,5-âihyâros3r-copî?ostan. Le dérivé 3-r-ionoacétylé de ce composé fond a 147 - 18 .
Exernpl 50 3a-dihydToxet 3Bp5-diydro-oprostao On dissout 5 parties de 3-céto-4 5-épo-COpTOgtane9 fondant à 116 - 177 (préparé par oxydation de la cholesténone pas? de l'eau oxygénée alcaline), dans 200 parties en volume d'éther absolu et on introduit cette solution goutte à goutte, en agitant bien, dans une solution de 5 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 parties en volume d'éther sec.
On termine le traitement du mélange de réaction comme dans les exemples précédents. Pour purifier le produit brut on le
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soumet 8 une analyse chromatographiqueo On réussit ainsi à isoler 395 parties de 3a,?-diliydrosy-coprostan fondant a
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192 - 1930 (voir l'exemple 4) et 1,3 partie de 35-dlhydroxy- coprostane fondant à 148 - 1490 (voir l'exemple 3).
Exple¯6¯.¯¯ 3P5-iyyoxy-chpl@stane de formule
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On dissout 1 partie d'acétate d'a-épouy-cholestérîne, fondant 'à 92 - 95 , dans 500 parties en volume d'éther absolu et on ajoute goutte à goutte cette solution:, en agitant bien, à une solution de 1 partie d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 parties en volume d'éther sec. On chauffe la solution de réaction à l'ébullition pendant 15 minutes , on y ajoute goutte à goutte 100 parties d'eau, puis 100 parties en volume
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décide î3ulf'ur-Lque à 10%. On lave la solution éthérée avec de l'eau jusqu'à neutralités on sèche et on évapore à sec.
Le résidu cristallin peut être purifié par recristallisation
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au Moyen d'ester acétiques il fond alors ë 216 - zo C'est le 3P?5-c!!ihydro-sholesta.ne.
Exemple 7.
3P±¯6g;-dlaeé¯tQjqr-.eholgst¯g.n@ de formule
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On dissout 4 parties d'acétate de 0-épouy-cholestérÎne, fondant à logo dans 500 parties d'éther absolu et on ajoute cette solution, goutte à goutte, en agitant bien, à une solu- tion de 4 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 parties en volume d'éther sec. On termine le traitement du mélange de réaction de la façon décrite dans l'exemple 6.
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Pour purifier le 35,6p-dîhydro.V-eholestane, on le transforme de façon connue en son diacétate et on sépare celui-ci des produits accessoires par adsorption à de l'oxyde d'aluminium.
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On réussit ainsi à isoler 2,5 parties de 35,6p-diacétozy- cholestane pur, fondant à 130 - 131 .
Exemple 8.
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3a-hydro5sy -choies tan@ et 2p3dihydo-holsta répondant aux formules
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On dissout 10 parties de 2 a-époxy -choies tan fondant à 105 , dans 100 parties en volume d'éther absolu et
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on ajouta cette solution,, en agitant? à une solution de 2 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 parties en volume d'éther absolu. Après cette addition, on continue encore à agiter pendant 40 minutes puis on chauffe pendant 10 minutes. On ajoute, de l'eau au mélange de réaction,, puis
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de l'aeide étendu et on épuise avec de l'ëthey.
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Par purification chromatograenîcue, on isol@ 8 parties de 3G-hyds o3îy-eholstan et 1,5 partie de 2p3-dihydo-cholestane.
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Exemple 9
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26-hydFOxy-cholestane de formule
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On dissout 3 parties de 23=époxy=cholestae fondant a 85 0 dans 300 parties en volume d'éther absolu et on ajoute cette solutions en agitait bienp à une solution de 2 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 parties en volume
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d'éther anhydre. La reste du traitement a lieu comme dans
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l'exemple 6. Par recistallisatîosî du produit brut, on obtient 2o5 parties de 2hydTo-choleste fondant à 152 Exemple 100 301.9 5-dih=c]hole:st&'1l de formule
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On dissout 10 parties de 3a=hydo-506a-époy-cho- iestana, fondant à 122 0 dans 250 parties en volume d'éther absolu et on ajoute cette solution, goutta à goutte, en agltant, a 5,5 parties dQL7j,,ydrure de lithium et d'aluminium dans 300
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parties en volume d'éther.
