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La présente invention a pour o 3t un procède '.J.''\":''I.VBau. pour la préparation de produits analogues aux hG:( es s-tê4 roïdes substituées en position 2.
On connaît déjà deux procédés de synthèse de ces com- posés?
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Le premier consiste en l v acé"IJoxylation directe, au moyen de tétra-acétate de plomba d'une L4 3-cétone (1) suivie d'une saponification de la 2c{... ou 20 ""acéto'XY3l\1- O 3-cétone obtenue- Le deuxième consiste en 1 r acétolyse d'une 6-bromo-L-1- 3-cétone au moyen d'acétate de potassium (2),suivie aussi dune saponification.
Le premier procédé présente l'inconvénient que,, dans le cas de stêroïdes complexes la chai ne latérale peut être at- taquée par le tétra-acétate de plomb, alors que le deuxième procédé donne en général des rendements très peu élevés,
Le nouveau procédé, objet de la présente invention,
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-consiste à faire réagir un 4!J 5'*époxy'-3-oétostêroTdes en solution dans l'acétone avec de l'acide sulfurique diluée soit à température ambiante pendant un temps qui peut varier de 4 à 6 jours, soit à la température d'ébullition de l'acé- tone pendant une ou plusieurs heures.
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On prépare les,40., 5-époXY-3-cétostéroïdese qui sont utilisés comme matières premières dans le procédé de la pré- sente invention, par réaction d'un 3-oéto"/y<''stéroTde dis- sous dans un solvant organique tel que le méthanol-) 11étha.nol, etc..., avec de l'eau oxygénée en milieu alcalin,,
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Par une telle réaction, on obtient des 45époxydes epymériqties; ces composés sont facilement séparés et pu- rifiés par cristallisation et chromatographie La demande- resse a décrit la préparation de ces composés dans son brevet
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belge demandé le 19 juillet 1956,intitulé: "Procédé pour la préparation de produits analogues aux hormones stéroïdes substituées en position 4 et produits obtenus par ce procédé".
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La préparation d'un 20( -hydroxy-3pcé;o °-stéreïde à partir d'un 3-cêto-° a5époxysté:o5"ce obiet -le la présen- te invention, est une réaction tout à fait frappante, qui était absolument inconnue jusqu'à maintenant en chimie orga- nique .
En fait,, on ne connaît pas encore de réaetion analogue, même en dehors du domaine de la chimie des stéroïdes.
La nouvelle réaction, objet de la présente invention, est représentée par les formules suivantes:
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dans lesquelles
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R = (H)OH , = 0 , (H)COCH3 , (H)OOCI-I20H , (OH)COCH20H , R! =Eg , (HjOH , = 0.
Les produits analogues aux hornones stéroïdes substi- tuées en position 2 qui sont obtenues par le procédé de la présente invention présentent une certaine activité pharma- cologique et sont utilisables dans la synthèse d'autres sté- roîdes substitués en position 2, comme il sera évident à tout spécialiste.
Les exemples suivants illustrent la présente invention, mais ne sont nullement limitatifs.
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2G -hydroxy-progestÉrone (/\r prégnêne4f-cï=439Odio.e On fait réagir Os5 9. de 4 i,5"'époxy¯prêgnar.Le-%2u'¯ dioue" de point de fusion ï34 ï35 c..;ùooc dans 20 ?r'J d'acétone, avec 0,75 cm3 d'eau et ce25 cm3 de H2,o 4 concen- tré, à température ambiante 9 pendant 4 jours On dilue le mélange avec de l'eau, on extrait à ltacétate d g éthyï; on lave l'extrait avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on sèche et on distille. le résidu est
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repris par l'acétone et donne Oel7 g. de 2C-hydroxyproges- térone, de point de fusion 188-190 C (point de fusion en mélange avec un échantillon véritables 188-190 0),, M10 -- ï8 9 max 240 m iog z 4,12.
