Procédé pour la préparation de composés stéroïdes L'invention concerne u .n procédé de préparation de 6-fluoro-3-céto-44-pregnènes, -androstènes, -chole- stènes et -sapogénines à partir des 3-céto-44-stéroï- des correspondants par réaction avec du fluorure de perchloryle.
Les 6-fluorostéroïdes sont d'efficaces agents thé rapeutiques bien connus qui peuvent posséder soit la configuration 6a-fluoro, soit la configuration 6p fluoro. Les premiers. possèdent des propriétés théra peutiques particulièrement intéressantes, et les der niers sont particulièrement utiles comme produits in termédiaires au cours de la synthèse des premiers.
On a effectué dans le passé la synthèse de 6-fluoro- stéroïdes en recourant à des procédés coûteux, com- portant un grand nombre d'opérations élémentaires, ce qui les rend industriellement peu attrayants. Le procédé selon l'invention permet une synthèse éco nomique et comparativement facile pour la produc tion industrielle des 6-fluorostéroïdes.
Il a été signalé dans la littérature que la 2a-fluo- rohydrocortisone a été préparée par la réaction du fluorure de perchloryle et du sel de sodium de la 20-éthylènedioxy-2-méthoxyalyl-11 r,, <B>17a,</B> 21-trihydro- oxy-4-pregnène-3,20-dione suivie de la séparation du groupe méthoxyalyl et de l'hydrolyse du produit ré sultant.
On a découvert maintenant que des 6a-fluorosté- roïdes peuvent être préparés par réaction du fluorure de perchloryle avec un 3-énol-éther ou -ester d'un 3-céto-44-stéroïde. Le procédé selon l'invention, tel qu'il sera décrit plus loin,
a pour résultat l'introduc tion d'un groupe 6p-fluoro avec élimination simulta née du substituant 3-énol pour aboutir à l'obtention d'un 6(3-fluoro-3-céto-A4-stéroïde. Les produits sté roïdes résultants peuvent alors être convertis en leurs épimères, les 6a-fluoro-3-céto-04-stéroïdes, par des procédés connus.
Le procédé selon l'invention est mis en aeuvre en plaçant simplement un éther ou ester d'énol du 3- céto-44-stéroïde choisi en contact avec du fluorure de perchloryle dans de l'eau ou dans un milieu orga nique inerte à l'égard de cette réaction, un catalyseur étant également présent pour la réaction. Le rapport des réactifs doit être au moins équimoléculaire afin d'obtenir des.
proportions substantielles du produit désiré. De grands excès de fluorure de perchloryle (excès allant jusqu'à 2000% et davantage) ont été mis en oeuvre, mais sans procurer d'avantage appré ciable.
La réaction est amorcée à peu près instanta nément lors du contact du réactif avec le stéroïde et est généralement complète en un laps de temps aussi bref que 10 à 15 minutes, bien qu'il soit parfois avantageux d'utiliser un temps de réaction plus long, particulièrement lorsque le stéroïde choisi comme matière première possède une solubilité limitée dans le système solvant servant à la réaction.
Comme milieu organique inerte, on peut utiliser des alcools tels que des alkanols inférieurs comme, par exemple, méthanol, éthanol et propanol, des al kanones inférieures, par exemple acétone et méthyl- éthylcétone, le dioxane, le tétrahydrofurane, des éthers d'alcoyle inférieur de l'éthylèneglycol, du di- éthylèneglycol, par exemple l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol et du diéthylèneglycol,
et autres com posés analogues.
Un catalyseur doit âtre présent dans le mélange réactionnel pour permettre à la réaction de s'effec tuer. Les catalyseurs préférés sont les catalyseurs nu- cléophiles faiblement basiques.
On emploie généra lement des composés. hydroxylés tels que l'eau, des alcools, en particulier des alkanols inférieurs tels que méthanol, éthanol et propanol, et des glycols tels que éthylèneglycol ;
des amines tertiaires hydrocar- burées telles que pyridine, des trialcoylamines, avan tageusement d'alcoyle inférieur, telles que triéthyl- amine, triméthylamine, des hétérocyles azotés N-al- coylés tels que N-alcoylpipéridine, N-alcoylmorpho- line, N-alcoylpyrolidine, N,N-diméthylbenzylamine,
des sels métalliques d'acides organiques carboxylés, de préférence des sels de métaux alcalins (Na, K, Li) d'acides alkanoïques inférieurs tels que les acides acétique, propionique, butyrique, et composés analo gues.
Il est évident que le catalyseur choisi ne doit pas réagir avec le composé stéroïde utilisé comme matière première en provoquant une modification de la structure dudit composé soit par dégradation, soit par toute autre altération chimique permanente. D'autres catalyseurs adéquats en vue de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être aisé ment trouvés à la suite d'essais systématiques effec tués au cours d'opérations à petite échelle selon l'inven tion.
Par exemple, 250 mg du composé stéroïde utilisé comme matière première sont ajoutés à 5 ml de solvant (acétone) contenant au moins une proportion équivalente de catalyseur, et on fait barboter du fluorure de perchloryle au travers du mélange réac tionnel. La présence de 6(3-fluorostéroïde peut alors être décelée par analyse chromatographique sur pa pier et/ou par analyse par absorption ultraviolette.
Pour l'analyse chromatographique sur papier, divers systèmes connus peuvent être utilisés systématique ment selon la nature du composé stéroïde dont on est parti. Le 6(3-fluorostéroïde possède une mobilité différente de celle du composé de départ, et est donc facilement décelable.
L'analyse par absorption ultra violette révèle une ?. max. à 233 m#t ou au voisinage de cette longueur d'onde pour le 60-fluorostéroïde, qui peut ainsi être distingué du composé de départ. Le coefficient d'extinction diffère lui aussi d'une fa çon marquée, celui du 6[3-fluorostéroïde étant géné ralement considérablement inférieur.
On a constaté qu'une proportion au moins équi valente de catalyseur est nécessaire pour aboutir à l'obtention du produit cherché avec un rendement substantiel. Généralement, on utilisera avantageuse ment un excès d'au moins 100% du catalyseur pour obtenir les meilleurs résultats. Des excès extrême ment importants de catalyseurs peuvent être utilisés sans que le rendement en produit s'en trouve appré- ciablement altéré. II va de soi que, lorsque le cata lyseur est liquide (par exemple de l'eau ou de l'étha nol), le grand excès peut servir de milieu pour la réaction.
Lorsqu'on se sert d'eau à la fois comme catalyseur et comme milieu, il est avantageux d'ajou ter un solvant organique soluble dans l'eau pour permettre un contact plus intime des composés utili sés comme matières premières. Comme il est bien connu, les stéroïdes utilisés comme matière première possèdent une solubilité limitée dans l'eau qui peut nécessiter un temps de réaction extrêmement long, ce qui n'est évidemment pas avantageux. On préfère donc que le pourcentage d'eau ne dépasse pas 75% en volumes, calculé sur la base du volume total de mélange réactionnel.
La température n'apparaît pas critique au cours de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. La réaction s'effectue déjà à des températures aussi basses que<B>-300.</B> Toutefois, des températures supé rieures à 50o ne sont pas recommandées, étant donné que leur utilisation ne s'accompagne pas d'avantages appréciables et peut conduire à l'apparition de réac tions secondaires qui provoquent un abaissement sensible du rendement en produit désiré.