Le traitement poursuivi comme on
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l'a indiqué dans l'exemple 6e donne 8 parties de 3a,5-dî- hydrosy-cholestane fondant à 189 .
Exemple 11.
3gj>5-dihydgoay-eopirostane et 3ai)6fi-dihydg'O3sy-cholestanef répondant aux formules
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On dissout 9 pallias de 3a hydr3qr-5p6p-épo3±y¯ copro8tne fondant à 160 - 1630p dans 150 parties d'éther absolu, puis on ajoute cette solution à une solution de 4,5 parties en poids d'hydrure et lithium et d'aluminium. Au bout d'une heurs on termine le traitement du mélange de réaction de la façon décrite dans l'exemple 6. Par purification chroma-
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tographîque, on isola 1 partie de 3a-hyd?osy-eholestane, 2 parties de 3o*5-âihydrosy-copxtostane et 5 parties de 3a,60- dihydrosy-eholestane.
Exemple 12.
A2état dlêdî-lu 1.
On dissout 5 parties: de 293épo-lupan@ (préparé par oxydation du Ó2-1upè par de l'acide parbenzoïque dans .L'éther), dans 100 parties en volume d'éther et on ajoute cette solution, goutte à goutte, en agitant bien, à un@
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solution de 3 Parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 Parties on volume d'éther absolu. On termine le traitement du mélange de réaction de la façon décrite dans
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l'exesipla 6.
On acétyle le produit brut dora. d'habitude et après rserlstallisation au moyen de chloroforme et de '$L',3 on obtient tu,5 parties d'acétate ''ld, fondant à lez - 1%5
Exemple 13.
On dissout 3 parties d'ester méthylique de l'acide
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3a lH g'1. i 'n'.A.sp fondant à 150 - 154 v dans 1000 parties en volume d'éther et on ajoute cette solu- tionp goutte à goutte, en agitant bien, à une solution de 8 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 1000 parties en volume d'éther absolu. On termine la traitement du mélange de la réaction de la façon décrite dans l'exemple 6. Apres
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recristallisation au moyen d'ester aeëtique 1 produit obtenu fond a 186 - 1880 et est identique au produit de réduction de l'ester méthylique de l'acide 3a-acétoq-llhydo- chols-nique rif 16 J au moyen d'hydrure de lithium et d'alu- minium. Ce corps et un trio! qui donne un 4ât,$$C'. et un dibensoate cristallin.
Au lieu d'effectuer la réduction dans de l'éther, on l'effectuera de préférence dans le tétrahydro- furane ou dans le dioxane, à chaud.
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EzÊiplDle-i4p - On dissout 2 parties d'ester méthylique de lucide
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3a-acéto-11 12a-épo[y-cholniue fondant à 141 dans 180 parties en volume d'éther on ajoute cette solution goutte à goutte, en agitant bien, à une solution de 2,2 parties d'hydrure de lithium et d'aluminium, dans 120 parties en volume d'éther absolu et on trait@ le mélange de réaction de
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la façon décrite dans l'exemple 6.
Apres reeristallisation au moyen d'un mélange de méthanol et d'ester acétique,, le produit cristallisé fond à 183 - 184 ; ce produit est identique au produit de réduction de l'ester méthylique de l'acide
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3ca9lla-diaeétoxy-cholaniqu@ au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce composé est un triol dont il présente les réactions caractéristiques,. Comme dans l'Exemple 13 il est
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aW3ID.iag0U:2: d'effectuer la réduction a chaude dans du tétra- hydrofurane.
Exemple 15.