Le pouvoir rotatoire spécifique indiqué ici, ainsi que dans les exem ples suivants, a été déterminé à 20 C ¯ 4 en solution dans le chloroforme à 1%.Les spectres d'absorption dans l'ul-
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tra-violet ont été pris en solution dans lt6thanol à 95 ô EXEMPLE 2 - 2i>(" hydeoxy 4, progestérone.
On passe au reflux 02 ge, cle 4y 5 - époxy - prêgnane" 3 Gdone pendant une heure avec 8 cm3 dîacétone et 0 q. ' em5 d'un mélange e2aH80q dans un rapport de 3 à 1 en volume.
On verse la solution dans l'eau et on l'extrait comme irai-
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que dans l'exemple le On obtient 70 mg de 2Î>{ hydroxy =proges térone, de point de fusion 187--16901 ce produit est identi- que à celui obtenu dans 1* exemple 1.
EXEMPLE 3 - 2[alpha]- hydroxy - testostérone.
En procédant comme décrit dans 1{ exemple 2, à partir de
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1x0 g. de 4p 5¯ époxyêtiachaïaneï7' Oï-3-one de point
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de fusion 156-157 , on a obtenu 0,3 g, de 2[alpha]- hydroxy - testostérone, de point de fusion 160-162 , [[alpha]] = + 1160 @ EXEMPLE 4 -
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!Jeétate de 2 - hydroxy - désoxycorticostérone. On traite 0,25 g. de 4,5-époxy.prégnane-2lmLL 3,20.- dione, de point de fusion 138-140 , par de l'acétone H2SO4, comme décrit dans l'exemple 2. Le produit de la réaction, qui est difficile à purifier, est acétylé par de l'anhydride acétique et de la pyridine, de la manière habituelle.
On a
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obtenu 80 mg. de diacétate de 2 ,-hydroxy-désoxy-cor¯ticoté- rone, de point de fusion 194-195 , j [<xJn == + 1580.
Oe produit est identique au produit véritable préparé
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suivant la méthode de SONDHEIUER (1), E', 5 - 20\" 11 c<,dihydroxy- progestérone ,,' prégnène2o( , 11P(, d.iol-3, 30.-d.one }.
En procédant comme dans l'exemple 2, à partir de 0,5 g. de 4J3 ,5.-épo::y prégnane.-11-03-3,20-dione, de point de fusion 155"155% on a obtenu 0,14 g. de 2r;Z., 11!)( "' dihydroxy-proges- tér.one, de point de fusion ?05-207 , j ;D = + 141 Â max 242 mt' log 4,25.
EXEMPLE 6 - 2\Á., 11 -dihydroxy.progestérone ' ( l 4- pré gnène-2 C,, 11 diol, 3,20-dione).
En procédant comme dans l'exemple 2, à partir de 0,5 g,
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de 4J 9 5-époxy-pré gnane-11 j 1 . Ol-3, 20-diane, de point de fu- sion 183-184 , on obtient 0,17 g. du diol après recristalli- sation hors de méthanol ; de fusion 244-245 ,
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W]> # + 222 " À max 242 m. , logJL12 4'15
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Le (2) acétate de 2 DZ JI 11{1-dihYdrOJCy-progestérone est
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préparé par acétylation effectuée de la manière habituelle,
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ETLE¯7 - Îy pré gnènem2 -013, l-20 trione.