L'agent fluorurant, le fluorure de perchloryle, peut être utilisé à volonté soit sous la forme liquide, soit sous la forme gazeuse. A ce point de vue, il peut être ajouté au mélange réactionnel d'un seul coup ou par petites fractions, par exemple goutte à goutte lorsqu'il est liquide, ou par un tube à dégage ment lorsqu'il est gazeux. La réaction peut être effec tuée à une pression égale ou supérieure à la pression atmosphérique, à volonté. Etant donné que le pH du mélange réactionnel tend à diminuer, on peut y ajouter un tampon pour maintenir ledit mélange au voisinage de la neutralité.
L'utilisation de tampons n'est toutefois pas essentielle au cours de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
Une fois la réaction terminée, les produits peu vent être obtenus en ayant recours aux procédés d'isolement classiques tels, par exemple, que filtra tion, centrifugation. Si le produit stéroïde est soluble, il peut être précipité par addition d'un non-solvant tel que eau, hexane, benzène, etc. Les produits peu vent être purifiés par des techniques telles que re- cristallisation ou chromatographie dans des colonnes constituées d'une manière adéquate.
Les produits utilisés comme matières premières pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont des énol-éthers ou -esters de composés connus qui peuvent être obtenus par divers modes opératoi res décrits dans la littérature chimique.
Les 3-céto-A4- stéroïdes utilisés comme matières premières sont des A4-pregnène-3-ones, des A4-androstène-3-ones, des 3-céto-A4-cholestènes et des 3-céto-A4-sapogénines qui peuvent être substitués par divers groupes.
Par exemple, ils peuvent comporter des groupes hydroxy et acyloxy en positions 11a, 11(3, 12, 14, 16, 17, 18, 19 et/ou 21 ; des groupes céto en positions 11, 12, 17 et/ou ; des atomes d'halogènes en positions 2, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19 et/ou 21 ; des groupes méthyle en positions 2, 7, 9, 12, 14, 15, 16, 17 et 21.
Il faut aussi comprendre les composés dé- hydro correspondants, par exemple les composés 9, (11) ; 11, (12) ; 14, (15) ; 16, (17), et/ou 17, (20)- déhydro. Les composés 3-céto-A4-stéroïdes utilisés comme matière première peuvent aussi comporter des groupes époxy en positions 9, 11 ; 11, 12 ; 14, 15 ; 16, 17 ; 17, 20 et 21, 21a, et des groupes acétal ou cétal en positions 17 ou 20.
Parmi les composés qui sont visés comme matiè res premières adéquates en vue de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, sous la forme de leurs 3-énol-éthers ou -esters correspondants, on peut citer A4-androstène-3,11,17-trione A4-androstène-17p-ol-3-one (testostérone) 19-nortestostérone A4-androstène-3,17-dione A4-androstène-17a-ol-3-one A4-pregnène-3,20-dione (progestérone) A4-pregnène-11p,17a,21-triol-3,
20-dione (hydrocorti- sone) A4-pregnène-17a-21-diol-3,11,20-trione (cortisone) A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-dione (composé S) A-1.9(11)_pregnédiène-17a,21-diol-3,20-dione 16a,17a-oyde-A4-pregnène-21-ol-3,20-dione A4-androstène-17a-ol-3-one 16a,17a-oxydoprogestérone 9a-fluorocortisone N'rii -progestérone 16a-fluorocortisone 16a-méthylcortisone A4-pregnène-21-ol-3,
20-dione (11-déoxycorticosté- rone) 9(3,l1(3-oxydo-A4-pregnène-16a,17a,21-triol-3,20- dione 2a-méthyl-9(3,1 l.@-oxydo-A4-pregnène-17a,21-diol- 3,20-dione A4,1 7.(2o)-pregnadiène-21-ol-3-one 17(3-pyruvoyl-04-androstène-17a-ol-3,11-dione 17a-hydroxyprogestérone 9a-bromo-A4-pregnène-3,11,20-trione 19-norprogestérone A4-pregnène-1 1a,17a,
21-triol-3,20-dione 21-méthyl-16a-fluoro-A4-pregnène-17a,21-diol- 3,20-dione 21-fluoro-A4-pregnène-17a,21-diol-3,11,20-trione A4-cholestène-3-one 11(3-hydroxyprogestérone A-lactone de l'acide 3-(3-céto-17a-hydroxy-A4-andro- stène-1.,17a-yl)-propionique. A l'exception de la 17(3-pyruvoyl-A4-androstène- 17a-ol-3,11-dione, les A4-3-céto-stéroïdes ci-dessus sont connus et peuvent être préparés par des modes opératoires normaux.
Les 3-céto-sapogénines corres pondantes peuvent être préparées par réaction de la sapogénine correspondante avec l'isopropoxyde d'alu minium ou le ter- butoxyde d'aluminium en présence d'un accepteur d'hydrogène tel que l'acétone ou la cyclohexanone dans un solvant organique inerte tel que benzène, toluène ou xylène.
Comme exemple de sapogénine, on peut citer la diosgénine. La sarsaso- pogénine, la tigogénine, la smilagénine et la néotigo- génine peuvent être converties en les composés 3- céto- correspondants et une double liaison peut être introduite en position 4 en ayant recours à des modes opératoires connus.
Les esters des composés susmentionnés avec des acides tels que les acides acétique, benzoïque, pro- pionique, butyrique, caproïque, cyclopentylpropioni- que, hémisuccinique et autres acides hydrocarbure- carboxylés dont la molécule comporte de un à dix atomes de carbone peuvent être également utilisés comme matière de départ.
Les 3-énol-éthers et -esters utilisés comme matiè res premières pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être préparés par des pro cédés bien connus. D'une manière générale, on pré fère utiliser des éthers d'alcoyle inférieur, par exem ple l'éther éthylique ou méthylique, ou des alkanoates inférieurs tels que l'acétate, comme dérivé du 3-énol lors de la mise en aeuvre du procédé selon l'inven tion.
On peut évidemment utiliser toute une gamme d'éthers ou d'esters, mais les dérivés susmentionnés sont préférés car ils sont plus économiques et plus facilement préparables. L'éther ou ester d'énol dont on part peut être utilisé à l'état purifié. A titre de variante, le dérivé d'énol peut âtre préparé dans un milieu réactionnel approprié et être converti, in situ, en le 6-fluoro-A4-3-céto-stéroïde désiré.
Un grand nombre des 6-fluorostéroïdes préparés par le procédé qui fait l'objet de l'invention sont uti les comme agents thérapeutiques, et ils sont d'ailleurs décrits dans les brevets américains suivants Nos 2838496, 2838498, 2838499, 2838502, 2838528, 2838546, 2838536, 2838540, 2838541, 2838544, 2838545, 2838547, 2838548.
D'autres sont intéressants comme produits inter médiaires en vue de la préparation d'autres 6-fluoro- stéroïdes thérapeutiquement efficaces. Par exemple, le 6-fluoro-composé S peut être converti en 6-fluoro- hydrocortisone par 11(3-hydroxylation à l'aide d'un micro-organisme du genre Curvularia, comme il est décrit dans le brevet américain No 2658023.
L'hy drocortisone peut être convertie en 6-fluoro-A4>9(11)- pregnadiène-17a,21-diel-3,20-dione par le procédé qui fait l'objet de l'invention. Le produit obtenu est un intéressant intermédiaire en vue de la préparation des 9-halostéroïdes correspondants. Les produits ob tenus selon l'invention peuvent aussi être déshydro génés en A1,4-stéroïdes par les enzymes d'un orga nisme du genre Protaminobacter comme le décrit le brevet américain No 287617.