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On dissout 1 partie de à *17-3P-acét02 y-l4i)15P- époxy-20-céto-5-alloprégnène dans un mélange de 10 parties en volume d'éther et de 10 parties si volume de benzène et on ajoute cette solution, en agitant bien, à uns solution d@ 1 partie d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 15 parties en volume d'éther absolu. On traite le mélange de réaction de la façon décrite dans l'exemple 6 et on fait adsorber le produit butp pour le purifier, sur 40 parties d'oxyde
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d'aluminium.
L'élution au moyen d'éthes3 et de bensene donne un ¯ composé qui, après ci8t11isatio dn de l'éther,
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ford a 1740, et pc 1 for-niule beute C21H3203Q En éluant avec de =. 9 tbU'd'g on exilait une 'GS3, S3itJNOr.s'ls OaS? '6 Appès eci@tallieion aw moyen â'astas9 é,t9 cette substance Tond à 223 - êg4 EmJr.ll 16 - :flé'ssy'tks i .3"s formule
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On dissout 0,54 partie de 3#-aeét@sy-4e5-posy- oholestae tout, fondant à 88 - 91 dans 20 parties en volume déthe? et on ajoute ogtte solution* goutte & gouttez ex agitait biesî, à wae solution de a 5 partie d'hydrure de lithium @t d'aluminium de-ne 20 Loartles en volume d'éther.
On confiée à agiter le mélange de 2.6aetîon pendant 20 mînutaso
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après quoi on ajoute avec précaution 10 parties d'eau et
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ensuite 10 parties en olue décide suirurîqua à 10%c. Après dilution avec de luéthorg on lave La coucha éthér6a avee de
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l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, on sèche et
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on évapore a sec. Après dans de 'L'alcool, le résidu donne 10 3c855-dihyd2aO3y-cho3.g!tajî5 qui fon6 a 193 - 135.
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Exemple 17.
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3µp¯5.-âîhyâPoxy-¯eholjjLt;¯an@¯ de formule
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On réduit 0,13 partie de 3P-aedtoXY-4a,5-époXY- ,9 fondant à 117 Q au moyen de z13 partie en poids d9hydu de lithium et d'aluminium,, dans de l'étherp de la mêïse manière qu@ le -é-,95--a de l'exemple 16. Le traitement final usuel donne un résidu cristallisé qui fond à 223 - 2250 et qui est le 3ss,5-di
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hyarosy-cholostane.
Exemple 18.
On dissout 7 parties d@ gm5 , - D 5-.
- -5- .m dans 100 parties en volume de méthanol et 50 parties en volume de chloroforme et on ajoute cette
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solution, en agitant ux9 à une solution de 4 parties d'hydrure de sodium et de bore dans 50 parties d'eau et 100 parties en volume de dioxae. On effeetus la réaction à 400 après quoi on chauffe encore le mélange de réaction à 50 pendant 30 minutes.Le traitement du mélange de réaction a lieu comme dans l'exemple 6. On dissout ensuite le produit brut dans 200 parties en volume d'acide acétique glacial et
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on oxyde osa â5 habitude à roidp avec 3 parties en poids de tx'ioyde de chrome.
Après recrîstalllsatîon au moyen de méthanol, le produit de la réaction obtenu par em traitements, fond a
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149 - 150 et répond à la formule brute C23H34O4.
Exemple 19.
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On dissout 2 partloo de A ¯27 20-ép3±j-prégnoe- ons-(3) (mélange d0 isomères) fondant à 177 - 1880 dans 180 parties en volume d'éther, puis on ajoute cette solution goutte à goutte en remuant soigneusement à une solution
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de 2,2 parties d'hydrure de lithium et dqalumînîum dans 120 parti in volume d8éths sac. Après avais chauffé la mélange peu de tempo, on le trait comme on l'a indiqué à l'exemple 6. Le produit obtenu fond à 150 après avoir été re- cristallisé au moyen de méthanol et d'eau. Il possède une
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double liaison et deux hydE 031@s et donne un monoaeétate cristallisé.