En procédant comme dans l'exemple 2 à partir de <\3 go de 4A .5-épozy-prégnane-3,11,20-trione, de point de fusion 160-163 , on obtient 0,15 gd de{\4 -prégr.êneP 2Oi.3a12ûp trione, de point de fusion 200"202% D = + 2790, max 239 MI,." l0S±- * 4,,12
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BIBLIOGRAPHIE
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1 ) Ehrard Ruschig et Anmuller, Angew. Chem.? ,,2 - 36 3 .9 9 Reichstein et Montige1 .. HelrmC;h.mpAc-ta9 2 - 1212 "" 1939 Seebeck et Reiohstein - Helv.Chim.Aota, 27 - 948-1944 Sondheimer et autres - J. Amer,Chem.Soc., 75 - 4P1.2 m 1953
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Rosenkranz, Mancera et Sondheimer -
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J. lI.In6r..Chem.Soc., 145 -1955 2 ) Rivett et Wallis - J, Org. Chem", 15 - 35 "1950 Fieser et Romero - J. Amer. Chem. Soc., 75... 4716 -1953 Son1he:.ffier et autres - Ja Amer.Chem.Soc., 7¯5 - 4712 - 1953 Rosenkranz!J Mancera Sondheimer --' Jet Soc.., 7J7 - 145- 1955
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The present invention has for 3t a process' .J. '' \ ": '' I.VBau. For the preparation of products analogous to hG :( es s-tê4 substituted in position 2.
Are two processes for synthesizing these compounds already known?
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The first consists of the direct release, by means of lead tetraacetate of an L4 3-ketone (1) followed by a saponification of the 2c {... or 20 "" aceto'XY3l \ 1- O 3-ketone obtained- The second consists of 1 r acetolysis of a 6-bromo-L-1-3-ketone by means of potassium acetate (2), also followed by saponification.
The first process has the drawback that, in the case of complex steroids, the side chain can be attacked by lead tetraacetate, while the second process generally gives very low yields.
The new process, object of the present invention,
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-Consists in reacting a 4! J 5 '* epoxy'-3-oetosteroid in solution in acetone with dilute sulfuric acid either at room temperature for a time which may vary from 4 to 6 days, or at the boiling point of acetone for one or more hours.
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The, 40., 5-epoXY-3-ketosteroids which are used as starting materials in the process of the present invention, are prepared by reacting a dissolved 3-oeto-3-ketosteroid in a dissolved steroid. organic solvent such as methanol-) 11étha.nol, etc ..., with hydrogen peroxide in alkaline medium ,,
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By such a reaction, epymeric epoxides are obtained; these compounds are easily separated and purified by crystallization and chromatography. The applicant has described the preparation of these compounds in his patent
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Belgian application on July 19, 1956, entitled: "Process for the preparation of products analogous to steroid hormones substituted in position 4 and products obtained by this process".
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The preparation of a 20 (-hydroxy-3pc; o ° -steroid from an a5-epoxysted 3-keto- ° a5 "according to the present invention is a very striking reaction, which was absolutely unknown until now in organic chemistry.
In fact, a similar reaction is not yet known, even outside the field of steroid chemistry.
The new reaction, object of the present invention, is represented by the following formulas:
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in which
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R = (H) OH, = 0, (H) COCH3, (H) OOCI-I20H, (OH) COCH20H, R! = Eg, (HjOH, = 0.
The 2-substituted steroid hornone-like products which are obtained by the process of the present invention exhibit some pharmacological activity and are useful in the synthesis of other 2-substituted steroids, as will be evident. to any specialist.
The following examples illustrate the present invention, but are in no way limiting.
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2G -hydroxy-progesterone (/ \ r prégnêne4f-cï = 439Odio.e Os5 9 are reacted with 4.5 "epoxy" pregnar. The% 2u'¯ dioue "of melting point 34 to 35 C. ooc in 20 μl of acetone, with 0.75 cm3 of water and 25 cm3 of concentrated H 2 o 4, at room temperature 9 for 4 days The mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate; the extract is washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and distilled.
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taken up in acetone and gives Oel7 g. of 2C-hydroxyprogesterone, melting point 188-190 C (melting point mixed with a true sample 188-190 0), M10 - ï8 9 max 240 m iog z 4.12.
The specific optical rotation indicated here, as well as in the following examples, was determined at 20 C ¯ 4 in solution in 1% chloroform. The absorption spectra in the ul-
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tra-violet were taken in solution in 95% ethanol. EXAMPLE 2-2i> ("hydeoxy 4, progesterone.