Le fluorure de perchloryle, qui est le réactif uti lisé dans le procédé selon l'invention, est décrit dans la littérature, par exemple dans J. Amer. Chem. Soc. 80, p. 6533.
On peut effectuer l'épimérisation des 6(3-fluoro- stéroïdes en traitant le 6(3-fluoro-stéroïde par une solution d'un acide ou d'une base dans un solvant approprié tel que acide acétique, chloroforme ou alcanols inférieurs, par exemple méthanol ou éthanol.
C'est ainsi que le 6a-fluorostéroïde est traité par de l'anhydride chlorhydrique dans de l'acide acétique pour obtenir le 6a-fluorostéroïde. On peut aussi uti liser, dans ce but, de l'anhydride chlorhydrique dis sous dans du chloroforme, ou de l'hydroxyde de po tassium dissous dans du méthanol, dans certains cas.
<I>Exemple</I> 1 - 21-acétate de 6(3-fluoro-A4-pregnène- 17a,21-diol-3,20-dione. Un mélange de 4,16 g de l'éther éthylique de 3- énol du 21-acétate de A4-pregnène-17a,21-diol-3,20- dione et de 1 g d'acétate de sodium dans 120 ml d'acétone aqueuse à 25% est traité par du fluorure de perchloryle dans un flacon à pression en secouant sous 3,5 kg/cm- pendant 15 minutes.
Le produit com mence à se former à peu près instantanément dès l'addition du fluorure de perchloryle. Le produit so lide obtenu par filtration et concentration et filtration ultérieures du mélange réactionnel est lavé avec de l'acétone aqueuse à 20%. On obtient au total 3,05 g de produit qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 188-189o (déc.).
L'analyse élémentaire du produit donne les résul tats suivants Calculé comme monohydrate C 65,08 ; H 7,84 ; F 4,48 Trouvé C 65,8 ; H 7,88 ; F 4,47 Le produit obtenu peut être épimérisé en 21-acé- tate de 6a-fluoro-A4-pregnène-17 ,21-diol-3,20-dione par traitement à l'anhydride chlorhydrique dissous dans de l'acide acétique.
<I>Exemple II:</I> Une solution de 8,32 g de l'éther éthylique de 3- énol du 21-acétate de A4 pregnène-17a,21-diol-3,20- dione dans 120 ml d'acétone et 12 ml d'eau est re froidie jusqu'à - 20 , et on y ajoute<I>2,2 g de</I> fluo- rure de perchloryle liquide. La température s'élève jusqu'à 00 et le produit précipite.
Une filtration sui vie de la concentration et de la filtration du mélange réactionnel permet d'obtenir 8,1 g du produit qui est identique à celui obtenu dans l'exemple I.
<I>Exemple 1I1 -</I> 21-acétate de 6(3-fluoro-16a,17 - oxydo-A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-dione. Une suspension de 4,5 g de l'éther éthylique de 3-énol du 21-acétate de 16a,17.u-oxydo-A4-pregnène- 17a,21-diol-3,20-dione dans 120 ml d'acétone et 50 ml d'eau est secouée dans un flacon à pression sous 1,75 kg/em2 de fluorure de perchloryle jusqu'à ce que le produit qui constitue la matière première se dissolve (ce qui demande de 35 à 40 minutes).
Le mélange réactionnel est alors concentré sous pres sion réduite jusqu'à obtention d'un solide gommeux qu'on fait recristalliser dans l'éthanol. Le premier jet de cristaux obtenu est rejeté, et on abandonne le fil trat au repos pendant une nuit, au cours de laquelle, le produit cristallisé se sépare. Un échantillon du produit séché fond à 155-156. L'analyse par absorp tion ultraviolette révèle 1 rnax. = 234.
Le produit obtenu peut être épimérisé par traite ment au moyen de HCl dans l'acide acétique pour obtenir le composé 6a-fluoro-correspondant. <I>Exemple IV -</I> 21-acétate de 6(3-fluoro-04,9(ll)-pre- gnadiène-17u,21-diol-3,20-dione. A un mélange de 4,14g de l'éther éthylique de 3-énol du 21-acétate de A4,9(ll)-pregnadiène-17a,21- diol-3,20-dione dans 120 ml d'acétone et 50 ml d'eau, on ajoute 1,5 g de fluorure de perchloryle ga zeux amené au moyen d'un tube à dégagement.
Le produit se forme immédiatement, dès que le gaz barbote dans le mélange. Le mélange réactionnel est alors filtré, concentré et refiltré pour obtenir un pro duit solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 20(l . L'absorption ultraviolette révèle î, max. = 233-234.
<I>Exemple V -</I> 6(i-fluoro-progestérone.
On reprend le mode opératoire de l'exemple. IV en utilisant l'éther méthylique du 3-énol de la pro gestérone comme matière première pour obtenir le produit voulu. Le produit peut être épimérisé en 6a- fluoro-progestérone par les procédés normaux.
<I>Exemple VI -</I> 21-acétate de 6p-fluoro-cortisone.
On reprend le mode opératoire de l'exemple IV en utilisant comme matière première l'éther éthylique de 3-énol du 21-acétate de cortisone. Le produit cherché est ainsi obtenu par des modes opératoires analogues.
<I>Exemple V11 -</I> 17,21-diacétate de 6p-fluoro-A4,q(",- pregnadiène-17 ,21-diol-3,20-dione. A une solution de 5 g de 3,17u,21-triacétoxy- A#1,5,2(1l)-pregnatriène-20-one dans 80 ml d'acétone, on ajoute une solution de 2 g d'acétate de potassium dans 50 ml d'éthanol sec. On fait barboter dans la solution un courant de fluorure de perçhloryle tout en agitant pendant une heure à la température am biante ordinaire. Le mélange est filtré et le filtrat est dilué avec 900 ml d'eau tout en refroidissant et en agitant.
Le produit cristallisé blanc formé est fil tré et lavé à l'eau pour donner 3,7 g de produit, P.F. 201-203o (déc.).
Le produit peut être épimérisé en l'isomère 6u sans autre purification ultérieure.
<I>Exemple V111 -</I> 17 ,21-diacétate de 6(i-fluoro-A4- pregnène-17a,21-diol-3,20-dione. Un mélange de 4 g de 3,17u,21-triacétoxy-A3,5- pregnadiène-20-one dans 120 ml d'acétone aqueuse à<B>25%</B> est traité par du fluorure de perchloryle dans un flacon à pression avec agitation sous 3,5 kg/cm2 pendant 15 minutes. Le produit est obtenu par fil tration, suivie d'une concentration et d'une nouvelle filtration du mélange réactionnel. Il est lavé avec de l'acétone aqueuse à 20%.
Le produit peut être épimérisé en isomère 6a par traitement à l'anhydride chlorhydrique dissous dans de l'acide acétique. <I>Exemple IX -</I> 17a,21-diacétate de 6(3-fluoro-16 , 17u-oxydo-A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-dione. A un mélange de 5 g de 3,17 ,21-triacétoxy-16 , 17u-oxydo-A3@ -pregnadiène-20-one dans 120 ml d'acétone contenant 2 ml de pyridine, on ajoute du fluorure de perchloryle gazeux tout en agitant pen dant une heure à la température ambiante ordinaire.
Le mélange réactionnel est alors concentré sous pres sion réduite et le résidu est recristallisé dans l'étha nol pour aboutir à l'obtention du produit cristallisé. <I>Exemple X -</I> 6P-fluoroprogestérone.
