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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE STEROIDES ET STEROIDES OBTENUS SUIVANT
CE PROCEDE.
L'invention a trait à un procédé pour la préparation de stérol- des et aux stéroides obtenus suivant ce procédé par synthèse.
L'un des objets de l'invention réside dans 1 indication d'un procédé avantageux .pour la préparation d'un stéroïde 11ss -hydroxy du groupe androstane (comprenant l'androstène) ou pregnane (comprenant le pregnène), particulièrement d'une 17 [alpha]-hydroxy-cortico-stérone. Un au- tre objet de l'invention réside dans la préparation de certains composés utiles dans la préparation de stéroides à activité physiologique et (dans certains cas) également utiles pour leur propre action physiologique.
Les composés suivant l'invention comprennent : (A) les 11[alpha]- sulfonyloxy stéroides, particulièrement des stéroides du groupe androstane ou pregnane; et (B) des stéroides du groupe androstane ou pregnane ayant un substituant 9 [alpha] -halogéné et un substituant 11-céto ou 11ss -hydroxy.
Les composés préférés suivant l'invention sont ceux du groupe pregnane, par- ticulièrement les corticostérones. D'autres composés de valeur susceptible d'être obtenus suivant l'invention sont (C) des stéroïdes du groupe andros- tane ou pregnane ayant un groupe 9,11-oxydé, particulièrement un groupe 9 ss, 11 ss -oxydé.
Le procédé suivant l'invention consiste essentiellement à trans- former un 11 o(-hydroxy stéroide en un ester d'acide 11 [alpha]-sulfonique de ce stéroide, particulièrementale 11 [alpha]-tosylate de celui-ci, à transformer ce dernier en le composé # 9,11 correspondant, et à transformer ce compo- sé # 9,11 en le composé 9[alpha]-halo 11ss-hydroxy correspondant. Ce compo- sé peut être déshalogéné pour obtenir le composé 11ss-hydroxy correspondant
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(par exemple l'acétate de 17 o(-hydroxy-corticostérone) ou oxydé pour obtenir les composés 11-céto correspondants (par exemple la 9 o-halo-corti- sone).
Parmi les halo-stéroïdes (A) suivant 1''invention se trouvent ceux de la formule générale suivante :
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formule dans laquelle la position 4,5 est à double liaison ou est saturée et dans laquelle R est-H, R' est -OH, ou ensemble R et R' sont =0 ou un
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groupe transformable ainsi par hydrolyse, R' est -H, Rr' est (/3)-0H ou ensemble R" et R"' sont =0, X est un groupe (0( ) halogène, Y est un élément de la classe consistant en -H, OH et-0- (acyl) et Z est un élément
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de la classe consistant en ii et ( o( ) -OH.
Parmi'les groupes transformables en un groupe céto se trouvent les groupes acétal, en particulier acétal cyclique.
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Les 11 o-sulfonyloxy-stéroldes peuvent être obtenus à partir du 11 o(-hydro:ry stéroide correspondant (dans le cas de composés contenant un groupe 21-hydroxy, après protection de ce groupe; par exemple par acétylation avec l'anhydriae acétique en présence de pyridine) par réaction
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avec 1-'acide sulfonique approprié ou irhalogénure sulfonyle approprié.
Ces réactifs comprennent entre autres des acides alcoylsulfoniques (tels que l'acide méthane-sulfonique) et des acides aryl-sulfoniques (tels que le chlorure p-ârotï-enzene-sulfor.4y'?e et le chlorure p-toluène-sulfonyle).
Le réactif préféré est un halogènaie p-toluène-sulfonyle (désigné ici par commodité comme un agent "tosylant", les esters résultant étant désignés sous le non de "tosylates").
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La transformation des esters d'acide 11- 0(-sulfonique de sté- roides en le composé # 9,11 correspondant peut être effectuée en chauffant 1-'ester avec un mélange liquide d'un acide gras inférieur et d'un sel de métal alcalin de celui-ci, par exemple l'acétate de sodium (anhydre) et l'acide acétique (glacial) ou le formiate de potassium et l'acide formique.
Cette transformation peut être également effectuée par traitement avec de l'iodure de sodium ou de potassium dans de l'acétone ou aans 1-'acide acé- tique glacial.
La transformation du composé # 9,11 en le composé 9 -halo Il 3 -hydroxy correspondant peut être effectuée par réaction avec une Nbromo-amide d'un acide gras inférieur (en particulier la N-bromo-acétamide), de préférence en présence d'acide perchlorique ou d'un autre acide relati- vement fort (par exemple l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide trichlora-
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cétique) ne formant pas un ester avec le composé ri8 -hyctro:xy. Cette trans-
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formation est un procédé avantageux pour la préparation de bromo-11ss-hy- droxy-stéroïdes en général (par exemple à partir de stéroïdes # il, 12 également donnant des rendements supérieurs de bromo-11ss -hydroxy-sté- roides parce que des esters de sous-produits ne sont pas formés.
L'oxydation du 9 o-halo 11ss-hydroxy-stéroïde en le composé céto correspondant (si on le désire) peut être effectuée par les procédés conventionnels d'oxydation, par exemple l'acide chromique dans l'acide acétique glacial; et la déshalogénation du 9 o(-halo 11ss-hydroxy-stéroïde en le (9 non substitué) il //3 -bydroxy-stéroide peut être effectuée par traitement avec de lapoussière de zinc dans un alcool inférieur dilué (par exemple l'éthanol ou le méthanol) ou un acide gras inférieur (par exemple l'acide acétique).
Parmi les 11 [alpha]-hydroxy-stéroïdes utilisables dans le procédé suivant l'invention se trouvent la #4-pregnane -11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol- 3,20-dione (également connue sous le nom de ll-épi-17 o(-hydroxycorticosté- rone ou épi F), la 11 [alpha]-hydroxyprogesterone ét la épicorticostérone. La préparation des composés épi F et de composés qui s'y rapportent est décrite, par exemple, dans J. Am. Chem. Soc., 74, 3962 (1952).
Les stéroides du groupe pregnane ayant un suostituant o(-halo- géné et un substituant 11-céto ou il /9 -hydroxy, contrairement à ce qui pourrait être prévu, possèdent une activité corticoidale dans 1;essai du glycogène vivant.
Un autre avantage du procédé de synthèse de l'invention réside dans le fait qu'il permet l'introduction d'halôgène radio-actif ou de tritium dans la position-9 stable à un stade final. Pour faire plus clairement comprendre ce qui précède en général et la description détaillée qui va suivre de l'invention, il y a lieu de se reporter à l'analyse schématique suivante :
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Les exemples ci-après sont destinés à illustrer le mode de mise en oeuvre du procédé suivant l'invention (toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades et toutes les dilutions sont effectuées à l'eau sauf indications contraires) :
EXEMPLE I.
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Préparation de l'acétate de 0( -bromocortisone XVT (a) Acétate éDi-F 21(IV) à partir de la é i F (A4 - pregnene -11 OC 17 e< . 21-triol, 20-dione ) i I ) : 2 A une solution de 50 g. de épi-F pur (point de fusion 217 , ( 0( )3 + 1170 (OH013)) dàns 200 ml. de pyridine anhydre immergée dans un bain de glace, est ajoutée goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 14,3 ml. d'anhydride acétique dans 40 ml. de pyridine. Après avoir complété l'addition, ce qui demande environ deux heures, le mélange est maintenu à 0 pendant plus de quatre heures, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante (23 ) pendant la nuit.
Le mélange d'acéty- lation est ensuite concentré dans le vide jusqu'au moment où la plus grande partie de la pyridine et de l'anhydride acétique s'est évaporée, le résidu résultant étant dissous dans du chloroforme et la solution au chloroforme étant lavée dans l'ordre donné par l'eau, l'acide chlorhydrique dilué, le bicarbonate de sodium dilué et à nouveau de l'eau. La solution au chloroforme est séchée avec du sulfate de sodium et le solvant est éliminé dans le vide.
Le résidu amorphe séché (environ 69 g.), qui représente de l'acétate 21 sensiblement pur d'épi- F (IV), est utilisé dans la réaction suivante sans nouvelle purification.
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b Acétate-2 de à 4 re nène-11 1 21-triol- ;20-dione 11 tos 1 te VTI à rt'r de l'acétate-21 de re nene-11 1 21-tr3.ol-3:20-dione(TV) :
Le résidu amorphe obtenu en a (environ 69 g) est dissous dans 250 ml. de pyridine anhydre, et à la solution résultante immergée dans un bain de glace, est ajoutée, goutte à goutte tout en agitant, une solution de 70 g. de chlorure pur de p-toluène-sulfonyle dans.100 ml. de chloroforme débarrassé d'alcool.
L'addition nécessite environ 2 heures, après quoi on laisse le mélange de la réaction rester à 0 pour quatre heures, et éventuellement à la température amoiante pendant la nuit. 10 gr. de glace sont ajoutés et au bout d'une demi-heure la solution est concentrée dans le vide sous un petit volume. Le résidu résultant est repris dans du chloroforme et de l'eau, et la solution au chloroforme est lavée avec de 1'acide chlorhydrique dilué froid, du bicarbonate de sodium dilué et finalement de l'eau.
La solution au chloroforme est séchée sur du sulfate de sodium et est évaporée à siccité dans le vide. Le résidu cristallisé (environ 88.4 g.) est trituré avec 200 ml. d'éthanol absolu et le mélange est filtré après un court de refroidissement dans le réfrigérateur. La première fraction de
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cristaux représente environ 58.6 g., et fond à environ 165/1660C. Une quantité additionnelle de 5.6 g. du composé est obtenue par concentration des liqueurs mères. Un petit échantillon, recristallisé pour l'analyse à partir de l'acétate d'éthyle et séché à 56 les propriétés suivantes : point de fusion environ 165.5-166 ; ([alpha] )D23 environ + 106 (c.1.0 dans
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CECI 3 ); analyse calculée pour C30H3.0SS : 0,64.51 ii,6.81; S, 5.73; trouvée (approximativement ); Ce 64.55; H, 6.84; S, 5.7S/.
