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La présente invention est relative à la synthèse de stéroides de valeur. Elle a pour objet (I) un procédé avantageux de préparation de stéroïdes de la série du prégnane (y compris l'alloprégnane, le prégène et le prégnadiène) ayant un substituant 12 d-halogène et un substituant 11-céto ou 11ss- hydroxy et (II) un procédé de préparation de certaines stérôldes utilisables en eux-mêmes comme stéroides physiologiquement actifs ou dans la préparation de dérivés stérol.des physiologiquement actifs .
Le procédé suivant l'invention consiste essentiel-
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lement : (a) à convertir imi A il- stéroide de la série du prégnène (y compris l'alloprégnène, le prégnadiènqét le prégnatriène) en le 12 4 -bromo-11 l3 -hydroxy-stércide cor- respondant de la série du prégnane (y compris l'alloprégna ne, le prégnène et le prégnadiène); (b) à convertir ce der-
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nier composé en son dérivé llr3 , 12,3-époxy correspondant; (c) à convertir le dérivé llr3, ,123-/époxy en son dérivé 12 c(.. halo-11ss -hydroxy (lorsque le groupe halo est du brome, les stades ± et c peuvent évidemnent être supprimés);
(d) à con-
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vertir le dérivé 12 d-.halo-11 /-hydroxy en dérivé 4f -bromo (ou 2,4-dibromo) et ensuite par désydrobromur.tion en le dérivé de à -prégnène correspondant (ou un mélange du 1,4¯ prégnadiène et du ''' -prégnadiène correspondant-.) ( si le ¯ Il-stéroïde de départ contient la non saturation 4,5- et/ ou 1,2:4,5 et 4,5:6,7, le stade d peut évidemment être sup-
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primé); .et (e ) éventuellement à oxyder le l:y3-hydroxy-stéro- !de ainsi formé en dérivé 11-céto correspondante
Les composés suivant la présente invention com-
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prennent : (Â) les 11 , 12/3 -époxy stéroldes intermédiai-
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res de la séric du prégnane (y compris l'alloprégnane, le prégnène et le prégnadiène);
(B) les 12 # -halo-11ss-hydroxy stéroïdes intermédiaires de la série du prégnane (y compris l'alloprégnane), dans lesquels le radical halo est du chlore ou du fluor (c'est-à-dire un halogène de poids atonique supérieur à 18 et inférieur à 36); les 12 # -halo-4/3 - bromo-11ss -hydroxy stéroïdes intermédiaires de la série du prégnane ;
(D) les 12 # -halo-2,4-dibormo-11ss -hydroxy stéro- ides intermédiaires de la série du prégnane (y compris l'al- loprégnane); et (E) les 12 # -halo-11ss-hydroxy (ou 11-céto) ¯ 4-stéroïdes physiologiquement actifs de la série du prégnène (y compris les ±1 1,4 et ± 4,6 -prégnadiènes).
Pour une meilleure compréhension de la description générale précédente et de la description détaillée suivante du procédé suivant l'invention, on se référera à l'analyse schématique suivante .
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Dans ces formules, les positions 1,2; 4,5 et 6,7 sont à double soudure ou saturées, R désigne de l'hydrogène, R' désigne un groupe hydroxy ou R et R' forment ensemble un groupe oxo(céto) ou un groupe convertible en groupe oxo par hydrolyse (par exemple un groupe cétal), R et R' comme grou- pe céto étant préférés, X désigne un halogène (de préféren- ce, un halogène de poids atomique supérieur à 18 et inféri- eur à 36, par exemple du chlore ou du fluor),Y désigne de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy, Z dési- gne de l'hydrogène ou un groupe ci -hydroxy, et GBr est une N-bromamide (y compris imide) d'un acide carboxylique (y compris ses dérivés).
Les composés convenant comme réactifs initiaux dans le procédé suivant l'invention englobent, de préférence,
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les /11-prégnène-3,20-diones et /ll¯pxégnène-21-ol-3, 2p¯aio¯ nes et leurs esters [en particulier, les esters dtacides carboxyliques, tels que les esters d'acides carboxyliques d'hydrocarbures ayant moins de 10 atomes de carbone dans la partie acide, des exemples de tels esters étant ceux des acides alkanoiques inférieurs (tels que acétate, propionate, butyrate et énanthate) et les esters des acides carboxyli- ques d'hydrocarbures aromatiques monocycliques (tels que benzoate) ], bien que d'autres matières de départ puissent aussi être utilisées, telles que les suivants : la 'IL, il
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prégnadiène-.3, 20-dione; la }, 11¯prégnadiène-21-1-.3, 20-dione et ses esters;
la J 4.,11¯prégnadiène-17 c¯ol-3,20¯dione; la 11 ¯prégnadiène-17o(,2Z¯diol-3,2U¯dione et ses esters; la-/ -prégene-17 4 -01-3, 20-dJ.one; la / -prégnèii;-17 d 21-diol-.3,20-dione et ses esters la / j l ,4.,ll¯prégnatriè1,le- 3.,20-dione; la Li l,,ll,prêgnatriène-17 4 -0l¯3,20¯dione; la / 1,11 ¯prcgnatriéne-21¯ol¯3 20..dione et ses esters; ,<.u-dione ses esters'
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la Li l' 4' 11-pr égnatrièue-17 d y 21-diol-3, U-d.oue et se:, esters; la Li ''ll-prégnatr.ène-3,U-dione; la à l'''llprégnatriùlie-17 -0l-3,20-dione; la 4>6yll -prfgiiatriène- 21-01-3,20-dione et ses esters; et la / '6''hprégnatriè- ne-17 c( ,21-diol-3,20-dione et ses esters.