On reprend le mode opératoire de l'exemple VII en utilisant de la 3-acétoxy-A3,i,-pregnadiène-20-one comme matière première pour obtenir le produit cherché, qui peut être ensuite épimérisé en 6a,fluoro- progestérone par les modes opératoires normaux. <I>Exemple XI -</I> 17a,21-diacétate de 6(3-fluoro-A4-pre- gnène-17 ,21-diol-3,11,20-trione. On reprend le mode opératoire de l'exemple VII en utilisant de la 3,17u,21-triacétoxy-A3, -pregna- diène-11,20-dione comme matière première pour ob tenir le produit désiré.
<I>Exemple X11:</I> On reprend le mode opératoire de l'exemple VIII en utilisant 2 g d'acétate de sodium dans 150 ml d'éthanol à la place de l'acétone aqueuse, avec des résultats comparables.
Ce mode opératoire est répété avec d'autres sels de métaux alcalins d'acides organiques carboxylés propionate de lithium, benzoate de sodium, succinate de sodium, acétate de lithium, caproate de potassium et analogues, avec des résultats comparables.
<I>Exemple</I> XIII: Les modes opératoires des exemples ci-dessus sont repris pour préparer les 6(3-fluoro-A4-3-cétosté- roïdes suivants ou les 6@-fluoro-A4-3-cétostéroïdes sous la forme des esters correspondants lorsque le stéroïde comporte un groupe alcool estérifiable. La liste suivante est donnée pour éviter une répétition fastidieuse de modes opératoires expérimentaux.
6 13-fluoro-A 1-androstène-3,11,17-trione 613-fluoro-A4-androstène-17(3-ol-3-one 6(3-fluoro-19-nortestostérone 60-fluoro-A4-androstène-3,17-dione 6@-fluoro-A4-pregnène-17a,21-diol-3,20-dione 6(3-fluoro-A4-androstène-17 -ol-3-one 60-fluoro-1 6a,17a-oxydoprogestérone 6(3-fluoro-9 -fluorocortisone 60-fluoro-A9 1l ',-progestérone 6[3,
16cx-difluorocortisone 60-fluoro-16 -méthylcortisone 6(3-fluoro-A4-pregnène-21-ol-3,20-dione 6(3-fluoro-9(p,11(3-oxydo-A4-pregnène-16a,17 ,21 triol-3,20-dione- 613-fluoro-2a-méthyl-9(3, l 1-oxydo-A4-pregnène-17a,
EMI0005.0050
21-diol-3,20-dione
<tb> 60-fluoro-A4,17(20)-pregnadiène-21-ol-3-one
<tb> 17,21-diacétate <SEP> de <SEP> 6(3-fluoro-A4-pregnène-17a,21 diol-3,20-dione
<tb> 6p-fluoro-A4-pregnène-3,20-dione
<tb> 65-fluoro-A4-pregnène-17 ,21-diol-3,11,20-trione
<tb> 6(3-fluoro-A4,9,(11)-pregnadiène-17a,21-diol-3,20-dione
<tb> 6#-fluoro-16a,17 -oxydo-A4-pregnène-21-ol-3,
20 dione
<tb> 60-fluoro-A4-androstène-17 -ol-3-one
<tb> 6(3-fluoro-17{3-pyruvoyl-A4-androstène-17 -ol-3,11 dione
<tb> 6@-fluoro-17a-hydroxyprogestérone
<tb> 6p-fluoro-9a-bromo-A4-pregnène-3,11,20-trione
<tb> 6(3-fluoro-19-norprogestérone
<tb> 6[3-fluoro-A4-pregnène-1 <SEP> <B>la,</B> <SEP> 17 ,21-triol-3,20-dione
<tb> 6(3-fluoro-21-méthyl-16a-fluoro-A4-pregnène-17a,21 diol-3,20-dione
<tb> 6(3,21-difluoro-A4-pregnène-17a,21-diol-3,11,20 trione
<tb> 6(i-fluoro-A4-cholestène-3-one
<tb> 6a-fluoro-11P-hydroxyprogestérone
<tb> 6p-fluoro-3-céto-A4-dérivé <SEP> de <SEP> la <SEP> diosgénine.
<tb> <I>Exemple <SEP> XIV <SEP> -</I> <SEP> 21-acétate <SEP> de <SEP> 6(3-fluoro-A4-pre gnène-17 ,21-diol-3,20-dione.
<tb> A <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> 18 <SEP> g <SEP> de <SEP> A4-pregnène-17a,21 diol-3,
20-dione <SEP> et <SEP> de <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> de <SEP> dioxane, <SEP> on <SEP> ajoute
<tb> 20 <SEP> ml <SEP> d'orthoformiate <SEP> d'éthyle <SEP> et <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> d'éthanol <SEP> sec.
<tb> On <SEP> ajoute <SEP> alors <SEP> à <SEP> ce <SEP> mélange <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> de <SEP> dioxane <SEP> con tenant <SEP> 0,25 <SEP> ml <SEP> d'acide <SEP> -sulfurique <SEP> concentré. <SEP> Le <SEP> mé lange <SEP> est <SEP> agité <SEP> pendant <SEP> 25 <SEP> minutes, <SEP> après <SEP> quoi <SEP> on <SEP> y
<tb> ajoute <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> de <SEP> pyridine.
<SEP> Après <SEP> refroidissement <SEP> du
<tb> mélange <SEP> réactionnel <SEP> à <SEP> 150 <SEP> et <SEP> addition <SEP> de <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> d'eau,
<tb> on <SEP> y <SEP> fait <SEP> barboter <SEP> du <SEP> fluorure <SEP> de <SEP> perchloryle <SEP> (8 <SEP> g)
<tb> gazeux, <SEP> et <SEP> la <SEP> température <SEP> se <SEP> relève <SEP> jusqu'à <SEP> 260. <SEP> Le
<tb> produit <SEP> est <SEP> obtenu <SEP> par <SEP> addition <SEP> de <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> d'eau, <SEP> fil tration <SEP> et <SEP> lavage <SEP> avec <SEP> un <SEP> mélange <SEP> eau <SEP> : <SEP> dioxane <SEP> (2 <SEP> :
<SEP> 1)
<tb> suivi <SEP> d'acétone <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 30%. <SEP> Le <SEP> produit <SEP> sec,pèse
<tb> 9,3 <SEP> g. <SEP> La <SEP> concentration <SEP> de <SEP> la <SEP> liqueur-mère <SEP> jusqu'à
<tb> siccité <SEP> et <SEP> la <SEP> mise <SEP> en <SEP> suspension <SEP> du <SEP> résidu <SEP> dans <SEP> de
<tb> l'acétone <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 30% <SEP> permettent <SEP> d'obtenir <SEP> encore
<tb> 1,5 <SEP> g <SEP> de <SEP> produit.
<tb>
Ce <SEP> mode <SEP> opératoire <SEP> est <SEP> répété <SEP> en <SEP> utilisant <SEP> du
<tb> tétrahydrofurane <SEP> à <SEP> la <SEP> place <SEP> du <SEP> dioxane, <SEP> avec <SEP> des <SEP> ré sultats <SEP> similaires.
<tb>
<I>Exemple <SEP> XV <SEP> -</I> <SEP> 65-fluoro-A4.9111)_pregnadiène-17 ,
<tb> 21-diol-3,20-dione.
<tb>
On <SEP> reprend <SEP> le <SEP> mode <SEP> opératoire <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> XIV
<tb> en <SEP> utilisant <SEP> de <SEP> la <SEP> A4,9(11)_pregnadiène-Il(3,17a,21 triol-3,20-dione <SEP> comme <SEP> matière <SEP> première. <SEP> Le <SEP> produit
<tb> est <SEP> obtenu <SEP> de <SEP> la <SEP> manière <SEP> qui <SEP> a <SEP> été <SEP> décrite.