(si) Désacétylation de l'acétate-21 de a 4¯pregnene -11 1 21triol-3120-dione 11 g-tosy-ate : A une solution de 115 mg. d'acétate-21 de à -pregnane-11 0(, 17 0(, 21-triol-3,20-dione 11 c<-tosylate (VII) dans 1 ml. de chloroforme, on ajoute 5.5 ml. de méthanol. Le mélange résultant est chauffé à 40 et
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on y ajoute une solution de 86 mg. de bicarbonate de potassium dans 1.6 ml. d'eau. La solution jaune est laissée reposer à la température ambiante pendant 18 heures et, après l'addition de 2 ml. d'eau, est concentrée dans le vide sous un faible volume. Le mélange résiduel est extrait au chloroforme et à la solution au chloroforme est lavée à 1-'eau et séchée sur du sulfate de sodium.
L'élimination du solvant par évaporàtion laisse un résidu (environ 119 mg) qui cristallise aisément avec de l'acétone. Le # 4 -pregnenë-11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione 11 o-tosylate pur (VIII) obtenu a les propriétés suivantes : point de fusion environ 130.5-131 ;
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( o( ) environ + 70 (ce 1.0 dans c-.tIC13) ; analyse ± calculée pour 02sH360 : C, 65.12; H, 6.97; trouvée (approximativement) C, 65.29; H, 7.22/.
Un échantillon de ce # 4-pregnene-11 o( , 17 [alpha], 21-triol-3,20 -dione 11 [alpha] -tosylate, après réacétylation avec de la pyridine et de l'anhydride acétique fournit l'acétate- 21(VII), point de fusion 164-166 .
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(c) Acétate-21 de lJ. 4,9(11) -pregnadiène-17 oi, 21-diol-3,20-dione (XI) à partir de l'acétate-21 de 46 4¯pregnena - il 01... 17 I-2i-tiol 3.24-dione 11 QÇ-tosvlate (VII)
Une solution de 58.6 g. d'acétate-21 de # 4- pregnene-11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione 11 o(-tosylate et de 117.2 g. d'acétate de sodium anhydre dans un 1. d'acide acétique glacial est chauffée avec reflux pendant une heure. Après évaporation de la plus grande partie de l'acide acétique dans le vide, le résidu est repris dans du chloroforme et est extrait à l'eau puis au carbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau.
La
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solution au chloroforme contenant 1-'acétate -21 de G1-'llJ - pregnadiène -17 O(, 21-diol ,20-dione désiré (XI) est séchée sur du sulfate de sodium et le chloroforme est éliminé dans le vide. Le résidu cristallisé (environ 40. 6 g. ) est trituré avec 140 ml. d'acétone et la suspension résultante est filtrée par la trompe à vide. La recristallisation des cristaux secs (environ 33 g.) avec de l'acétate d'éthyle fournit l'acétate-21 de
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4,9(11)-pregnadiene - 17 0(., 2l-diol-3,20-àïone pur (XI), ayant les propriétés suivantes : point de fusion environ 234-235.5 , ( o( ) environ + 11' (ce 1.0 dans CHC13)' analysez( calculée pour Cz3i305'1'' H''' trouvée (approximativement) : 0, 71.57; H, 'ï.85 ,, .
(c : variante) L'acétate-21 de A 4,9 -oreanadiene-17 ol.21-diel-3.2odione est également préparé en soumettant au reflux une solution de 150 mg. d'acétate-21 de 44¯pregnene-ll oC,l7(2ltiol-3, 20-d.ione 11 o(-tosylate et de 250 mg. de formiate de potassium dans 215 ml. diacide formique à 98% pendant une heure et en traitant le mélange résultant comme décrit en d.
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(cI) Hydrolyse de l'acétate-21 de A 4'g(f') prenadiene- 17 0(. 21-diol- 3,20-dione : A une solution de 600 mg. d'acétate-21 de 4,9(11)¯pregnadiene-17 0(, 21-diol-3,20-dione dans 8 ml. de chloroforme chaud, on ajoute 6al. de méthanol et une solution de 920 mg. de bicarbonate de potassium dans 16 ml. d'eau. Le mélange est soumis au reflux pendant une heure puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant 18 heures. Après élimination du méthanol et du chloroforme dans le vide, le mélange aqueux est extrait au chloroforme et l'extrait au chloroforme est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium. L'évaporation du chloroforme dans le vide laisse la
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0 '(')-pregnadiene-1 o(,21-diol-3,20-dione (XII) sous forme d'un résidu cristallisé difficilement soluble dans la plupart des solvants organiques ordinaires.
La recristallisation avec du tétrahydrofurane exempt de peroxyde fournit le produit ayant les propriétés suivantes : point
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de fusion environ 231-233 ; ( O\)D environ + 100 (c,0.l dans CHC13); ana-
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lyse Ccalc,tl ëa pour C21HZ0 : G. 7j.27; H., 8.14; trouvée (approximativement) C, '73.14; H, b.O-7 ' d Acétate-21 de 9 O<-bromo- .6 4-preiZnene-ll . 17 d. 21 -triol-3,20dione (XV) à partir de l'acétate-21 de4à '' 9(11)- re adiéne-1 ol, 21d'ol- 2O-dione (XI) : 6.00 gr. d'acétate-21 de à 4, 9(ll)-pregnadiene- 17 [alpha], 21-diol-3,20-dione finement pulvérisé sont dissous dans 600 ml. de dioxane chaud pur. Après addition de 60 ml. d'eau, la solution est rapidement refroidie à la température ambiante tout en agitant.
Dans ces
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conditions, l'acétate-21 de A -11)- pregnadiène-17 0 21-diol-3,20dione se précipite sous forme de micro-cristaux. A la suspension résultante, on ajoute 3.00 gr de N-Dromo-acétamide et 30 ml. d'acide perchlori- que aqueux 1 N et le mélange est agité doucement de temps en temps jusqu'au moment où il devient complètement clair, ce qui demande entre 9 et Il minutes. Après une période de réaction totale de une heure, une solution diluée de sulfite de sodium est ajoutée jusqu'au moment où la solution jaune est presque complètement décolorée. On ajoute alors 750 ml. de chloroforme et la petite phase aqueuse flottant sur la surface est éliminée.
La phase chloroforme-dioxane contenant la Dromhydrine (XV) est lavée avec du bicarbonate de sodium dilué et avec de l'eau et est séchée sur du sulfate de sodium. L'élimination des solvants dans le vide laisse un résidu amorphe (environ 8.0 gr), qui est dissous dans 30 ml. d'acétone. La cristallisation s'ensuit rapidement et fournit environ 5. 85 gr de cristaux légerement colorés en crème ayant les propriétés suivantes : point de fusion
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environ 132-133 ; (0( )2 + 133 ( c, 0.75 dans CECI ); et \ arc. 243 mu Max.
( i = 14,500). -(",1 rendement additionnel d-'environ 0, 61 g. du composé est obtenu à partir des liqueurs mères d'acétone. Le rendement total est dans ce cas d'environ 6.46 g. ou d'environ 86% de la tnéorie. Un échantillon analytique séché dans le vide à la température amoiante s'analyse comme suit : calculé pour 0 il 0 57.17; H, 6.42; Br, 16.54; trouve
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(approximativement G,5'.t7;3H,.56; or, 16.11 Je Utilisant la à 4,9(11) -pregnadiene-17 ,21-dzol 3,z0-d.ïone (XII) à la place de son acétate (.Z) dans le processus précédent, on obtient la 9 o(-bromo- -pregnene-11 ; ïrl c(, 21-triol-3,20-dione (XXVII).
Lorsque la réaction est mise en oeuvre avec de l'acide sulfurique à la place de l'acide perchlorique, le rendement est a'environ 45% de la théorie, ce qui est vraisemblablement dû à la formation de l'ester de 11-sulfate de XV.
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L'acétate-21 de 9 o-bromo- 0 4-pregnene-ll//g , 17 0( , 21triol-3,20-dione montre approximativement 1/3 de l'activité de l'acétate de cortisone dans l'essai de dépôt au glycogène vivant suivant Pabst, Shep-
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pard et 1ùizenga (Endocrinology, à-1, 55 (1947).
Comme d'autres dérivés 1J -hydroxy; l'acétate 21 de 9 pc bromoL\ 4¯precnene-ll;1, 17 0(, 21-triol-3 20-dione est récupéré inchangé après le traitement avec la pyridine et l'anhydride acétique à la température ambiante pendant 18 neures.
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Ce) Acétate-21 de ç.-bromocortisone (XVI) à partir de l'acétate -21 de 9 î2(-bromo- A -pregnene-llS. 17 "'.21-triol-3.20-dione (XV): A une solution de 149 mg d'acétate-21 de 9 o(-bromo- A 4¯pregnene-llf9, 17 t9,,21-triol 32ü-dione dans 6 ml. d'acide acétique glacial, on ajoute'à la température ambiante une solution de 40 mg d'acide chromique dans 4 ml. d'acide acétique glacial. L'addition est effectuée en quatre fractions de 1 ml. en attendant chaque fois que la couleur de la solution ait changé du brun au vert. Au bout de '?Il minutes, la réaction est terminée en ajoutant 1 ml. d'alcool; et au bout de 10 nouvelles minutes, la solution est évapo-
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rée très près de la siccité.
Le résidu est réparti entre 5 mls. d'eau et 20 ml. de chloroforme et la solution résultante au chloroforme est extraite à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, le chloroforme est éliminé dans le vide et le
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résidu (environ 158 mg.) contenant l'acétate de 9 o-bromocortisone (XVI) est cristallisé avec du méthanol. On obtient un total d'environ 83 mg. de composé cristallisé qui, après une cristallisation additionnelle, a les pro-
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priétés suivantes ; point de fusion environ 2200; (c )23 + 235Q (c, o,62 dans CECI ); max. ale. 237 m u ( = 16,100). Un échantillon analytique séché à 1000 dans le vide donne l'analyse suivante ± calculée pour C23H29
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063r : C,5l, 41; H, 6.03; Br, 16.61; trouvée (approximativement) 0,57.30; H, 6.16; Br, 16.15].
L'acétate de 9 [alpha] -bromocortisone présente approximativement 1/2 de l'activité de l'acétate de cortisone dans l'essai de dépôt au glycogène vivant-
EXEMPLE 2.