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"Process for the preparation of hydroxy compounds."
The present invention relates to a process for the preparation of hydroxylated compounds by the dissociation by hydrogenation of vicinal epoxides, that is to say of epoxides.
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containing Io group C. C .. p It is known that the reduction of vicinal epoxides is
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often difficult, the difficulties generally arising from the fact that the reaction products are not unitary.
In addition, in the case of vicinal bridges of the epoxy type which are difficult to hydrogenate, there is reason to fear that the oxygen of the epoxy group will be completely removed, under the reaction conditions which must be relatively vigorous.
Synthetic processes for the preparation of hydroxy compounds are known and, in particular, processes for introducing isolated hydroxyl groups into the steroid molecule, and sometimes one encounters the dissociation by reduction of compounds of the epoxy type. The steroids in question are mainly those which belong to the series of sex hormones and adrenal hormones, or which constitute the many representatives of the cardiotonic substances of strophantus, digitalis, scilla and toad venom, including the molecule includes, in specific places
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of the cyclopentano-polyhydrophenanthrenic ring, hydroxyl groups important for the physiological properties of these bodies.
The methods of dissociation of these oxides by reduction, known hitherto, have, however, only made it possible to achieve the desired goal in well-defined cases.
Thus, for example, it was not possible
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to obtain, by reduction of 95-epoxy 'or 5,65-epoxy-steroids, 5-hydroxy-coprostane derivatives corresponding to
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to their configuration, for example to strophantidin and no synthesis has hitherto been known thus leading to derivatives of 5-hydpoxy-coprostaneo The 5-epoxy compounds of allo-cholesterin and epi-ellocholesterin, for example by catalytic reduction give 3p4-dihydroxycholestanes.
It was also not possible to obtain, by reduction of the 169i7éoatei9 whose configuration at carbon atoms 16 and 17 has not yet been able to be determined, 17α-hydroxyl compounds corresponding to
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Natural 17-hydposy-ateroids of the adrenal hormone series. In other cases it has been possible to obtain the dissociation by reduction of the epoxy compounds in the desired direction, but the yields obtained by this process were often weak and mixtures of difficult isomers were obtained.
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ciles to separate.
While reduction of the llp125-epoxy-series compounds of the cholacolate also gave mixtures, the 3a-aeetoxy-9i> ll-epoxy-eholaic acid methyl ester was hardly attacked by the 'catalytic activated hydrogen #) mnto
However, the Applicant has found that it is possible to dissociate by hydrogenation the bridges of the epoxy type in the vicinal epoxides, by a gentle reaction, easy to carry out and always taking place in the same way when hydrides are used as reducing agents. active metallic * especially bimetallic hydrides such as hydrides of a metal
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alkaline and dilumi:
iumJl primarily lithium aluminum hydride, but also sodium and boron hydride, or lithium and boron hydride
The present process succeeds in dissociating by reduction, in particular certain epoxides of steroids, which swallow have so far resisted other reduction processes such as, for example, catalytic hydrogenation or reduction with sodium and 'alcohol. This new process of
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The reduction can be applied to any substituted eposy-compounds of the cyclopentano-polyhydro-phenanthrene or polyhydrochrysene series.
Vicinal epoxies which serve as materials
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raw materials and which may be aliphatic, alicyclic, aromatic-aliphatic and heterocyclic in nature, for example, belong to the steroid series. The process of this
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The invention is used above all for the 4,5-, 11,12-, 14,15-, 2Oj> SIz / 16.17 st, epoxy-steroids, which the methods usually employed hitherto did not allow to transform or do not made it possible to transform with poor performance into desired end products.
Thus it was possible for the first time, by the present process, to obtain 3ss, 5-di-hydroxy-coprostane by a partially synthetic route, by
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starting from 35-hydroxy-4,5-epoxy-cholestane and reducing i6,17a-epoxy-steroids by a net reaction to 17-a-hydrosyl compounds and 11,12-epoxy-steroids to derivatives
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unitary hydroxyls.