<tb>
<I>Exemple <SEP> XVl:</I>
<tb> Un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> 5,0g <SEP> de <SEP> l'éther <SEP> éthylique <SEP> de <SEP> 3 énol <SEP> du <SEP> 21-acétate <SEP> de <SEP> A4-pregnène-17a,21-diol-3,20 dione <SEP> dans <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> d'éthanol <SEP> contenant <SEP> 1 <SEP> g <SEP> d'acétate
<tb> de <SEP> potassium <SEP> est <SEP> traité <SEP> en <SEP> y <SEP> faisant <SEP> barboter <SEP> du
<tb> fluorure <SEP> de <SEP> perchloryle <SEP> gazeux <SEP> pendant <SEP> une <SEP> heure. Le mélange est alors concentré pour obtenir le même produit que celui de l'exemple I.
<I>Exemple</I> XVII A une solution de 4,2 g de la matière première de l'exemple I dans 100 ml d'acétone, on ajoute 2 g d'acétate de sodium dans 50 ml d'éthanol. On fait barboter du fluorure de perchloryle gazeux au travers du mélange pendant une heure à la température am biante ordinaire, après quoi on obtient le produit de l'exemple I.
Ce mode opératoire est répété en utilisant de l'acétate de lithium, du propionate de potassium, du benzoate de sodium, du succinate de sodium et autres sels de métaux alcalins d'acides organiques carboxylés, avec des résultats sensiblement équiva lents.
<I>Exemple</I> XVIIl: Les modes opératoires des exemples XVII et IX sont repris en utilisant de la pyridine à la place de la solution alcoolique d'acétate de sodium, avec des résultats comparables.
Des résultats similaires sont obtenus avec d'autres amines tertiaires : triméthylamine, triéthylamine, N- m6thylpyrolidine, N,N-diméthylbenzylamine et N- méthylpipéridine.
Outre l'acétone et l'éthanol, d'autres solvants adéquats sont le méthanol, le dioxane, le tétrahydro- furane, le diglyne (éther diméthylique du diéthylène- glycol), la méthyléthylcétone et analogues.
L'analyse par absorption ultraviolette des compo sés 6(3-fluorés des exemples ci-dessus révèle la pré sence d'une 1, max. caractéristique à 233 mu ou dans le voisinage de cette longueur d'onde.
Les éthers ou esters de 3-énol utilisés comme matières premières dans les exemples ci-dessus sont préparés selon le mode opératoire décrit dans The Journal of the American Chemical Society 73, 1982 et 4496 (195<B>1</B>).
Le procédé d'épimérisation des 6(3-fluorostéroïdes décrits ci-dessus en les 6u-fluorostéroïdes correspon- dants est décrit dans Tetrahedron vol. 3, pages 14 à 27 (1958).
Process for the preparation of steroid compounds The invention relates to a process for the preparation of 6-fluoro-3-keto-44-pregnenes, -androstenes, -chole- stenes and -sapogenins from 3-keto-44-steroids. - correspondents by reaction with perchloryl fluoride.
6-Fluorosteroids are well-known effective therapeutic agents which may have either the 6α-fluoro configuration or the 6p fluoro configuration. The first ones. possess particularly interesting therapeutic properties, and the latter are particularly useful as intermediate products during the synthesis of the former.
In the past, the synthesis of 6-fluorosteroids has been carried out by resorting to costly methods, involving a large number of elementary operations, which makes them industrially unattractive. The process according to the invention allows an economical and comparatively easy synthesis for the industrial production of 6-fluorosteroids.
It has been reported in the literature that 2a-fluorohydrocortisone was prepared by the reaction of perchloryl fluoride and the sodium salt of 20-ethylenedioxy-2-methoxyalyl-11 r ,, <B> 17a, </ B> 21-trihydro-oxy-4-pregnene-3,20-dione followed by separation of the methoxyalyl group and hydrolysis of the resulting product.
It has now been discovered that 6α-fluorosteroids can be prepared by reacting perchloryl fluoride with a 3-enol-ether or ester of a 3-keto-44-steroid. The method according to the invention, as will be described later,
results in the introduction of a 6p-fluoro group with simulta neous removal of the 3-enol substituent to obtain a 6 (3-fluoro-3-keto-A4-steroid. Steroid products The resulting epimers can then be converted to their epimers, 6α-fluoro-3-keto-04-steroids, by known methods.
The process according to the invention is carried out by simply placing an ether or enol ester of the 3-keto-44-steroid selected in contact with perchloryl fluoride in water or in an organic medium inert to it. In connection with this reaction, a catalyst also being present for the reaction. The ratio of reagents must be at least equimolecular in order to obtain.
substantial proportions of the desired product. Large excesses of perchloryl fluoride (excess of up to 2000% and more) have been used, but without providing any appreciable advantage.
The reaction is initiated almost instantaneously upon contact of the reagent with the steroid and is usually complete in as little as 10 to 15 minutes, although it is sometimes advantageous to use a longer reaction time. , particularly when the steroid chosen as the raw material has limited solubility in the solvent system used for the reaction.
As the inert organic medium, alcohols such as lower alkanols such as, for example, methanol, ethanol and propanol, lower alkanones, for example acetone and methyl ethyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, alkyl ethers, can be used. lower ethylene glycol, di-ethylene glycol, for example dimethyl ether of ethylene glycol and diethylene glycol,
and other like compounds.
A catalyst must be present in the reaction mixture to allow the reaction to proceed. The preferred catalysts are weakly basic nuclear catalysts.
Compounds are generally employed. hydroxylated such as water, alcohols, in particular lower alkanols such as methanol, ethanol and propanol, and glycols such as ethylene glycol;
hydrocarbon tertiary amines such as pyridine, trialkylamines, advantageously lower alkyl, such as triethylamine, trimethylamine, nitrogenous N-alkylated heterocyls such as N-alkylpiperidine, N-alkylmorpholine, N- alkylpyrolidine, N, N-dimethylbenzylamine,
metal salts of carboxylated organic acids, preferably alkali metal (Na, K, Li) salts of lower alkanoic acids such as acetic, propionic, butyric acids, and the like.
It is obvious that the chosen catalyst must not react with the steroid compound used as raw material by causing a modification of the structure of said compound either by degradation or by any other permanent chemical alteration. Other catalysts suitable for the implementation of the process according to the invention can easily be found following systematic tests carried out during small-scale operations according to the invention.
For example, 250 mg of the steroid compound used as a raw material is added to 5 ml of solvent (acetone) containing at least an equivalent proportion of catalyst, and perchloryl fluoride is bubbled through the reaction mixture. The presence of 6 (3-fluorosteroid can then be detected by chromatographic analysis on paper and / or by analysis by ultraviolet absorption.
For chromatographic analysis on paper, various known systems can be used systematically depending on the nature of the steroid compound from which we started. The 6 (3-fluorosteroid has a different mobility from that of the starting compound, and is therefore easily detectable.
Ultraviolet absorption analysis reveals a?. max. at or around 233 m # t for the 60-fluorosteroid, which can thus be distinguished from the starting compound. The extinction coefficient also differs markedly, that of 6 [3-fluorosteroid being generally considerably lower.
It has been found that at least an equivalent proportion of catalyst is necessary in order to obtain the desired product with a substantial yield. Generally, an excess of at least 100% of the catalyst will advantageously be used to obtain the best results. Extremely large excesses of catalyst can be used without appreciably impairing product yield. It goes without saying that, when the catalyst catalyst is liquid (for example water or ethanol), the large excess can serve as a medium for the reaction.