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Préparation de 9 o(-bromo-ll 8 -hydroxyprogesterone (XX) (a) 11 o(-tosyloxyprogesterone (IX) à partir de 11 dro progesterone : 376 mg. de 11 o(-hydroxyproestérone sont tosylés dans 3ml. de pyridine anhydre avec 292 mg. de chlorure de p-toluène-sulfonyle, comme décrit ci-dessus pour épi-F (exemple 1, section b). 442 mg. de tosylate brut sont obtenus et fournissent,après cristallisation avec de l'éthanol absolu environ 340 mg. de cristaux.
La 11 o(-tosyloxyprogesterone pure (IX) est obtenue par une cristallisation additionnelle à l'éthanol et a les propriétés suivantes point de fusion environ 154-157 ; ( [alpha] )D24
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f 121 (c; 0,97 dans OECI 3 ); analyse -calculée pour Cz8H36Q5S : 0,69.42; H,7.43; S, 6.61; trouvée (approximativement) 0, 69,23; H,7.25; S, 6.6IJ.
, b ) A '' g ( '1 } -arenadi.ene- 20-dione XIII à -partir de 11 o(-tosYloxyprogesterone (IX): 84 mg. de 11 -tosyloxyprogesterone sont mis en réaction avec de l'acétate de sodium anhydre (167 mg). dans l'acide acétique glacial (3 ml) et le mélange de la réaction est traité comme décrit ci-dessus pour le stade VII XI (exemple 1, section c). Le produit résultant (environ 51 mg) ne peut être purifié uniquement par cristallisation. Aussi est-il dissous dans 1 ml. de benzène et 4 ml. d'hexane et chromatographié sur 1 gr. d'alumine lavée à l'acide sulfurique.
Un mélange de une partie de benzène et 4 parties d'hexane donne par élution environ
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39 mg. de A 4,9\.1l! -pregnadiene-3,20-dione (XIII) qui, après recristal- lisation avec éther et hexane, à les propriétés suivantes : point de fusion environ 121-123 ; ( [alpha] )D23 + 1510 (c,0,85 dans l'acétone); + 1710 (c,0.58
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dans (;ti?13 . Analyse calculée pour Cz1H280z ' C, 80.77; H, 8.9<; trouvée - J ' . ' 21 28 2 (approximativement) C, 81.00 ; H, 8.04: ].
Shoppee et Reichstein (Helv. 24, 351(1941) ) ont indiqué un point de fusion de 1220 et un ( [alpha] )D + 1450 pour ce composé.
EMI8.8
(c) -raromo 11 -hvdroyy7progesterone (XX) à partir de ''g(11}-renadiene 3,'0--dione (XIII):' Cette transformation est ef- fectuée par réaction avec la N-oromoacétamide et l'acide perchlorique de la même manière que la transformation de XI en XV décrite ci-dessus (exemple 1, section d); EXEMPLE 3.
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Préparation d'acétate de 9 al-bromocorticostérone (XVII).
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(jar Acétate 21 eépicorticostérone (VI) à partir dlépicorticos- térone (III) : 347 mg. d'épicorticostérone sont acétylés dans 4 ml. de pyridine anhydre avec 0.1035 ml. d'anhydride acétique à 0 pendant 18 heures.
L'acétate pratiquement pur et amorphe d'épicorticosterone (environ 400 mg.) est isolé sensiblement comme décrit ci-dessus pour le stade I# IV (exemple 1, section a). '
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(b) Acétate-21 d'épicorticosterone 11 -tos late (X) à partir de l'acétate-21 d'épicortz.costerone (VI): 400 mg. d'acétate-21 amorphe d'é- picorticosterone obtenu en a sont traités avec 400 mg. de chlorure de ptoluène- sulfonyle dans 5 ml. de pyridine et le mélange de réaction est traité comme décrit ci-dessus pour le stade IV VII (exemple 1, section b). Le tosylate résultant (environ 492 mg.) ne peut être obtenu sous forme cristallisée. Aussi est-il soumis à l'opération suivante sans autre purification.
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(c) Acétate-21 de 0 4,9(11)-pregnadiene-21-o1-3.20-dione (XIV) à rtir de l'acétate-21 d'épicorticosterone 11 -tos late X : 492 mg. d'acétate-21 d'épicorticosterone vil -tosylate comme obtenu en b sont trai- tés avec 986 mg. d'acétate de sodium anhydre dans 9 ml. d'acide acétique glacial et le mélange de la réaction est traité comme décrit ci-dessus pour
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les stades VIT ---1XI (exemple 1, section c).
Le résidu (environ 390 mg.) cristallise aisément avec l'acétone, et après une autre cristallisation avec ce solvant, fournit environ 100 mg. d'acétate pur de A s l-l-pregnadiene- 21-ol-3,20-dione ayant les propriétés suivantes : point de fusion environ 15805-lj9.5 ; ( )23 + 1280 (c,0.98 dans l'acétone) et + 150 (c,1.13 dans CHC13); analyse / calculée pour C23H3004: C, 74.56 ; H, 8.16; trouvée (approxi- @ mativement) C, 74.79; H, 8.11¯/.
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Shoppée et Reichstein (Helv., 26 1316 (1943) ont indiqué un point de fusion de 159 et ( [alpha])D18 + 1290 (acétone) pour le composé.
Une quantité additionnelle du produit pur est obtenue en chroma-
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tographiant les liqueurs-mères dans le benzène (l ml..), sur de l'alumine (5g) et en produisant une élution de l'acétate de 'yl -pregnadiene-21-ol 3,2Qdione avec du benzène. d Acétate de 9 -bromocorticosterone (XVII) à partir de lacétate de ''9(f1)-prenadiene-21-oI 3.20- dione (XIV) : 72 mg. d'acétate de A ''9(ff)-pregnadiène-21--0l 3,20-dione sont traités avec 38 mg. de N-broma- cetamide et le mélange de la réaction est traité comme décrit ci-dessus pour le stade XI---+ XV (exemple 1, section d).
Le produit brut résultant (environ 196 mg. ) est recristallisé avec de l'acétone et de l'hexane et fournit de l'acétate pur de 9 o-bromocorticosterone (XVII) ayant les proprié-
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tés suivantes : point de fusion environ 152-1530; ( 0( )23+ 1730 (c;0.94 dans CHC13); et analyse ± calculée pour C23H3105Br : C, 59010; H, 6.68; Br, l'i.10; trouvée (approximativement) C, 59.15; H, 6.70; Br, 17.03].
Suivant le processus de la section e de l'exemple 1 mais utilisant l'acétate de 9 o(-bromocorticosterone on obtient de l'acétate de 9 [alpha]- bromo-dehydrocorticosterone.
EXEMPLE 4.
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Préparation de '-pregnene-9, , ll-oxydo-1? 0(,21-diol- 3,20-dione (XIX) ou de son acétate-21 (XXI) (a.) 6 4¯-pregnene-99 , 11 -o do-¯1 21-diol-3.20-dione (XIX) à partir de l'acétate-21 de 9 -bromo- éa 4---preçnone-11/1 ?,.,-triol-,=20-dione (XV) : A une solution de 115 mg'. d'acétate-21 de 9 0
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bromo- ,L "-pregnene-11, 17 4, 21-triol-3,20-dione dans 10 ml. de méthanol, est ajoutée une solution de 103 mg. de bicarbonate de potassium dans 1 ml. d'eau. La solution résultante est laissée reposer à la température ambiante pendant 18 heures, après quoi on ajoute 4 ml. d'eau et la solution est débarrassée du méthanol dans le vide. Du chloroforme est ajouté au résidu, et après mélange et séparation des couches, la solution au chloroforme est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium.
L'évaporation du solvant laisse un résidu (environ 82 mg.) qui cristallise aisément avec l'acétone.
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La 4â4 -pregnene-9//3 11 /É- oxydo-17 ,21-diol 3,20-dione pure (XIX) a les propriétés suivantes : point de fusion environ 206-208 ; ( o(.)2 + 23 (c,0,75 dans Choc1 ), A ai c: 243 m u 13-700) ; analyse /"calculée pour C21H2g05: C, 70.02; Fi, 7.77; trouvée (approximativement) G, 70.39; H, 7.95/.
(b) Acétate-21 de 4'-prenene-9 19 -ox.vdo-17 0(.21-diol- 20-dione XXI à tir de l'acétate-21 de 4- e ene-ll 1 s 21-triol-3,20-dione (XY) : :' Une solution de 2.5 g. d:'acétate-21 de 9 o-bromo- 4à 4- pregnene-7/g, 17 0(, 21-triol-3,20-dione (voir section d de l'exemple 1) et de 6.25 g. d'acétate de potassium dans 190 ml. d'alcool absolu est soumise au reflux pendant 50 minutes. Après addition de 20 ml. d'eau, la solution est concentrée dans le vide pour une cristallisation naissante. De l'eau est à nouveau ajoutée (50 ml. ) et la cristallisation est complétée dans le réfrigérateur. La première fraction (environ 1.31 gr. ) fond à environ 209.5-210.5 , une seconde fraction (environ 291 mg), fondant à environ 206-208 , est obtenue par concentration des liqueurs-mères.
Le composé analytique pur obtenu par cristallisation avec l'acétone fond à environ 210-212 et a ([alpha] )D + 41
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(c, 0.70 dans GHGl3 ) ; n j aZc. 243 m . ( = 15.500). Son analyse appro- ,3 max. ximative (calculée pour OH3006 : 0,68.63; H, ? 51) : 0, 69..02; H, 7.l.2.