The reduction is preferably carried out in the presence of a diluent which may be different depending on the metal hydride employed. If, for example, a hydride of an alkali metal and aluminum is used, the operation will be carried out in an anhydrous, inert organic solvent in which the metal hydride is soluble, in particular in the presence of ether, but also of tetrahydrofuran, butyl ether and the like. The reduction with sodium boron hydride, for example, is advantageously carried out in the presence of water.
The present patent relates to the manufacturing process and the products as new; however, this patent does not intend to protect the products themselves in the event that these products are used in human therapy.
The invention is described in a more detailed but nonlimiting manner in the following examples. Unless otherwise specified., The amounts 3 'will be understood by weight and the temperatures in degrees centigrade.
Example l.
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3p17 # 20-trihydroxy-5-B! Lo-pregnse {substance J of Reichstein 3p20-d1aceto! Y-17a-pydrov-5-allo? Regnane (substace J-01- Reichstein acetate) and 320 # -d1cétoy-17a -hydroxy-5-a11o- pregnane (substance O-diacetBte from Reichstln) 9 of formulas
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Substance J Substance J-diacetate Substance O-diaeetate
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Dissolve 7 parts of 353-aeetoxy-16j) 17a-epo3 ± y-20-keto-5 = allo-pegnan melting at 1810 (prepared for example by treating A16-3p-ae6toxy-20-keto-5-allo- Pregn% ene with perbenzoic acid or hydrogen peroxide in glacial acetic acid in 300 parts by volume of absolute ether and the solution is introduced dropwise, stirring well * into a 4 parts solution of lithium aluminum hydride in 600 parts by volume of dry ether.
When the fairly vigorous reaction has subsided, the solution is still heated to the boiling point for an hour, then carefully added water and then dilute sulfuric acid The ethereal layer is washed with water until to neutrality it is dried and evaporated to dryness. The crystalline residue can be purified by recrystallization using methanol and water.
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and it then melts at 223 - 2240. This body is 3P, 17a, 20P-trihydra> 2ty-5¯allo-p2 = egnan (substance J of Reichstein 1938).
From the mixture of mother liquors, the following 17α-hydrouy-steroids can be isolated by acetylation and chromatographic purification. 3p20 = diketoxy-17a-hydroxy-5-allopregnane melting at 161 0 (substance J-diacetate from Reichstein ) and 35,20α-d-acetoxy-17a-hydroxy-5-allo-Pregnane, melting at 2430 (substance 0-d-acetate from Reichstein 1938).
The 3 = hydo = 16911a-epoxy = 20 = keto-5-allo-pTégn8ne not esterified in position 39 melting at 181 - 182, can be treated in the same way with lithium aluminum hydride
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in the presence of ether. The products of the reaction are again Reichstein's substances J and 0,
Example 2.
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3917a920921-tetahydroXY-5-allopregane (Reichstei substance K) 9 corresponding to the formula:
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3Pi> 21-diacetoxy-16s17a-eposy-20-keto-5-allopregnan, melting at 153 - 1540, can be treated in the same way with lithium aluminum hydride., The product which resulting from the reaction is 3917a920921-tetrahydroxy-5-allo-pregnan (Reichstein's substance K) 9, melting at 198-200.
Example 3.
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Formula 3PJhdoxycoDrosane
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All 7 parts 35-acetoxY-4PD5-epoxy-yoprostane, melting at 890 (prepared by catalytic hydrogenation)
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than 3-kéto- {3J, 5-epoxy-copr> ostaneJ, then acetylation or better still by oxidation with -30-acetoxy-cholestene by parecids), in 200 parts by volume of absolute ether and introduced dropwise drop this solution, stirring well, into a solution of 5 parts of lithium aluminum hydride in 500 parts by volume of dry ether.