O2 ge, 4y 5-epoxy-prenan-3 Gdone is refluxed for one hour with 8 cm 3 of acetone and 0 q. 'Em5 of an e2aH80q mixture in a ratio of 3 to 1 by volume.
Pour the solution into the water and extract it as
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that in Example 1 70 mg of 2Î> {hydroxy = proges terone, melting point 187--16901, are obtained, this product is identical to that obtained in Example 1.
EXAMPLE 3 - 2 [alpha] - hydroxy - testosterone.
By proceeding as described in 1 {example 2, from
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1x0 g. of 4p 5¯ epoxyetiachaïaneï7 'Oï-3-one of point
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of melting point 156-157, 0.3 g, of 2 [alpha] - hydroxy - testosterone, of melting point 160-162, [[alpha]] = + 1160 @ EXAMPLE 4 -
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! 2 - hydroxy - deoxycorticosterone jeetate. 0.25 g is treated. of 4,5-époxy.pégnane-2lmLL 3,20.- dione, melting point 138-140, with acetone H2SO4, as described in example 2. The reaction product, which is difficult to analyze to purify, is acetylated with acetic anhydride and pyridine in the usual manner.
We have
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obtained 80 mg. of 2, -hydroxy-deoxy-cor¯ticoterone diacetate, melting point 194-195, j [<xJn == + 1580.
This product is identical to the real product prepared
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according to the method of SONDHEIUER (1), E ', 5 - 20 \ "11 c <, dihydroxyprogesterone ,,' pregnene2o (, 11P (, d.iol-3, 30.-d.one}.
By proceeding as in Example 2, from 0.5 g. of 4J3, 5.-epo :: y pregnane.-11-03-3,20-dione, with a melting point of 155 "155%, 0.14 g. of 2r; Z., 11!) (" 'dihydroxy-progesterone, mp 05-207, j; D = + 141 Å max 242 mt' log 4.25.
EXAMPLE 6 - 2A .,11 -dihydroxy.progesterone '(14-pre-genene-2C ,, 11 diol, 3,20-dione).
By proceeding as in Example 2, from 0.5 g,
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of 4J 9 5-epoxy-pregnane-11 j 1. Ol-3,20-diane, melting point 183-184, 0.17 g is obtained. diol after recrystallization from methanol; of fusion 244-245,
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W]> # + 222 "At max 242 m., LogJL12 4'15
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(2) 2 DZ JI 11 {1-dihYdrOJCy-progesterone acetate is
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prepared by acetylation carried out in the usual manner,
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ETLE¯7 - Îy pre gnènem2 -013, l-20 trione.
Proceeding as in Example 2 from <\ 3gb of 4A .5-epozy-pregnan-3,11,20-trione, melting point 160-163, 0.15 gd of {\ 4 -pregreneP 2Oi.3a12ûp trione, melting point 200 "202% D = + 2790, max 239 MI ,." l0S ± - * 4,, 12
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BIBLIOGRAPHY
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1) Ehrard Ruschig and Anmuller, Angew. Chem.? ,, 2 - 36 3 .9 9 Reichstein and Montige1 .. HelrmC; h.mpAc-ta9 2 - 1212 "" 1939 Seebeck and Reiohstein - Helv.Chim.Aota, 27 - 948-1944 Sondheimer and others - J. Amer, Chem.Soc., 75 - 4P1.2 m 1953
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Rosenkranz, Mancera and Sondheimer -
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J. lI.In6r..Chem.Soc., 145 -1955 2) Rivett and Wallis - J, Org. Chem ", 15 - 35" 1950 Fieser and Romero - J. Amer. Chem. Soc., 75 ... 4716 -1953 Son1he: .ffier and others - Ja Amer.Chem.Soc., 7¯5 - 4712 - 1953 Rosenkranz! J Mancera Sondheimer - 'Jet Soc .., 7J7 - 145- 1955