Les composés 13 -oxydés suivant l'invention (par exemple XXI) sont très réactifs (à la différence des composés 0(-oxydés) et réagissent aisément avec des agents connus pour ouvrir des anneaux oxydés dans des conditions douces. Ainsi l'anneau peut être fendu, entre autres, par l'acide bromhydrique pour obtenir le composé 9 [alpha]-bromo-11ss -hydroxy correspondant (XV),'' par l'acide iodhydrique pour obtenir le composé 9 o(-iodo- 11ss -hydroxy correspondant (XXII), par l'acide chlorhydrique pour obtenir le composé 9 [alpha]-chloro-11ss -hydroxy correspondant (XXIII), par l'eau pour
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obtenir le composé 9 o(-bydroxy-ll/3-hydroxy correspondant (XXIV),
par l'acide acétique pour obtenir le composé 9 0<-acétoxy-li/9 hydroxy correspon- dant (XXV), par KSH (ou un autre hydrosulfure de métal alcalin) pour obte-
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nir le composé 9 c(-SH-ll3 -hydroxy correspondant, par CH 3SNa (ou un autre mercapture de métal alcalin) pour obtenir le compose 9 [alpha]-SCH3-11ss- hydroxy correspondant (ou un autre sulfure), par Na OCH3 (ou un autre al-
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coolate de métal alcalin) pour donner le composé 9 o(-OGH3-11j8-hydroxy cor- respondant ( ou un autre composé alcoxy), par l'amidure de sodium pour obtenir le composé 9 [alpha]-amino-11ss -hydroxy correspondant, ou par des réactifs du genre de l'ester sodiomalonique et de l'ester sodioacétoacétique pour
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obtenir le composé 9 0<-X-11A -hydroxy correspondant,
dans lequel X est le résidu spécial d'ester, par exemple -CH Co0C2H5 Les composés 9o(-SR-
COOC2H5 11ss-hydroxy ainsi obtenus (R étant H, alcoyl ou aralcoyl), par exemple l'a-
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cétate de 9 O(-méthyl-mercapto-17 -hydroxycorticosterone, peuvent être transformés en le composé 9 [alpha]-H-11ss -hydroxy correspondant, par exemple l'acétate de 17 o-hydroxycorticosterone, en chauffant avec du nickel de Raney dans l'alcool (réduction de Mozingo). La représentation schématique
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de certaines de ces transformations est indiquée par les formules suivan-
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tes :
Y 2 c #LOA- 0= 1CH2OAC C = 0 - - - - OH -- - -1OH (10) (il) .j.jj (la) Y#' R 0== HR CL- XI XV R = Br XXII R = I XXVII R = H XXIV R= OS XXV R = 0àa XXIII R = Cl EXEMPLE 5.
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Préparation de l'acétate-21 de bromo- -prepmene- 17 s 21-triol-3.20-dione (XV).
A une solution de 25 mg. d'acétate de A 4- pregnene-9, 11oxydo-17 os, 21-câ,ïol 3,20-dione (XXI) dans 0.5 ml. d'acide acétique glacial et 0. 5 ml. de tétrachlorure de carbone, on ajoute à la température ambiante 0.04 ml. d'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique glacial. Au bout de 10 minutes, on ajoute 10 ml. de chloroforme, et le mélange est extrait avec du bicarbonate de sodium dilué et avec de l'eau. La solution au chloroforme est séchée sur du sulfate de sodium et est évaporée à siccité dans le vide, et le résidu (pesant environ 33.5 mg) est cristallisé avec l'acé-
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tone.
L'acétate-21 de 9 0( -bromo- A 4pregnene 11, 17 , 21-triol- 3,20-dione est obtenu avec un rendement d'environ 29 mg., fondant à environ
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126-128 et ayant ( 0( )2 + moo (c,0.98 dans OH 1.3)' EXEMPLE 6.
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Préparation de l'acétate -21 de -iodo- e -Dreenene-11. 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione (XXII).
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Une solution de 204 mg. d'acétate de A 4-pregnane-9/9,, 1 oxydo-17 a'â > 21-diol 3 > 20-dione (XXI) dans 20 ml. de chloroforme est refroi- die à - 2Q dans un bain de sel et de glace, et on ajoute 0.4 ml. d'acide iodbydrique aqueux à 55% fraichement distillé. Le mélange est agité complètement pendant 20 minutes, après quoi de l'eau est ajoutée et les couches sont séparées. La solution au chloroforme est lavée avec du bicarbonate de sodium dilué, du sulfite de sodium dilué et de l'eau, et est finalement séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant dans le vide laisse environ 279 mg. d'un résidu cristallisé qui est recristallisé avec de l'acétate d'éthyle, en prenant soin de maintenir la température au-dea-
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sous de l0 .
L'acétate-21 de 9O(-iodo- a -pregnene-11/, 17 z, 21-triol- 3,20-dione pur obtenu commence à brunir à environ 80 , se fritte à environ
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100 et se décompose à environ 110 ; il a ( )D 140 (c, 0,53 dans OHC1.3J ale : 243 m t ( d= 11,000). Son analyse (calculée pour C23H3T06I' C, 52.08; H,5. 9; 1,23.93) : C, 52.5l.,; H, 6.44; 1,22.60. En suivant le processus de la section e de l'exemple 1 mais
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en utilisant l'acétate-21 de 9 o(-iodo- 4¯pregnene-² ' 17 0(, 21- triol-3,20-dione , on obtient le composé de l'acétate de 9 [alpha]-iodocortiso- ne.
EXEMPLE 7.
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Préparation de l'acétate-21 de o-chloro- d -nregnene-11/à.
J:L..!1!.... 21-triol-3.20-dione (III).
A une solution de 102 mg. d'acétate-21 de ga f-pregnene-9, 11 -oycïo-17 p(, 21-diol-3,20-dione dans 10 ml. de chloroforme, on ajou- te, à 0 , 1,5 ml. d'acide chlorhydrique 0.5 N dans du chloroforme (3 mols d'équivalence). Au bout de 30 minutes, de la glace et du bicarbonate dilué sont ajoutés pour éliminer par lavage l'acide en excès, et, après la séparation des couches, la solution au chloroforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à siccité. Le résidu cristallisé, qui pèse environ 110 mg., est recristallisé deux fois dans l'acétone.
Les
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propriétés de l'acétate-21 de 9o(-chloro- à 4-pregnene-1 11'3 110(,21-trio 3,20-dione pur sont les suivantes : point de fusion environ 201-202 ;( à( ) + 139 Ce,, , 0.6 dans CHC13) ; . 241 m ( i = 15.800); et l' ana- lyse approximative (calculée pour C23H31O6Cl : C, 62.93 ; H, 7.12; Cl, 8.07) donne C, 63 .23; H, 7.41; CI, 7.70.
En suivant le processus de la section e de l'exemple 1 mais en
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utilisant l'acétate-21 de 9 o(-chloro-17 0(-hydroVeorticosterone., on outient l'acétate de 9 9(-chlorocortisone ayant les propriétés suivantes : point de fusion 253-254 (décomposition); ( [alpha])D22 + 252 (c, 1.1 dans le chloroforme).
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L'emploi de a 4-pregnene-3, 11-oxydo-17 0(, 21-diol-3,20dione' (4IX) à la place de son acétate-21 (XXI) dans les exemples 5, 6 et 7 fournit les composés 9 c(-bromes, 9 o-iodés et 9 o(-chlorés désacétylés correspondants. Ces composés désacétylés ne peuvent être obtenus par saponification de l'acétate-21 correspondant, parce que l'anneau époxyde est¯ fermé dans la saponification.
EXEMPLE 8
Préparation de l'acétate de cortisone
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A une solution de 25 mg. d'acétate de 9 -üromocortisone (XVI) dans 2 ml. d'acide acétique glacial, on ajoute, à la température du bain de vapeur tout en agitant, un total de 48 mg. de poudre de zinc. Des additions sont faites par petites portions et la réaction est interrompue au bout de 15 minutes sur le bain de vapeur. Le zinc résiduel est éliminé par centrifugation et la solution d'acide acétique est évaporée à siccité dans le vide. Le résidu est repris dans 4 ml. d'eau et 20 ml. de chloroforme; après séparation des couches, la solution de chloroforme est lavée à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau; et après séchage sur du sulfate de sodium,la solution est évaporée à siccité.
Le résidu (environ 23 mg.), après deux cristallisations à l'acétone, fournit des cristaux fondant à environ 238-241 (opaques à environ 85 ), qui ne font pas baisser le point de fusion de l'acétate de cortisone authentique. Le spectre à l'infra-rouge de ce produit est identique à celui de l'acétate de cortisone.
EXEMPLE 9.
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Préparation de l'acétate de 17 0(-hvdroxv-corticosterone (XXVII) Une solution de 100 mg. d'acétate-21 de 9 o(-bromo- ta 4¯pregnene-nf3, 17 (, 21 triol 3, 20-dione (XV) dans 30 ml. d'alcool et 5 ml. d'eau est agitée avec 1.0 g. de poussière de zinc à la température ambiante (23 ) pendant 19 heures. A la fin de cette période, la poussière de zinc est éliminée par centrifugation et lavée à l'alcool. La solution alcooli-
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que est concentrée dans le vide jusqu'à ce que la plus grande partie de l'alcool soit évaporée, et la suspension aqueuse restante est extraite au chloroforme. L'extrait au chloroforme est séché sur du sulfate de sodium et évaporé à siccité dans le vide.
Le résidu (pesant environ 84 mg. )est dissous dans 1 ml. de chloroforme et 4 ml. de benzène, et est chromatogra- phié sur 2 gr. de gel de silice (Davison N 923). L'élution de la colonne avec du chloroforme et du benzène (1:1) fournit l'acétate-21 de # colonne pregnadiene-17 [alpha], 21-diol-3,20-dione, fondant à environ 233-236 , identi- fié par comparaison à l'infra-rouge avec un échantillon authentique, suivi par des fractions mélangées fondant à une température inférieure. L'élu- tion avec 250 ml. de chloroforme fournit environ 25 mg. d'acétate de 17 [alpha]- hydroxycorticosterone qui, après recristillation à l'acétone, .fond à envi-
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ron 216-218.5 et à (or)3 + 1560 (c,0.36 dans GHC13) . 241 mi ( é. = 16;700).
Son analyse approximative (calculée pour C 3 E' 32 0:C, 68.29; H, 7.97) donne C, 68.47; H, 8.14.
Un échantillon authentique de 17 c-hydroxycorticosterone fon- dant à 218-2200 a ( [alpha] )D23+ 1570 (c,0.37 dans CHCl3) et présente un spectre d'infra-rouge identique à tous égarera celui de l'échantillon ci-dessus.