The reaction mixture is stirred well for 15 minutes, 200 parts by volume of water are added dropwise followed by 400 parts by volume of 10% sulfuric acid. After adding a further quantity of ether, the ethereal layer is separated. , washed with water until neutral, dried and evaporated to dryness. After two recrystallizations of the crystalline residue with ethanol, a pure product is obtained, melting at 148 -
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149 This is 3Pj) 5-dihydrosqf-copr! Osta, ne The 3-monoacetyl derivative of this compound melts at 80 - 810.
The 3 = hydoxy-495 = epo-coprostane unesterified in position 3, melting at 95 - 96, can be converted in the same way, by lithium aluminum hydride? in
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3p5-dihydroy-coprostaeo ¯¯Empē4¯¯ 3aD5-dihydoY-CODost & e de for-aaul
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5 parts of 3 # -a, 8etosy-4pp5-epoxy-ooprostane, melting at 68-70 0 (prepared by hydrogenation of 3-keto = o5 = epo = copostane and subsequent acetylation or better still by oxidation dm to -3a) are dissolved. -acetO2sj cholestane with peacid0s1dns 200 parts by volume of absolute ether and this solution is introduced dropwise, with good stirring,
in a solution of 5 parts of lithium aluminum hydride in 500 parts by volume of dry ether. The treatment of the reaction mixture is completed as in the examples
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previous ones. After recreating the crude crystalline product twice with methanol, a pure product is obtained which melts 192-193 0. This is 3a, 5-âihyâros3r-copî? Ostan. The 3-r-ionoacetyl derivative of this compound melts at 147-18.
Exernpl 50 3a-dihydToxet 3Bp5-diydro-oprostao We dissolve 5 parts of 3-keto-4 5-epo-COpTOgtane9 melting at 116 - 177 (prepared by oxidation of cholestenone not? Of alkaline hydrogen peroxide), in 200 parts by volume of absolute ether and this solution is introduced dropwise, with good stirring, into a solution of 5 parts of lithium aluminum hydride in 500 parts by volume of dry ether.
The treatment of the reaction mixture is completed as in the previous examples. To purify the crude product, it is
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submits a chromatographic analysis o It is thus possible to isolate 395 parts of 3a,? - diliydrosy-coprostan melting a
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192 - 1930 (see Example 4) and 1.3 parts of 35-dlhydroxy-coprostane, melting at 148 - 1490 (see Example 3).
Explē6¯.¯¯ 3P5-iyyoxy-chpl @ stane of formula
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1 part of α-épouy-cholesterin acetate, melting point 92-95, is dissolved in 500 parts by volume of absolute ether and this solution is added dropwise, stirring well, to a solution of 1 part of lithium aluminum hydride in 150 parts by volume of dry ether. The reaction solution is heated to boiling for 15 minutes, 100 parts of water are added dropwise thereto, then 100 parts by volume.
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decides 10% sulf'ur-Lque. The ethereal solution is washed with water until neutral, dried and evaporated to dryness.
The crystalline residue can be purified by recrystallization
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by means of acetate esters it then melts at 216 - zo It is 3P? 5-c !! ihydro-sholesta.ne.
Example 7.
3P ± ¯6g; -dlaeé¯tQjqr-.eholgst¯g.n @ of formula
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4 parts of O-epuycholesterin acetate, melting logo, are dissolved in 500 parts of absolute ether and this solution is added dropwise with good stirring to a solution of 4 parts of hydride. lithium and aluminum in 600 parts by volume of dry ether. The treatment of the reaction mixture is terminated as described in Example 6.
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In order to purify 35,6p-dihydro.V-eholestane, it is converted in a known manner into its diacetate and the latter is separated from the accessory products by adsorption on aluminum oxide.
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In this way, 2.5 parts of pure 35.6 p-diacetozycholestane, melting point 130 - 131, were isolated.
Example 8.