When water is used as both a catalyst and a medium, it is advantageous to add a water soluble organic solvent to allow more intimate contact of the compounds used as raw materials. As is well known, the steroids used as raw material have a limited solubility in water which can require an extremely long reaction time, which is obviously not advantageous. It is therefore preferred that the percentage of water does not exceed 75% by volume, calculated on the basis of the total volume of the reaction mixture.
The temperature does not appear to be critical during the implementation of the process according to the invention. The reaction already takes place at temperatures as low as <B> -300. </B> However, temperatures above 50o are not recommended, as their use does not bring appreciable advantages and can lead to the appearance of side reactions which cause a substantial reduction in the yield of the desired product.
The fluorinating agent, perchloryl fluoride, can be used at will either in liquid form or in gas form. From this point of view, it can be added to the reaction mixture all at once or in small fractions, for example dropwise when it is liquid, or through an evacuation tube when it is gaseous. The reaction can be carried out at a pressure equal to or greater than atmospheric pressure, at will. Since the pH of the reaction mixture tends to decrease, a buffer can be added thereto to maintain said mixture in the vicinity of neutrality.
The use of buffers is however not essential during the implementation of the method according to the invention.
Once the reaction is complete, the products can be obtained by resorting to conventional isolation methods such as, for example, filtration, centrifugation. If the steroid product is soluble, it can be precipitated by adding a non-solvent such as water, hexane, benzene, etc. The products can be purified by techniques such as recrystallization or chromatography on suitably constituted columns.
The products used as starting materials for carrying out the process according to the invention are enol-ethers or -esters of known compounds which can be obtained by various procedures described in the chemical literature.
The 3-keto-A4-steroids used as raw materials are A4-pregnen-3-ones, A4-androsten-3-ones, 3-keto-A4-cholestenes and 3-keto-A4-sapogenins which can be substituted by various groups.
For example, they can contain hydroxy and acyloxy groups in positions 11a, 11 (3, 12, 14, 16, 17, 18, 19 and / or 21; keto groups in positions 11, 12, 17 and / or; halogen atoms in positions 2, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19 and / or 21; methyl groups in positions 2, 7, 9, 12, 14, 15, 16 , 17 and 21.
The corresponding dehydro compounds should also be understood, for example compounds 9, (11); 11, (12); 14, (15); 16, (17), and / or 17, (20) - dehydro. The 3-keto-A4-steroid compounds used as starting material can also have epoxy groups in positions 9, 11; 11, 12; 14, 15; 16, 17; 17, 20 and 21, 21a, and acetal or ketal groups in positions 17 or 20.
Among the compounds which are targeted as suitable raw materials for the implementation of the process according to the invention, in the form of their corresponding 3-enol-ethers or -esters, there may be mentioned A4-androstene-3,11 , 17-trione A4-androstene-17p-ol-3-one (testosterone) 19-nortestosterone A4-androstene-3,17-dione A4-androstene-17a-ol-3-one A4-pregnene-3,20-dione (progesterone) A4-pregnene-11p, 17a, 21-triol-3,
20-dione (hydrocortisone) A4-pregnene-17a-21-diol-3,11,20-trione (cortisone) A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione (compound S) A-1.9 (11) _pregnediene-17a, 21-diol-3,20-dione 16a, 17a-oyde-A4-pregnene-21-ol-3,20-dione A4-androstene-17a-ol-3-one 16a, 17a- oxidoprogesterone 9a-fluorocortisone N'rii -progesterone 16a-fluorocortisone 16a-methylcortisone A4-pregnene-21-ol-3,
20-dione (11-deoxycorticosterone) 9 (3, 11 (3-oxydo-A4-pregnene-16a, 17a, 21-triol-3,20-dione 2a-methyl-9 (3,1 l. @ - oxido-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione A4,1 7. (2o) -pregnadiene-21-ol-3-one 17 (3-pyruvoyl-04-androstene-17a-ol-3 , 11-dione 17a-hydroxyprogesterone 9a-bromo-A4-pregnene-3,11,20-trione 19-norprogesterone A4-pregnene-1 1a, 17a,
21-triol-3,20-dione 21-methyl-16a-fluoro-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione 21-fluoro-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,11, 20-trione A4-cholesten-3-one 11 (3-hydroxyprogesterone A-3- (3-keto-17a-hydroxy-A4-andro-stene-1., 17a-yl) -propionic acid lactone. With the exception of 17 (3-pyruvoyl-A4-androstene-17a-ol-3,11-dione, the above A4-3-keto-steroids are known and can be prepared by normal procedures.
The corresponding 3-keto-sapogenins can be prepared by reacting the corresponding sapogenin with aluminum isopropoxide or aluminum tert-butoxide in the presence of a hydrogen acceptor such as acetone or cyclohexanone. in an inert organic solvent such as benzene, toluene or xylene.
As an example of sapogenin, mention may be made of diosgenin. Sarsasopogenin, tigogenin, smilagenin and neotigogenin can be converted to the corresponding 3-keto compounds and a double bond can be introduced at the 4-position using known procedures.
Esters of the aforementioned compounds with acids such as acetic, benzoic, propionic, butyric, caproic, cyclopentylpropionic, hemisuccinic and other hydrocarbon-carboxyl acids whose molecule contains from one to ten carbon atoms can also be used. as a starting material.
The 3-enol-ethers and -esters used as raw materials for carrying out the process according to the invention can be prepared by well-known processes. In general, it is preferred to use lower alkyl ethers, for example ethyl or methyl ether, or lower alkanoates such as acetate, as the 3-enol derivative when using the product. method according to the invention.
A whole range of ethers or esters can of course be used, but the aforementioned derivatives are preferred because they are more economical and easier to prepare. The ether or enol ester from which one starts can be used in the purified state. Alternatively, the enol derivative can be prepared in a suitable reaction medium and be converted, in situ, to the desired 6-fluoro-A4-3-keto-steroid.
Many of the 6-fluorosteroids prepared by the process which is the subject of the invention are useful as therapeutic agents, and they are moreover described in the following US Patents Nos. 2838496, 2838498, 2838499, 2838502, 2838528, 2838546, 2838536, 2838540, 2838541, 2838544, 2838545, 2838547, 2838548.
Others are of interest as intermediates for the preparation of other therapeutically effective 6-fluorosteroids. For example, 6-fluoro-compound S can be converted to 6-fluorohydro-cortisone by 11 (3-hydroxylation using a microorganism of the genus Curvularia, as described in US Patent No. 2658023.
Hydrocortisone can be converted to 6-fluoro-A4> 9 (11) - pregnadiene-17a, 21-diel-3,20-dione by the process which is the subject of the invention. The product obtained is an interesting intermediate for the preparation of the corresponding 9-halosteroids. The products obtained according to the invention can also be dehydrogenated to A1,4-steroids by the enzymes of an organism of the genus Protaminobacter as described in US Patent No. 287617.
Perchloryl fluoride, which is the reagent used in the process according to the invention, is described in the literature, for example in J. Amer. Chem. Soc. 80, p. 6533.
The epimerization of 6 (3-fluorosteroids can be accomplished by treating 6 (3-fluoro-steroid with a solution of an acid or a base in a suitable solvent such as acetic acid, chloroform or lower alkanols, for example methanol or ethanol.