EMI13.2
La réaction de l'acétate-21 de 9 v(-bromo- Q 4¯pregnene-, 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione (XV) avec l'iodure de potassium dans l'acétone à la température ambiante pendant une semaine donne un rendement tout à fait
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quantitatif d'acétate de 46 * 6 -pregnatriène-17 0, 2l-diol-3,20dione, fondant à environ 188-191 et ayant ( 0( )3+ 531 (c,1.02 dans CHC13), Max 244 m J' (é = 14,300), 285-300 m )l (la = 3,100) .385 m j1 ( l. =6, 700). max. La réduction de l'acétate-21 de 9 oiodo- à4-pregnene-11., 17 0, 21-triol-3,20-dione (XXII) avec de la poussière de zinc dans l'alcool dilué sous les conditions ci-dessus fournit l'acétate de 17 o(-bydroxycorticosterone avec approximativement le même rondement.
EXEMPLE 10.
EMI13.4
Préparation de l'acétate-21 de  4¯pregnene- 11 -o2Zdo- 17 a(,2l-diol-3.20-dione (XXVI) 200 inj. d'acétate-21 de 4,9(11)-pregnadiene -17 o(,2l-diol- 3,20-dione (XI) sont dissous dans une solution 0.024 M de 50 ml d'acide. perbenzoique dans du chloroforme à 0 , et la solution est làissée reposer dans un réfrigérateur pendant 24 heures. Le titrage iodométrique à cet instant indique la consommation de 1,06 mol. d'équivalent d'acide perbenzoique. La solution au chloroforme est extraite avec du bicarbonate de sodium dilué, de l'iodure de sodium dans de l'acide sulfurique dilué, de l'eau, du thiosulfate de sodium dilué età nouveau de l'eau, puis est séchée sur du sulfate de sodium.
L'élimination du solvant dans le vide laisse environ 186 mg. d'un résidu cristallisé qui est recristallisé avec de l'acétone. L'acétate
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-21 de -pregnene- 9e<,ll fflroxydo-17 os, 21-diol-3.20-dione.Bur fond à environ 248-2490 et a ( 0( )D3 + 99 (c,1.09 dans CH013); 238 m n ( # = 16,000). Son analyse approximative (calculée pour C23H30O6 : C, 68.63; H, 7. 51) donne C, 68.74; H, 7.38.
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En faisant réagir la 4, 9 (ll)-androstadiene- 3,17-dione avec la N-'ûromoacetasiide comme décrit dans la section d de l'exemple 1, on ODtient la 9 a(-bromo- 4 -androstene 3,17-cl.ione . Par substitution du réactif de support approprié (constituant
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anionique) pour l'acide perchlorique aqueux dans la section d de l'exemple
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1, on obtient le composé 9 0(-bromo-llig -(constituant anionique) corres- pondant.
Ainsi, en substituant le méthanol (ou un autre alcool anhydre tel que l'alcool Denzylique), on obtient le composé 9 [alpha]-bromo-11ss -alcoxy ; en substituant un acide gras inférieur, on obtient le composé 9 [alpha]-bromo- 11ss-acyloxy (par exemple acétoxy) correspondant; et en substituant un acide halogéné, on ootient le composé 9o(-Dromo- 11/$-halo (par exemple chloré) correspondant.
L'invention peut être mise en oeuvre avec d'autres variantes tout en restant dans le cadre de cette invention.
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PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF STEROIDS AND STEROIDS OBTAINED FOLLOWING
THIS PROCESS.
The invention relates to a process for the preparation of sterols and to steroids obtained by this process by synthesis.
One of the objects of the invention lies in the indication of an advantageous process for the preparation of an 11ss -hydroxy steroid of the androstane group (comprising androstene) or pregnane (comprising pregnene), particularly of a 17 [alpha] -hydroxy-cortico-sterone. A further object of the invention is the preparation of certain compounds useful in the preparation of steroids with physiological activity and (in certain cases) also useful for their own physiological action.
The compounds according to the invention comprise: (A) 11 [alpha] - sulfonyloxy steroids, particularly steroids of the androstane or pregnane group; and (B) steroids of the androstane or pregnane group having a 9 [alpha] -halogen substituent and an 11-keto or 11ss -hydroxy substituent.
The preferred compounds according to the invention are those of the pregnane group, in particular the corticosterones. Other valuable compounds obtainable according to the invention are (C) steroids of the androstane or pregnane group having a 9,11-oxidized group, particularly a 9 ss, 11 ss -oxidized group.
The process according to the invention consists essentially in converting an 11 o (-hydroxy steroid into an 11 [alpha] -sulfonic acid ester of this steroid, particularly 11 [alpha] -tosylate thereof, in converting this steroid. the latter to the corresponding compound # 9.11, and converting this compound # 9.11 into the corresponding 9 [alpha] -halo 11ss-hydroxy compound. This compound can be dehalogenated to obtain the corresponding 11ss-hydroxy compound.
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(eg 17 o (-hydroxy-corticosterone) acetate or oxidized to obtain the corresponding 11-keto compounds (eg 9 o-halo-corticosterone).
Among the halo-steroids (A) according to the invention are those of the following general formula:
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formula wherein position 4,5 is double bonded or saturated and wherein R is -H, R 'is -OH, or together R and R' are = 0 or one
EMI2.2
group transformable thus by hydrolysis, R 'is -H, Rr' is (/ 3) -0H or together R "and R" 'are = 0, X is a (0 () halogen group, Y is an element of the class consisting of -H, OH and-0- (acyl) and Z is an element
EMI2.3
of the class consisting of ii and (o () -OH.
Among the groups convertible into a keto group are acetal groups, in particular cyclic acetal.
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The 11 o-sulfonyloxy-steroides can be obtained from the corresponding 11 o (-hydro: ry steroid (in the case of compounds containing a 21-hydroxy group, after protection of this group; for example by acetylation with acetic anhydriae in the presence of pyridine) by reaction
EMI2.5
with an appropriate sulfonic acid or an appropriate sulfonyl halide.
These reagents include, among others, alkylsulfonic acids (such as methanesulfonic acid) and aryl-sulfonic acids (such as p-aroti-enzene-sulfor.4y'e chloride and p-toluene-sulfonyl chloride) .
The preferred reagent is a p-toluene-sulfonyl halogen (referred to herein for convenience as a "tosylating" agent, the resulting esters being referred to as "tosylates").
EMI2.6
Conversion of the 11- O (-sulfonic acid esters of steroids to the corresponding compound # 9,11 can be accomplished by heating the 1-ester with a liquid mixture of a lower fatty acid and a salt of. alkali metal thereof, for example sodium acetate (anhydrous) and acetic acid (glacial) or potassium formate and formic acid.
This transformation can also be effected by treatment with sodium or potassium iodide in acetone or in glacial acetic acid.
The transformation of the compound # 9,11 into the corresponding 9 -halo II 3 -hydroxy compound can be carried out by reaction with an Nbromo-amide of a lower fatty acid (in particular N-bromo-acetamide), preferably in the presence of perchloric acid or other relatively strong acid (for example p-toluenesulfonic acid or trichlora-
EMI2.7
cetic) not forming an ester with the compound ri8 -hyctro: xy. This trans-
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formation is an advantageous process for the preparation of bromo-11ss-hydroxy-steroids in general (e.g. from steroids # 11, 12 also giving higher yields of bromo-11ss-hydroxy-steroids because of the esters by-products are not formed.
The oxidation of the 9 o-halo 11ss-hydroxy-steroid to the corresponding keto compound (if desired) can be carried out by conventional oxidation methods, for example chromic acid in glacial acetic acid; and the dehalogenation of the 9 o (-halo 11ss-hydroxy-steroid to the (unsubstituted 9) 11 // 3 -bydroxy-steroid can be effected by treatment with zinc dust in dilute lower alcohol (e.g. ethanol or methanol) or a lower fatty acid (eg acetic acid).
Among the 11 [alpha] -hydroxy-steroids which can be used in the process according to the invention are # 4-pregnane -11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione (also known as name of 11-epi-17 o (-hydroxycorticosterone or epi F), 11 [alpha] -hydroxyprogesterone and epicorticosterone The preparation of epi F compounds and related compounds is described, for example, in J. Am. Chem. Soc., 74, 3962 (1952).
Pregnane group steroids having an o (-halogen sub-stituent and an 11-keto or 11/9 -hydroxy substituent, contrary to what might be expected, exhibit corticoid activity in the live glycogen assay.
Another advantage of the synthesis process of the invention resides in the fact that it allows the introduction of radioactive halogen or tritium into the stable 9-position at a final stage. To make the above more clearly understood in general and the detailed description which follows of the invention, it is necessary to refer to the following schematic analysis:
EMI3.1
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EMI4.1
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The examples below are intended to illustrate the mode of implementation of the process according to the invention (all the temperatures are indicated in degrees centigrade and all the dilutions are carried out with water unless otherwise indicated):
EXAMPLE I.
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Preparation of 0 (-bromocortisone XVT acetate (a) Edi-F 21 (IV) acetate from E i F (A4 - pregnene -11 OC 17 e <. 21-triol, 20-dione) i I ): 2 Has a solution of 50 g. of pure epi-F (melting point 217, (0 () 3 + 1170 (OH013)) in 200 ml. of anhydrous pyridine immersed in an ice bath, is added dropwise, while stirring, a solution of 14 , 3 ml of acetic anhydride in 40 ml of pyridine After having completed the addition, which takes about two hours, the mixture is kept at 0 for more than four hours, then allowed to warm to temperature. room temperature (23) overnight.
The acetylation mixture is then concentrated in vacuo until most of the pyridine and acetic anhydride have evaporated, the resulting residue being dissolved in chloroform and the chloroform solution being. washed in the order given with water, dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate and again water. The chloroform solution is dried with sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo.
The dried amorphous residue (approx. 69 g), which represents substantially pure acetate 21 of epi-F (IV), is used in the next reaction without further purification.
EMI5.2
b Acetate-2 from to 4 renene-11 1 21-triol-; 20-dione 11 tos 1 te VTI to rt'r acetate-21 from renene-11 1 21-tr3.ol-3: 20 -dione (TV):
The amorphous residue obtained in a (approximately 69 g) is dissolved in 250 ml. of anhydrous pyridine, and to the resulting solution immersed in an ice bath, is added, dropwise while stirring, a solution of 70 g. of pure p-toluenesulfonyl chloride in 100 ml. of chloroform free of alcohol.