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3a-hydro5sy -choies tan @ and 2p3dihydo-holsta corresponding to the formulas
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10 parts of 2 α-epoxy -choies tan melting at 105 are dissolved in 100 parts by volume of absolute ether and
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this solution was added, with stirring? to a solution of 2 parts of lithium aluminum hydride in 300 parts by volume of absolute ether. After this addition, stirring is continued for 40 minutes and then heated for 10 minutes. Water is added to the reaction mixture, then
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extended aid and exhausted with ëthey.
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By chromatographic purification, 8 parts of 3g-hydrochloride and 1.5 parts of 2p3-dihydo-cholestane are isolated.
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Example 9
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26-hydFOxy-cholestane of the formula
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Dissolve 3 parts of 23 = epoxy = cholestae melting at 85 0 in 300 parts by volume of absolute ether and this solution is added with good stirring to a solution of 2 parts of lithium aluminum hydride in 300 parts by volume
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anhydrous ether. The rest of the processing takes place as in
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Example 6. By recistallization of the crude product, 205 parts of 2hydTo-choleste, melting at 152, are obtained. Example 100 301.9 5-dih = c] hole: st & '1l of formula
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10 parts of 3a = hydo-506a-époy-cho-iestana, melting at 122 0 are dissolved in 250 parts by volume of absolute ether and this solution is added, drop by drop, while stirring, to 5.5 parts dQL7j, , lithium aluminum ydride in 300
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parts by volume of ether.
Treatment continued as
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indicated in Example 6e gives 8 parts of 3a, 5-d-hydrosy-cholestane, mp 189.
Example 11.
3gj> 5-dihydgoay-eopirostane and 3ai) 6fi-dihydg'O3sy-cholestanef corresponding to the formulas
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9 pallias of 3a hydr3qr-5p6p-épo3 ± y¯ copro8tne melting at 160 - 1630p are dissolved in 150 parts of absolute ether, then this solution is added to a solution of 4.5 parts by weight of hydride and lithium and 'aluminum. After one hour, the treatment of the reaction mixture is completed as described in Example 6. By chroma purification.
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Tographic, 1 part of 3a-hydosy-eholestane, 2 parts of 3o * 5-aihydrosy-copxtostane and 5 parts of 3a, 60-dihydrosy-eholestane were isolated.
Example 12.
A2dî-lu state 1.
5 parts: of 293epo-lupan® (prepared by oxidation of Ó2-1upè with parbenzoic acid in ether), are dissolved in 100 parts by volume of ether and this solution is added, dropwise, in waving well, to an @
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solution of 3 parts of lithium aluminum hydride in 100 parts by volume of absolute ether. The treatment of the reaction mixture is terminated as described in
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the exesipla 6.
The crude product dora is acetylated. usually and after re-installation with chloroform and '$ L', 3 we get tu, 5 parts of acetate '' ld, melting at lez - 1% 5
Example 13.
3 parts of the methyl ester of the acid are dissolved
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3a lH g'1. i'A.sp melting at 150 - 154 v in 1000 parts by volume of ether and this solution is added dropwise, with good stirring, to a solution of 8 parts of lithium hydride and aluminum in 1000 parts by volume of absolute ether. The treatment of the reaction mixture is terminated as described in Example 6. After
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recrystallization using aetic ester 1 product obtained melts at 186 - 1880 and is identical to the reduction product of 3a-acetoq-llhydocholsnic acid methyl ester rif 16 J using lithium hydride and aluminum. This body and a threesome! which gives a 4ât, $$ C '. and a crystalline dibensoate.
Instead of carrying out the reduction in ether, it will preferably be carried out in tetrahydrofuran or in dioxane, while hot.
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EzÊiplDle-i4p - Dissolve 2 parts of lucid methyl ester
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3a-aceto-11 12a-epo [y-cholniue melting at 141 in 180 parts by volume of ether this solution is added dropwise, with good stirring, to a solution of 2.2 parts of lithium hydride and aluminum in 120 parts by volume of absolute ether and the reaction mixture is treated with
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as described in Example 6.