Thus, 6a-fluorosteroid is treated with hydrochloric anhydride in acetic acid to obtain 6a-fluorosteroid. Hydrochloric anhydride dissolved in chloroform, or potassium hydroxide dissolved in methanol, in certain cases can also be used for this purpose.
<I> Example </I> 1 - 21-acetate of 6 (3-fluoro-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione. A mixture of 4.16 g of ethyl ether of 3 - enol of 21-acetate of A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione and of 1 g of sodium acetate in 120 ml of 25% aqueous acetone is treated with perchloryl fluoride in a squeeze bottle by shaking under 3.5 kg / cm- for 15 minutes.
The product begins to form almost instantly upon addition of the perchloryl fluoride. The solid product obtained by filtration and subsequent concentration and filtration of the reaction mixture is washed with 20% aqueous acetone. A total of 3.05 g of product is obtained which, after recrystallization from ethanol, melts at 188-189 ° (dec.).
Elemental analysis of the product gives the following results Calculated as monohydrate C 65.08; H 7.84; F 4.48 Found C 65.8; H 7.88; F 4.47 The product obtained can be epimerized to 6a-fluoro-A4-pregnene-17, 21-diol-3,20-dione 21-acetate by treatment with hydrochloric anhydride dissolved in acetic acid. .
<I> Example II: </I> A solution of 8.32 g of 3- enol ethyl ether of A4 pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione 21-acetate in 120 ml of acetone and 12 ml of water are cooled to -20, and <I> 2.2 g </I> liquid perchloryl fluoride are added thereto. The temperature rises to 00 and the product precipitates.
Filtration following the concentration and filtration of the reaction mixture provides 8.1 g of the product which is identical to that obtained in Example I.
<I> Example 1I1 - </I> 6 (3-fluoro-16a, 17-oxydo-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione 21-acetate. A suspension of 4.5 g of 16a, 17.u-oxydo-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione 3-enol ethyl ether in 120 ml of acetone and 50 ml of water is shaken in a pressure flask under 1.75 kg / em2 of perchloryl fluoride until the product which constitutes the raw material dissolves (which takes 35 to 40 minutes).
The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure until a gummy solid is obtained which is recrystallized from ethanol. The first crystal stream obtained is discarded, and the trat yarn is left to stand overnight, during which the crystalline product separates. A sample of the dried product melts at 155-156. Analysis by ultraviolet absorption reveals 1 rnax. = 234.
The product obtained can be epimerized by treatment with HCl in acetic acid to obtain the corresponding 6α-fluoro-compound. <I> Example IV - </I> 6 (3-fluoro-04,9 (II) -pre-gnadiene-17u, 21-diol-3,20-dione 21-acetate. To a mixture of 4.14 g 3-enol ethyl ether from A4,9 (II) -pregnadiene-17a, 21-diol-3,20-dione 21-acetate in 120 ml of acetone and 50 ml of water, 1 is added , 5 g of perchloryl fluoride ga zeux supplied by means of a release tube.
The product is formed immediately as soon as gas bubbles through the mixture. The reaction mixture is then filtered, concentrated and refiltered to obtain a solid product which, after recrystallization from ethanol, melts at 20 (l. Ultraviolet absorption reveals 1, max = 233-234.
<I> Example V - </I> 6 (i-fluoro-progesterone.
The operating mode of the example is repeated. IV using pro gestone 3-enol methyl ether as the raw material to obtain the desired product. The product can be epimerized to 6α-fluoro-progesterone by normal methods.
<I> Example VI - </I> 6p-fluoro-cortisone 21-acetate.
The procedure of Example IV is repeated using as raw material 3-enol ethyl ether of cortisone 21-acetate. The desired product is thus obtained by analogous procedures.
<I> Example V11 - </I> 6p-fluoro-A4 17,21-diacetate, q (", - pregnadiene-17, 21-diol-3,20-dione. To a solution of 5 g of 3, 17u, 21-triacetoxy- A # 1,5,2 (1l) -pregnatriene-20-one in 80 ml of acetone, a solution of 2 g of potassium acetate in 50 ml of dry ethanol is added. A stream of perhloryl fluoride is bubbled through the solution with stirring for one hour at room temperature, The mixture is filtered and the filtrate is diluted with 900 ml of water while cooling and stirring.
The white crystalline product formed is filtered off and washed with water to give 3.7 g of product, m.p. 201-203o (dec.).
The product can be epimerized to the 6u isomer without further purification.
<I> Example V111 - </I> 17,21-diacetate of 6 (i-fluoro-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione. A mixture of 4 g of 3,17u, 21- triacetoxy-A3,5-pregnadien-20-one in 120 ml of <B> 25% </B> aqueous acetone is treated with perchloryl fluoride in a pressure flask with stirring at 3.5 kg / cm2 for 15 minutes The product is obtained by filtration, followed by concentration and further filtration of the reaction mixture, and washed with 20% aqueous acetone.
The product can be epimerized to isomer 6a by treatment with hydrochloric anhydride dissolved in acetic acid. <I> Example IX - </I> 6 (3-fluoro-16, 17u-oxydo-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione 17a, 21-diacetate. Has a mixture of 5 g) of 3,17,21-triacetoxy-16,17u-oxydo-A3 @ -pregnadiene-20-one in 120 ml of acetone containing 2 ml of pyridine, gaseous perchloryl fluoride is added while stirring for one hour at ordinary room temperature.
The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol to obtain the crystalline product. <I> Example X - </I> 6P-fluoroprogesterone.
The procedure of Example VII is repeated using 3-acetoxy-A3, i, -pregnadien-20-one as starting material to obtain the desired product, which can then be epimerized to 6a, fluoroprogesterone by the normal operating procedures. <I> Example XI - </I> 17a, 21-diacetate of 6 (3-fluoro-A4-pre-gnene-17, 21-diol-3,11,20-trione. The procedure of the Example VII using 3,17u, 21-triacetoxy-A3, -pregnadiene-11,20-dione as a raw material to obtain the desired product.
<I> Example X11: </I> The procedure of Example VIII is repeated using 2 g of sodium acetate in 150 ml of ethanol in place of aqueous acetone, with comparable results.
This procedure is repeated with other alkali metal salts of carboxylated organic acids lithium propionate, sodium benzoate, sodium succinate, lithium acetate, potassium caproate and the like, with comparable results.
<I> Example </I> XIII: The procedures of the examples above are repeated to prepare the following 6 (3-fluoro-A4-3-ketosteroids or the 6 @ -fluoro-A4-3-ketosteroids under the form of the corresponding esters when the steroid has an esterifiable alcohol group The following list is given to avoid cumbersome repetition of experimental procedures.