The addition requires about 2 hours, after which the reaction mixture is allowed to stand at 0 for four hours, and optionally at boiling temperature overnight. 10 gr. ice are added and after half an hour the solution is concentrated in vacuo to a small volume. The resulting residue is taken up in chloroform and water, and the chloroform solution is washed with cold dilute hydrochloric acid, dilute sodium bicarbonate and finally water.
The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crystallized residue (approximately 88.4 g.) Is triturated with 200 ml. of absolute ethanol and the mixture is filtered after a short cooling in the refrigerator. The first fraction of
EMI5.3
crystals represent approximately 58.6 g., and melt at approximately 165 / 1660C. An additional amount of 5.6 g. of the compound is obtained by concentration of the mother liquors. A small sample, recrystallized for analysis from ethyl acetate and dried to the following properties: melting point about 165.5-166; ([alpha]) D23 around + 106 (c.1.0 in
EMI5.4
THIS 3); analysis calculated for C30H3.0SS: 0.64.51 ii, 6.81; S, 5.73; found (approximately); This 64.55; H, 6.84; S, 5.7S /.
(si) Deacetylation of acetate-21 of a 4¯pregnene -11 1 21triol-3120-dione 11 g-tosy-ate: To a solution of 115 mg. -pregnane-11 0 (, 17 0 (, 21-triol-3,20-dione 11 c <-tosylate (VII)) in 1 ml of chloroform, 5.5 ml of methanol are added. The resulting mixture is heated to 40 and
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a solution of 86 mg is added thereto. of potassium bicarbonate in 1.6 ml. of water. The yellow solution is left to stand at room temperature for 18 hours and, after the addition of 2 ml. of water, is concentrated in a vacuum to a small volume. The residual mixture is extracted with chloroform and the chloroform solution is washed with 1-water and dried over sodium sulfate.
Removal of the solvent by evaporation leaves a residue (about 119 mg) which readily crystallizes with acetone. The pure # 4 -pregnenë-11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione 11 o-tosylate (VIII) obtained has the following properties: melting point about 130.5-131;
EMI6.1
(o () about + 70 (ce 1.0 in c-.tIC13); analysis ± calculated for O2sH360: C, 65.12; H, 6.97; found (approximately) C, 65.29; H, 7.22 /.
A sample of this # 4-pregnene-11 o (, 17 [alpha], 21-triol-3,20 -dione 11 [alpha] -tosylate, after reacetylation with pyridine and acetic anhydride provides the acetate - 21 (VII), melting point 164-166.
EMI6.2
(c) lJ-acetate-21. 4.9 (11) -pregnadiene-17 oi, 21-diol-3,20-dione (XI) from acetate-21 of 46 4¯pregnena - il 01 ... 17 I-2i-tiol 3.24 -dione 11 QÇ-tosvlate (VII)
A solution of 58.6 g. # 4-pregnene-11 [alpha], 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione 11 o (-tosylate-21 acetate) and 117.2 g of anhydrous sodium acetate in a 1. of glacial acetic acid is heated with reflux for one hour. After evaporation of the greater part of the acetic acid in vacuum, the residue is taken up in chloroform and is extracted with water and then with dilute sodium carbonate and again to the water.
The
EMI6.3
Chloroform solution containing the desired G1 -'llJ 1-acetate -21-pregnadiene -17 O (, 21-diol, 20-dione (XI) is dried over sodium sulfate and the chloroform is removed in vacuo. crystallized residue (about 40.6 g.) is triturated with 140 ml. of acetone and the resulting suspension is filtered off with a vacuum pump. Recrystallization of the dry crystals (about 33 g.) with ethyl acetate provides acetate-21 from
EMI6.4
4.9 (11) -pregnadiene - 17 0 (., 2l-diol-3,20-aion pure (XI), having the following properties: melting point about 234-235.5, (o () about + 11 '( ce 1.0 in CHC13) 'analyze (calculated for Cz3i305'1' 'H' '' found (approximately): 0.71.57; H, 'ï.85 ,,.
(c: variant) A 4.9 -oreanadiene-17 ol.21-diel-3.2odione acetate-21 is also prepared by refluxing a 150 mg solution. 44¯pregnene-11 oC, 17 acetate-21 (2ltiol-3, 20-d.ione 11 o (-tosylate and 250 mg. of potassium formate in 215 ml. 98% diacid formic acid for one hour and treating the resulting mixture as described in d.
EMI6.5
(cI) Hydrolysis of acetate-21 of A 4'g (f ') prenadiene-17 0 (. 21-diol-3,20-dione: In a solution of 600 mg. of acetate-21 of 4, 9 (11) ¯pregnadiene-17 0 (, 21-diol-3,20-dione in 8 ml. Of hot chloroform, 6 al. Of methanol and a solution of 920 mg. Of potassium bicarbonate in 16 ml. Are added. D The mixture is refluxed for one hour and then allowed to stand at room temperature for 18 hours. After removing the methanol and chloroform in vacuo, the aqueous mixture is extracted with chloroform and the chloroform extract is extracted. washed with water and dried over sodium sulfate Evaporation of chloroform in vacuum leaves the
EMI6.6
0 '(') -pregnadiene-1 o (, 21-diol-3,20-dione (XII) as a crystalline residue hardly soluble in most ordinary organic solvents.
Recrystallization with peroxide-free tetrahydrofuran provides the product with the following properties: point
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melting about 231-233; (O \) D about + 100 (c, 0.1 in CHCl3); ana-
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EMI7.1
Ccalc lysis, t1a for C21HZ0: G. 7j.27; H, 8.14; found (approximately) C, '73.14; H, b.O-7 'd 9 O <-bromo-.6 4-preiZnene-11 acetate-21. 17 d. 21 -triol-3,20dione (XV) from acetate-21 de4à '' 9 (11) - re adene-1ol, 21d'ol-2O-dione (XI): 6.00 gr. Finely powdered 4.9 (II) -pregnadiene-17 [alpha], 21-diol-3,20-dione acetate-21 are dissolved in 600 ml. of pure hot dioxane. After addition of 60 ml. of water, the solution is rapidly cooled to room temperature while stirring.
In these
EMI7.2
Under these conditions, the acetate-21 of A -11) - pregnadiene-17 0 21-diol-3,20dione precipitates in the form of microcrystals. To the resulting suspension, 3.00 g of N-Dromo-acetamide and 30 ml are added. 1N aqueous perchloric acid and the mixture is stirred gently from time to time until it becomes completely clear, which takes 9 to 11 minutes. After a total reaction period of one hour, dilute sodium sulfite solution is added until the yellow solution is almost completely discolored. 750 ml are then added. of chloroform and the small aqueous phase floating on the surface is removed.
The chloroform-dioxane phase containing Dromhydrin (XV) is washed with dilute sodium bicarbonate and with water and is dried over sodium sulfate. Removing the solvents in a vacuum leaves an amorphous residue (approximately 8.0 g), which is dissolved in 30 ml. acetone. Crystallization rapidly ensued and yielded approximately 5.85 g of light cream colored crystals with the following properties: melting point
EMI7.3
about 132-133; (0 () 2 + 133 (c, 0.75 in THIS); and \ arc. 243 mu Max.
(i = 14.500). - (", 1 additional yield of about 0.61 g. Of the compound is obtained from the mother liquors of acetone. The total yield in this case is about 6.46 g. Or about 86% of the compound. Theory An analytical sample dried in vacuum at the ambient temperature is analyzed as follows: calculated for 0 il 0 57.17; H, 6.42; Br, 16.54; found
EMI7.4
(approximately G, 5'.t7; 3H, .56; or, 16.11 I Using 4.9 (11) -pregnadiene-17, 21-dzol 3, z0-d.ïone (XII) in place of its acetate (.Z) in the previous procedure, 9 o (-bromo- -pregnene-11; ïrl c (, 21-triol-3,20-dione (XXVII) is obtained.
When the reaction is carried out with sulfuric acid instead of perchloric acid, the yield is about 45% of theory, which is presumably due to the formation of the 11-sulfate ester. of XV.
EMI7.5
9o-bromo-0 4-pregnene-11 // g, 17 0 (, 21-triol-3,20-dione acetate-21 shows approximately 1/3 of the activity of cortisone acetate in the live glycogen deposition test according to Pabst, Shep-
EMI7.6
pard and 1ùizenga (Endocrinology, at-1, 55 (1947).
Like other 1J -hydroxy derivatives; 9 pc bromoL \ 4¯precnene-ll; 1,17 0 (, 21-triol-3 20-dione acetate 21 is recovered unchanged after treatment with pyridine and acetic anhydride at room temperature for 18 neures .
EMI7.7
Ce) α.-Bromocortisone acetate-21 (XVI) from 912 acetate -21 (-bromo-A -pregnene-11S. 17 ". 21-triol-3.20-dione (XV): A a solution of 149 mg of acetate-21 of 9 o (-bromo- A 4¯pregnene-llf9, 17 t9,, 21-triol 32ü-dione in 6 ml. of glacial acetic acid, is added at temperature a solution of 40 mg of chromic acid in 4 ml of glacial acetic acid The addition is carried out in four fractions of 1 ml, while waiting each time for the color of the solution to change from brown to green. after 11 minutes the reaction is terminated by adding 1 ml of alcohol; and after another 10 minutes the solution is evaporated.
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very close to dryness.
The residue is distributed between 5 mls. water and 20 ml. of chloroform and the resulting chloroform solution is extracted with water, dilute sodium bicarbonate and again with water. After drying over sodium sulfate, the chloroform is removed in vacuo and the
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residue (about 158 mg.) containing 9 o-bromocortisone acetate (XVI) is crystallized with methanol. A total of about 83 mg is obtained. of crystalline compound which, after additional crystallization, has the properties
EMI8.2
following prayers; melting point about 2200; (c) 23 + 235Q (c, o, 62 in CECI); max. ale. 237 m u (= 16,100). An analytical sample dried at 1000 in vacuum gives the following analysis ± calculated for C23H29
EMI8.3
063r: C, 51,41; H, 6.03; Br, 16.61; found (approximately) 0.57.30; H, 6.16; Br, 16.15].
9 [alpha] -bromocortisone acetate shows approximately 1/2 the activity of cortisone acetate in the live glycogen deposition assay.
EXAMPLE 2.