After reeristallization with a mixture of methanol and acetic ester, the crystallized product melts at 183-184; this product is identical to the reduction product of the methyl ester of the acid
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3ca9lla-diaeetoxy-cholaniqu @ using lithium aluminum hydride. This compound is a triol of which it exhibits the characteristic reactions. As in Example 13 it is
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aW3ID.iag0U: 2: to carry out the hot reduction in tetrahydrofuran.
Example 15.
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1 part of 17-3P-acetO2 y-14i) 15P-epoxy-20-keto-5-allopregnene is dissolved in a mixture of 10 parts by volume of ether and 10 parts by volume of benzene and this is added. solution, with good stirring, to a solution of 1 part of lithium aluminum hydride in 15 parts by volume of absolute ether. The reaction mixture is treated as described in Example 6 and the butp product is adsorbed to purify it on 40 parts of oxide.
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aluminum.
Elution by means of ethes3 and bensene gives a ¯ compound which, after elution of ether,
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ford a 1740, and pc 1 formula beute C21H3203Q Eluting with de =. 9 tbU'd'g we exiled a 'GS3, S3itJNOr.s'ls OaS? '6 Appès eci @ tallieion aw medium â'astas9 é, t9 this substance Tond at 223 - êg4 EmJr.ll 16 -: flé'ssy'tks i .3 "s formula
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Dissolve 0.54 part of 3 # -aeet @ sy-4e5-posy-oholestae all, melting at 88 - 91 in 20 parts by volume of dethe. and this solution is added dropwise and stirred well, to a solution of 5 parts lithium aluminum hydride of 20 Loartles by volume of ether.
We entrusted to shake the mixture of 2.6aetîon for 20 mînutaso
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after which we carefully add 10 parts of water and
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then 10 parts in olue decides suirurîqua at 10% c. After dilution with ethorg, the ethereal layer is washed with
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water and sodium bicarbonate solution, dry and
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it is evaporated to dryness. After in alcohol the residue gives 10 3c855-dihyd2aO3y-cho3.g! Taj15 which melts at 193 - 135.
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Example 17.
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3µp¯5.-âîhyâPoxy-¯eholjjLt; ¯an @ ¯ of formula
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0.13 part of 3P-aedtoXY-4a, 5-epoXY-, 9 melting at 117% is reduced 0.13 part by weight of lithium aluminum hydu, in etherp in the same manner as @ the -, 95 - a of Example 16. The usual final treatment gives a crystalline residue which melts at 223 - 2250 and which is 3ss, 5-di
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hyarosy-cholostane.
Example 18.
7 parts of d @ gm5, - D 5- are dissolved.
- -5- .m in 100 parts by volume of methanol and 50 parts by volume of chloroform and this is added
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solution, with stirring ux9 to a solution of 4 parts of sodium boron hydride in 50 parts of water and 100 parts by volume of dioxae. The reaction is carried out at 400 after which the reaction mixture is further heated at 50 for 30 minutes. The reaction mixture is worked up as in Example 6. The crude product is then dissolved in 200 parts by volume of acid. glacial acetic and
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this is usually oxidized at stiffness with 3 parts by weight of chromium hydroxide.
After recreating with methanol, the reaction product obtained by treatments, melts
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149 - 150 and corresponds to the crude formula C23H34O4.
Example 19.
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2 partloo of A ¯27 20-ép3 ± j-pregnoe-ons- (3) (mixture of isomers) melting at 177-1880 is dissolved in 180 parts by volume of ether, then this solution is added dropwise while stirring carefully to a solution
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2.2 parts of lithium aluminum hydride in 120 parts in volume of eths bag. After heating the mixture for a short time, it is treated as indicated in Example 6. The product obtained melts at 150 after having been recrystallized with methanol and water. It has a
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double bond and two hydE 031 @ s and gives a crystalline monoaetate.
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