6 13-fluoro-A 1-androstene-3,11,17-trione 613-fluoro-A4-androstene-17 (3-ol-3-one 6 (3-fluoro-19-nortestosterone 60-fluoro-A4-androstene -3,17-dione 6 @ -fluoro-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione 6 (3-fluoro-A4-androstene-17 -ol-3-one 60-fluoro-1 6a, 17a-oxydoprogesterone 6 (3-fluoro-9 -fluorocortisone 60-fluoro-A9 1l ', -progesterone 6 [3,
16cx-difluorocortisone 60-fluoro-16 -methylcortisone 6 (3-fluoro-A4-pregnene-21-ol-3,20-dione 6 (3-fluoro-9 (p, 11 (3-oxydo-A4-pregnene-16a , 17, 21 triol-3,20-dione-613-fluoro-2a-methyl-9 (3, l 1-oxydo-A4-pregnene-17a,
EMI0005.0050
21-diol-3,20-dione
<tb> 60-fluoro-A4,17 (20) -pregnadiene-21-ol-3-one
<tb> 17,21-diacetate <SEP> of <SEP> 6 (3-fluoro-A4-pregnene-17a, 21 diol-3,20-dione
<tb> 6p-fluoro-A4-pregnene-3,20-dione
<tb> 65-fluoro-A4-pregnene-17, 21-diol-3,11,20-trione
<tb> 6 (3-fluoro-A4,9, (11) -pregnadiene-17a, 21-diol-3,20-dione
<tb> 6 # -fluoro-16a, 17 -oxydo-A4-pregnene-21-ol-3,
20 dione
<tb> 60-fluoro-A4-androstene-17 -ol-3-one
<tb> 6 (3-fluoro-17 {3-pyruvoyl-A4-androstene-17 -ol-3,11 dione
<tb> 6 @ -fluoro-17a-hydroxyprogesterone
<tb> 6p-fluoro-9a-bromo-A4-pregnene-3,11,20-trione
<tb> 6 (3-fluoro-19-norprogesterone
<tb> 6 [3-fluoro-A4-pregnene-1 <SEP> <B> la, </B> <SEP> 17, 21-triol-3,20-dione
<tb> 6 (3-fluoro-21-methyl-16a-fluoro-A4-pregnene-17a, 21 diol-3,20-dione
<tb> 6 (3,21-difluoro-A4-pregnene-17a, 21-diol-3,11,20 trione
<tb> 6 (i-fluoro-A4-cholestene-3-one
<tb> 6a-fluoro-11P-hydroxyprogesterone
<tb> 6p-fluoro-3-keto-A4-derivative <SEP> of <SEP> diosgenin <SEP>.
<tb> <I> Example <SEP> XIV <SEP> - </I> <SEP> 21-acetate <SEP> of <SEP> 6 (3-fluoro-A4-pre gnene-17, 21-diol-3 , 20-dione.
<tb> A <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 18 <SEP> g <SEP> of <SEP> A4-pregnene-17a, 21 diol-3,
20-dione <SEP> and <SEP> of <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> of <SEP> dioxane, <SEP> on <SEP> add
<tb> 20 <SEP> ml <SEP> of ethyl orthoformate <SEP> <SEP> and <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> of ethanol <SEP> sec.
<tb> On <SEP> adds <SEP> then <SEP> to <SEP> this <SEP> mixture <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> of <SEP> dioxane <SEP> containing <SEP> 0, 25 <SEP> ml <SEP> of concentrated <SEP> -sulfuric acid <SEP>. <SEP> The <SEP> mixture <SEP> is <SEP> stirred <SEP> for <SEP> 25 <SEP> minutes, <SEP> after <SEP> which <SEP> on <SEP> y
<tb> adds <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> of <SEP> pyridine.
<SEP> After <SEP> cooling <SEP> of the
<tb> reaction mixture <SEP> <SEP> to <SEP> 150 <SEP> and <SEP> addition <SEP> of <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> of water,
<tb> on <SEP> y <SEP> causes <SEP> to splash <SEP> with <SEP> fluoride <SEP> of <SEP> perchloryle <SEP> (8 <SEP> g)
<tb> gaseous, <SEP> and <SEP> the <SEP> temperature <SEP> is <SEP> rises <SEP> up to <SEP> 260. <SEP> The
<tb> product <SEP> is <SEP> obtained <SEP> by <SEP> addition <SEP> of <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> of water, <SEP> filtration <SEP> and <SEP > washing <SEP> with <SEP> a <SEP> mixture <SEP> water <SEP>: <SEP> dioxane <SEP> (2 <SEP>:
<SEP> 1)
<tb> followed by <SEP> acetone <SEP> aqueous <SEP> at <SEP> 30%. <SEP> The <SEP> produces <SEP> dry, weighs
<tb> 9.3 <SEP> g. <SEP> The <SEP> concentration <SEP> of <SEP> the <SEP> mother liquor <SEP> up to
<tb> dryness <SEP> and <SEP> the <SEP> put <SEP> in <SEP> suspension <SEP> of the <SEP> residue <SEP> in <SEP> of
<tb> acetone <SEP> aqueous <SEP> to <SEP> 30% <SEP> allow <SEP> to obtain <SEP> again
<tb> 1.5 <SEP> g <SEP> of <SEP> produced.
<tb>
This <SEP> operating <SEP> mode <SEP> is <SEP> repeated <SEP> in <SEP> using <SEP> of the
<tb> tetrahydrofuran <SEP> to <SEP> the <SEP> places <SEP> of <SEP> dioxane, <SEP> with <SEP> of <SEP> similar <SEP> results.
<tb>
<I> Example <SEP> XV <SEP> - </I> <SEP> 65-fluoro-A4.9111) _pregnadiene-17,
<tb> 21-diol-3,20-dione.
<tb>
On <SEP> takes <SEP> the <SEP> operating mode <SEP> <SEP> of <SEP> example <SEP> XIV
<tb> in <SEP> using <SEP> of <SEP> the <SEP> A4,9 (11) _pregnadiene-II (3,17a, 21 triol-3,20-dione <SEP> as <SEP> material < SEP> first. <SEP> The <SEP> produced
<tb> is <SEP> obtained <SEP> from <SEP> the <SEP> way <SEP> that <SEP> has <SEP> been <SEP> described.
<tb>
<I> Example <SEP> XVl: </I>
<tb> A <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 5.0g <SEP> of <SEP> ethyl <SEP> ether <SEP> <SEP> 3 enol <SEP> of <SEP> 21- A4-pregnene-17a, 21-diol-3,20-dione <SEP> acetate <SEP> in <SEP> 120 <SEP> ml <SEP> of ethanol <SEP> containing <SEP> 1 <SEP > g <SEP> acetate
<tb> of <SEP> potassium <SEP> is <SEP> treated <SEP> in <SEP> y <SEP> causing <SEP> to bubble <SEP> of
<tb> <SEP> fluoride <SEP> perchloryl <SEP> gas <SEP> for <SEP> one <SEP> hour. The mixture is then concentrated to obtain the same product as that of Example I.
<I> Example </I> XVII To a solution of 4.2 g of the raw material of Example I in 100 ml of acetone, 2 g of sodium acetate in 50 ml of ethanol are added. Perchloryl fluoride gas was bubbled through the mixture for one hour at room temperature, after which the product of Example I.
This procedure is repeated using lithium acetate, potassium propionate, sodium benzoate, sodium succinate and other alkali metal salts of carboxylated organic acids, with substantially equivalent results.
<I> Example </I> XVIIl: The procedures of Examples XVII and IX are repeated using pyridine in place of the alcoholic sodium acetate solution, with comparable results.
Similar results are obtained with other tertiary amines: trimethylamine, triethylamine, N-methylpyrolidine, N, N-dimethylbenzylamine and N-methylpiperidine.
Besides acetone and ethanol, other suitable solvents are methanol, dioxane, tetrahydrofuran, diglyne (diethylene glycol dimethyl ether), methyl ethyl ketone and the like.
Analysis by ultraviolet absorption of the 6 (3-fluorinated compounds of the above examples reveals the presence of a characteristic 1, max. At 233 mu or in the vicinity of this wavelength.
The 3-enol ethers or esters used as starting materials in the above examples are prepared according to the procedure described in The Journal of the American Chemical Society 73, 1982 and 4496 (195 <B> 1 </B>).
The process of epimerization of the 6 (3-fluorosteroids described above to the corresponding 6u-fluorosteroids is described in Tetrahedron vol. 3, pages 14-27 (1958).