EMI8.4
Preparation of 9 o (-bromo-ll 8 -hydroxyprogesterone (XX) (a) 11 o (-tosyloxyprogesterone (IX) from 11 dro progesterone: 376 mg. Of 11 o (-hydroxyproesterone are tosylated in 3 ml. Of anhydrous pyridine) with 292 mg. of p-toluenesulfonyl chloride, as described above for epi-F (example 1, section b). 442 mg. of crude tosylate are obtained and give, after crystallization with absolute ethanol approximately 340 mg of crystals.
Pure 11 o (-tosyloxyprogesterone (IX) is obtained by additional crystallization with ethanol and has the following properties melting point about 154-157; ([alpha]) D24
EMI8.5
f 121 (c; 0.97 in OECI 3); analysis -calculated for Cz8H36Q5S: 0.69.42; H, 7.43; S, 6.61; found (approximately) 0.69.23; H, 7.25; S, 6.6IJ.
, b) A '' g ('1} -arenadi.ene- 20-dione XIII starting from 11 o (-tosYloxyprogesterone (IX): 84 mg. of 11 -tosyloxyprogesterone are reacted with acetate of anhydrous sodium (167 mg) in glacial acetic acid (3 ml) and the reaction mixture is treated as described above for Stage VII XI (Example 1, section c). The resulting product (approximately 51 mg ) cannot be purified by crystallization alone, so it is dissolved in 1 ml of benzene and 4 ml of hexane and chromatographed on 1 g of alumina washed with sulfuric acid.
A mixture of one part of benzene and 4 parts of hexane gives by elution approximately
EMI8.6
39 mg. from A 4.9 \ .1l! -pregnadiene-3,20-dione (XIII) which, after recrystallization with ether and hexane, has the following properties: melting point about 121-123; ([alpha]) D23 + 1510 (c, 0.85 in acetone); + 1710 (c, 0.58
EMI8.7
in (; ti? 13. Analysis calculated for Cz1H280z 'C, 80.77; H, 8.9 <; found - J'. '21 28 2 (approximately) C, 81.00; H, 8.04:].
Shoppee and Reichstein (Helv. 24, 351 (1941)) reported a melting point of 1220 and an ([alpha]) D + 1450 for this compound.
EMI8.8
(c) -raromo 11 -hvdroyy7progesterone (XX) from '' g (11} -renadiene 3, '0 - dione (XIII):' This transformation is carried out by reaction with N-oromoacetamide and ' perchloric acid in the same manner as the transformation of XI to XV described above (Example 1, section d); EXAMPLE 3.
EMI8.9
Preparation of 9 al-bromocorticosterone acetate (XVII).
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EMI9.1
(jar 21 eepicorticosterone acetate (VI) from epicorticosterone (III): 347 mg of epicorticosterone are acetylated in 4 ml of anhydrous pyridine with 0.1035 ml of acetic anhydride at 0 for 18 hours.
The substantially pure and amorphous epicorticosterone acetate (about 400 mg.) Is isolated substantially as described above for Stage I # IV (Example 1, section a). '
EMI9.2
(b) Epicorticosterone 11 -tos late (X) acetate-21 from epicorticosterone (VI) acetate-21: 400 mg. of amorphous e-picorticosterone acetate-21 obtained in a are treated with 400 mg. of ptoluenesulfonyl chloride in 5 ml. of pyridine and the reaction mixture is worked up as described above for Step IV VII (Example 1, section b). The resulting tosylate (about 492 mg.) Cannot be obtained in crystalline form. It is therefore subjected to the following operation without further purification.
EMI9.3
(c) 0 4.9 (11) -pregnadiene-21-o1-3.20-dione (XIV) acetate-21 from epicorticosterone-acetate-21 11 -tos late X: 492 mg. epicorticosterone acetate-21 vil -tosylate as obtained in b are treated with 986 mg. anhydrous sodium acetate in 9 ml. of glacial acetic acid and the reaction mixture is treated as described above to
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the VIT --- 1XI stages (example 1, section c).
The residue (about 390 mg.) Readily crystallizes with acetone, and after further crystallization with this solvent gives about 100 mg. pure A s 1-1-pregnadiene-21-ol-3,20-dione acetate having the following properties: melting point about 15805-119.5; () 23 + 1280 (c, 0.98 in acetone) and + 150 (c, 1.13 in CHCl3); analyzed / calculated for C23H3004: C, 74.56; H, 8.16; found (approximately) C, 74.79; H, 8.11¯ /.
EMI9.5
Shoppée and Reichstein (Helv., 26 1316 (1943) reported a melting point of 159 and ([alpha]) D18 + 1290 (acetone) for the compound.
An additional quantity of the pure product is obtained in chroma-
EMI9.6
graphing the mother liquors in benzene (1 ml.), on alumina (5 g) and eluting the acetate of yl -pregnadiene-21-ol 3.2Qdione with benzene. d 9 -bromocorticosterone acetate (XVII) from 9 (f1) -prenadiene-21-oI 3.20-dione acetate (XIV): 72 mg. A '' 9 (ff) -pregnadiene-21-0l 3,20-dione acetate are treated with 38 mg. of N-bromaketamide and the reaction mixture is treated as described above for Stage XI --- + XV (Example 1, section d).
The resulting crude product (about 196 mg.) Is recrystallized with acetone and hexane to provide pure 9 o-bromocorticosterone acetate (XVII) having the properties.
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following tees: melting point about 152-1530; (0 () 23+ 1730 (c; 0.94 in CHCl3); and analysis ± calculated for C23H3105Br: C, 59010; H, 6.68; Br, i.10; found (approximately) C, 59.15; H, 6.70; Br, 17.03].
Following the procedure of section e of Example 1 but using 9 o acetate (-bromocorticosterone, 9 [alpha] acetate - bromo-dehydrocorticosterone is obtained.
EXAMPLE 4.
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Preparation of '-pregnene-9,, ll-oxydo-1? 0 (, 21-diol- 3,20-dione (XIX) or its acetate-21 (XXI) (a.) 6 4¯-pregnene-99, 11 -o do-¯1 21-diol-3.20-dione (XIX) from acetate-21 of 9 -bromoea 4 --- preçnone-11/1?,., - triol -, = 20-dione (XV): To a solution of 115 mg '. acetate-21 from 9 0
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EMI10.1
bromo-, L "-pregnene-11, 17 4, 21-triol-3,20-dione in 10 ml of methanol, a solution of 103 mg of potassium bicarbonate in 1 ml of water is added. The resulting solution is left to stand at room temperature for 18 hours, after which 4 ml of water is added and the solution is freed of methanol in vacuo. Chloroform is added to the residue, and after mixing and separation of the layers, the solution chloroform solution is washed with water and dried over sodium sulfate.
Evaporation of the solvent leaves a residue (about 82 mg.) Which readily crystallizes with acetone.
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Pure 4â4 -pregnene-9 // 3 11 / E-oxydo-17,21-diol 3,20-dione (XIX) has the following properties: melting point about 206-208; (o (.) 2 + 23 (c, 0.75 in Choc1), A ai c: 243 m u 13-700); Analysis / "Calculated for C21H205: C, 70.02; Fi, 7.77; found (approximately) G, 70.39; H, 7.95 /.
(b) 4'-prenene-9 acetate-21 19 -ox.vdo-17 0 (.21-diol-20-dione XXI from 4-e ene-11 acetate-21 1 s 21- triol-3,20-dione (XY):: 'A solution of 2.5 g. of 9 o-bromo-4 to 4-pregnene-7 acetate-21 / g, 17 0 (, 21-triol-3, 20-dione (see section d of Example 1) and 6.25 g of potassium acetate in 190 ml of absolute alcohol is refluxed for 50 minutes. After addition of 20 ml of water, the solution is concentrated in vacuo for incipient crystallization. Water is again added (50 ml.) and crystallization is completed in the refrigerator. The first fraction (about 1.31 gr.) melts at about 209.5-210.5, a second fraction (about 291 mg), melting at about 206-208, is obtained by concentration of the mother liquors.
The pure analytical compound obtained by crystallization with acetone melts at about 210-212 and a ([alpha]) D + 41
EMI10.3
(c, 0.70 in GHG13); n j aZc. 243 m. (= 15,500). Its appropriate analysis, 3 max. ximative (calculated for OH3006: 0.68.63; H,? 51): 0.69..02; H, 7.l.2.
The 13 -oxidized compounds according to the invention (eg XXI) are very reactive (unlike the 0 (-oxidized) compounds and readily react with agents known to open oxidized rings under mild conditions. Thus the ring can be split, inter alia, by hydrobromic acid to obtain the corresponding 9 [alpha] -bromo-11ss -hydroxy compound (XV), '' by hydriodic acid to obtain the 9 o compound (-iodo- 11ss -hydroxy corresponding (XXII), with hydrochloric acid to obtain the corresponding 9 [alpha] -chloro-11ss -hydroxy compound (XXIII), with water to
EMI10.4
obtain the compound 9 o (-bydroxy-ll / 3-hydroxy corresponding (XXIV),
with acetic acid to obtain the corresponding 9 0 <-acetoxy-li / 9 hydroxy compound (XXV), with KSH (or another alkali metal hydrosulfide) to obtain
EMI10.5
nir the corresponding 9 c (-SH-113 -hydroxy compound, with CH 3SNa (or another alkali metal mercaptide) to obtain the corresponding 9 [alpha] -SCH3-11ss-hydroxy compound (or another sulphide), with Na OCH3 (or another al-
EMI10.6
alkali metal coolate) to give the corresponding 9 o (-OGH3-11j8-hydroxy compound (or another alkoxy compound), with sodium amide to obtain the corresponding 9 [alpha] -amino-11ss -hydroxy compound , or by reagents such as the sodiomalonic ester and the sodioacetoacetic ester for
EMI10.7
obtain the corresponding 9 0 <-X-11A -hydroxy compound,
where X is the special ester residue, for example -CH Co0C2H5 Compounds 9o (-SR-
COOC2H5 11ss-hydroxy thus obtained (R being H, alkyl or aralkyl), for example a-
EMI10.8
9 O ketate (-methyl-mercapto-17 -hydroxycorticosterone, can be converted to the corresponding 9 [alpha] -H-11ss -hydroxy compound, for example 17 o-hydroxycorticosterone acetate, by heating with Raney nickel in alcohol (reduction of Mozingo). The schematic representation
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of some of these transformations is indicated by the following formulas-
EMI11.1
your:
Y 2 c # LOA- 0 = 1CH2OAC C = 0 - - - - OH - - -1OH (10) (il) .j.jj (la) Y # 'R 0 == HR CL- XI XV R = Br XXII R = I XXVII R = H XXIV R = OS XXV R = 0àa XXIII R = Cl EXAMPLE 5.
EMI11.2
Preparation of 21-triol-3.20-dione bromo- -prepmene-21 acetate (XV).
Has a solution of 25 mg. A 4-pregnene-9,11oxydo-17 os, 21-ca, ol 3,20-dione (XXI) acetate in 0.5 ml. glacial acetic acid and 0.5 ml. of carbon tetrachloride, 0.04 ml is added at room temperature. 30% hydrobromic acid in glacial acetic acid. After 10 minutes, 10 ml are added. of chloroform, and the mixture is extracted with dilute sodium bicarbonate and with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo, and the residue (weighing about 33.5 mg) is crystallized with ac-
EMI11.3
tone.
The acetate-21 of 9 0 (-bromo-A 4pregnene 11, 17, 21-triol-3,20-dione is obtained in a yield of about 29 mg., Melting at about
EMI11.4
126-128 and having (0 () 2 + moo (c, 0.98 in OH 1.3) 'EXAMPLE 6.
EMI11.5
Preparation of -Iodo-e -Dreenene-11 acetate. 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione (XXII).
EMI11.6
A solution of 204 mg. A 4-pregnane-9/9, 1 oxido-17 a'â> 21-diol 3> 20-dione (XXI) acetate (XXI) in 20 ml. of chloroform is cooled to -2% in a salt-ice bath, and 0.4 ml is added. freshly distilled 55% aqueous hydriodic acid. The mixture is stirred completely for 20 minutes, after which water is added and the layers are separated. The chloroform solution is washed with dilute sodium bicarbonate, dilute sodium sulfite and water, and is finally dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo leaves about 279 mg. of a crystalline residue which is recrystallized from ethyl acetate, taking care to maintain the temperature at -dea-
EMI11.7
under l0.
The pure 9O (-iodo- a -pregnene-11 /, 17 z, 21-triol-3,20-dione acetate-21 obtained begins to brown at about 80, sinter at about
EMI11.8
100 and decomposes to about 110; it has () D 140 (c, 0.53 in OHC1.3J ale: 243 mt (d = 11,000). Its analysis (calculated for C23H3T06I 'C, 52.08; H, 5.9; 1.23.93): C, 52.5l.,; H, 6.44; 1,22.60. Following the process of section e of example 1 but
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
using 9 o (-iodo- 4¯pregnene-² '17 0 (, 21-triol-3,20-dione acetate-21), the compound 9 [alpha] -iodocortiso- acetate is obtained. born.
EXAMPLE 7.
EMI12.2
Preparation of o-chloro-d -nregnene-11 acetate-21.
J: L ..! 1! .... 21-triol-3.20-dione (III).
Has a solution of 102 mg. ga f-pregnene-9,11 -oycio-17 p (, 21-diol-3,20-dione acetate-21 in 10 ml of chloroform, added at 0.15 ml. 0.5 N hydrochloric acid in chloroform (3 mols equivalence) After 30 minutes, ice and dilute bicarbonate are added to wash off the excess acid, and, after separation of the layers, the chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness The crystallized residue, which weighs about 110 mg, is recrystallized twice from acetone.
The
EMI12.3
properties of pure 9o (-chloro- to 4-pregnene-1 11'3 110 (, 21-trio 3,20-dione acetate-21 are as follows: melting point about 201-202; (at ()) +139 Ce ,,, 0.6 in CHCl3);. 241 m (i = 15,800); and approximate analysis (calculated for C23H31O6Cl: C, 62.93; H, 7.12; Cl, 8.07) gives C, 63.23 ; H, 7.41; CI, 7.70.
Following the process of section e of example 1 but
EMI12.4
using 9 o (-chloro-17 0 (-hydroVeorticosterone) acetate-21., 9 9 (-chlorocortisone acetate is obtained with the following properties: melting point 253-254 (decomposition); ([alpha]) ) D22 + 252 (c, 1.1 in chloroform).
EMI12.5
The use of α 4-pregnene-3, 11-oxydo-17 0 (, 21-diol-3,20dione '(4IX) in place of its acetate-21 (XXI) in Examples 5, 6 and 7 provides the corresponding 9 c (-bromine, 9 o-iodine and 9 o (-chlorinated deacetylated compounds. These deacetylated compounds cannot be obtained by saponification of the corresponding acetate-21, because the epoxy ring is¯ closed in the saponification .
EXAMPLE 8
Preparation of cortisone acetate
EMI12.6
Has a solution of 25 mg. 9 -romocortisone acetate (XVI) in 2 ml. of glacial acetic acid, a total of 48 mg is added at the temperature of the steam bath with stirring. zinc powder. Additions are made in small portions and the reaction is stopped after 15 minutes on the steam bath. Residual zinc is removed by centrifugation and the acetic acid solution is evaporated to dryness in vacuum. The residue is taken up in 4 ml. water and 20 ml. chloroform; after separation of the layers, the chloroform solution is washed with water, dilute sodium bicarbonate and again with water; and after drying over sodium sulfate, the solution is evaporated to dryness.
The residue (about 23 mg.), After two crystallizations with acetone, provided crystals melting at about 238-241 (opaque at about 85), which did not lower the melting point of genuine cortisone acetate. The infrared spectrum of this product is identical to that of cortisone acetate.
EXAMPLE 9.
EMI12.7
Preparation of 17 0 acetate (-hvdroxv-corticosterone (XXVII) A solution of 100 mg. Of 9 o acetate-21 (-bromota 4¯pregnene-nf3, 17 (, 21 triol 3, 20- dione (XV) in 30 ml of alcohol and 5 ml of water is stirred with 1.0 g of zinc dust at room temperature (23) for 19 hours. At the end of this period, the zinc dust is removed by centrifugation and washed with alcohol.
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that is concentrated in vacuo until most of the alcohol has evaporated, and the remaining aqueous suspension is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue (weighing about 84 mg.) Is dissolved in 1 ml. of chloroform and 4 ml. of benzene, and is chromatographed on 2 gr. silica gel (Davison N 923). Elution of the column with chloroform and benzene (1: 1) affords pregnadiene-17 [alpha], 21-diol-3,20-dione acetate-21, mp about 233-236, identified by infrared comparison with an authentic sample, followed by mixed fractions melting at a lower temperature. Elution with 250 ml. of chloroform provides about 25 mg. of 17 [alpha] - hydroxycorticosterone acetate which, after recrystillation with acetone, melts approximately
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ron 216-218.5 and at (or) 3 + 1560 (c, 0.36 in GHC13). 241 mi (ss = 16; 700).
Its approximate analysis (calculated for C 3 E '32 0: C, 68.29; H, 7.97) gives C, 68.47; H, 8.14.
An authentic sample of 17 c-hydroxycorticosterone melting at 218-2200 a ([alpha]) D23 + 1570 (c, 0.37 in CHCl3) and exhibiting an infrared spectrum identical to all of them will mislead that of the sample below. above.
EMI13.2
The reaction of 9 v acetate-21 (-bromo- Q 4¯pregnene-, 17 [alpha], 21-triol-3,20-dione (XV) with potassium iodide in acetone at the room temperature for a week gives quite a yield
EMI13.3
quantity of 46 * 6 -pregnatriene-17 acetate 0.2l-diol-3,20dione, melting at about 188-191 and having (0 () 3+ 531 (c, 1.02 in CHCl3), Max 244 m J ' (é = 14.300), 285-300 m) l (la = 3,100). 385 m j1 (l. = 6, 700). max. The reduction of 9-oiodo- to4-pregnene-11., 17 0, 21-triol-3,20-dione acetate-21 (XXII) with zinc dust in diluted alcohol under the above conditions above provides 17o acetate (-bydroxycorticosterone with approximately the same roundness.
EXAMPLE 10.
EMI13.4
Preparation of 4¯pregnene-11 -o2Zdo-21-acetate (, 2l-diol-3.20-dione (XXVI) 200 inject. Of 4.9 (11) -pregnadiene -17 acetate-21 o (, 2l-diol-3,20-dione (XI) are dissolved in a 0.024 M solution of 50 ml of perbenzoic acid in 0 chloroform, and the solution is allowed to stand in a refrigerator for 24 hours. iodometric titration at this point in time indicates the consumption of 1.06 mol. of perbenzoic acid equivalent. The chloroform solution is extracted with dilute sodium bicarbonate, sodium iodide in dilute sulfuric acid, water, dilute sodium thiosulfate and again water, then dried over sodium sulfate.
Removing the solvent in vacuum leaves about 186 mg. of a crystalline residue which is recrystallized with acetone. Acetate
EMI13.5
-21 de -pregnene- 9e <, ll fflroxydo-17 os, 21-diol-3.20-dione.Bur melts at about 248-2490 and a (0 () D3 + 99 (c, 1.09 in CH013); 238 min ( # = 16.000) Its approximate analysis (calculated for C23H30O6: C, 68.63; H, 7.51) gives C, 68.74; H, 7.38.
EMI13.6
By reacting 4,9 (II) -androstadiene-3,17-dione with N-uromoacetasiide as described in section d of Example 1, 9 a (-bromo-4 -androstene 3 is obtained, 17-cl.ione By substitution of the appropriate carrier reagent (constituent
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anionic) for aqueous perchloric acid in section d of example
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1, the corresponding compound 90 (-bromo-llig - (anionic component) is obtained.
Thus, by substituting methanol (or another anhydrous alcohol such as denzyl alcohol), the compound 9 [alpha] -bromo-11ss-alkoxy is obtained; by substituting a lower fatty acid, the corresponding 9 [alpha] -bromo-11ss-acyloxy (for example acetoxy) compound is obtained; and by substituting a halogenated acid, the corresponding 9o (-Dromo- 11 / $ - halo (eg chlorinated) compound is ootient.
The invention can be implemented with other variants while remaining within the scope of this invention.