Ces composés sont mis en réaction avec un composé de formule GBr, dans laquelle GBr a la signification don- née plus haut et est, de préférence, une N-bromamide d'un acide alkanoïque inférieur (par exemple, la N-bromacétami- de), une N-bromimide d'un acide alkanoïque inférieur (par [exemple, la N-bromoouccinimide) ou la dibromodiméthylhy- dantoïne. Cette réaction est, de préférence, exécutée en présence d'un acide fort (tel que l'acide perchlorique), en sorte que le produit bromé désiré est formé à l'exclusion de sous-produits non désirés.
La réaction donne lieu à la production de composés A (de préférence entièrement saturés et de configuration cis dans la position 5), qui sont alors mis en réaction avec un réactif basique, tel qu'un sel de métal alcalin d'un acide organique faible (par exemple, un carbonate ou acétate de métal alcalin) ou un hydroxyde de métal alcalin (par exem- ple, l'hydroxyde de potassium), dans un solvant approprié, tel que les alcools, les acides alkanoiques inférieurs ou les cétones (de préférence dans un alkanol, tel que le mé- thanol ou l'éthanol) de manière à former les dérivés 11/3, 12/3-époxy suivant l'invention, à savoir les composés B.
Les composés B sont alors mis en réaction avec un halogénure d'hydrogène (tel que l'acide bromhydrique, io- dhydrique et, de préférence, fluorhydrique ou chlorhydrique) dans un solvant approprié, tel qu'un alkane halogène (par exemple, lechloroforme), un alcool (par exemple, le métha-
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nol), ou un éther (par exemple le dioxane). Par cette réac- tion, il se forme des composés C,dans lesquels le substi- tuant 12 # -halo correspond à l'halogénure de l'acide halo- hydrique de la réaction. Si on utilise de l'acide bromhydri- que, il se reforme des composés A; sinon,de nouveaux déri- vés stéroïdes ayant un substituant 12 c(-halo et 11ss- hydroxy sont obtenus.
Si le réactif initial ou les composés A et B intermédiaires sont saturés dans les positions 1,2; 4,5 et
6,7 (ces intermédiaires étant préférés), les composés inac- tifs résultants C peuvent être transformés en stéroïdes phy- siologiquement actifs par introduction d'une double liaison dans la position 4,5. Ceci peut se faire :
(1) en faisant. réagir les composés C, dans lesquels le noyau stéroïde est saturé et est de la configuration prégnane, avec approxima tivement une mole de brome par mole de stéroïde, de manière à former des composés D contenant un substituant 4ss-bromo, et en opérant une déshydrobromuration par exemple par trai- tement avec un halogénure de métal alcalin (tel qu'un chlo- rure de métal alcalin, comme le chlorure de lithium) ou avec un dérivé hydrazinique (par exemple, la dinitrophénylhydra- zine ou la semi-carbazide), de manière à former l'hydrazone ou semi-carbazone correspondante, cette dernière étant en- suite décomposée à l'aide d'un acide cétonique (par exemple,
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f1 r acide pyruvique), de façon à obtenir un {j4--prégnène (com- posés E),
qui correspond aux composés C, dans lesquels la position 4,5 est à double soudure ; ou bien (2) en faisant réagir les composés C, dans lesquels le noyau stéroïde est saturé et peut présenter la configuration du prégnane ou de l'alloprégnane, avec deux moles de brome par mole de stéro- ïde, de manière à former des composés F contenant un sub- stituant 2,4-dibromo (un substituant 2 # , $ Ó -dibromo, si
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les composés 2. sont dos alloprégnanes, et un substituant
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z .3 -dibrorno, si les composés 2. sont des pr8[';
nanes" et en opérant une deshydrobromuration par traitement avec une base organique, telle que la pyridine ou la collidine, de manière à préparer un mélange (qui est séparable par chromatographie) de ± 1,4-prégnadiène (composés G) et de ¯ 4,6- prégnadiène (composés G'). Ces dérivés correspondent aux composés C, dans lesquels la position 4,5 et l'une des posi- tions 1,2 ou 6,7 est à double liaison.
Les composés C, E, G ou G' peuvent être oxydés, si on le désire, en dérivés 11-céto correspondants, composés H, par traitement à l'aide d'un agent oxydant, tel qu'un 'composé de chrome hexavalent (par exemple, l'acide chromi- que).
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Les nouveaux 12 -halo-llj3-hydroxy(ou 11-céto)j 4¯prégnènes (y compris le prégnadiène)stérordes suivant la présente invention (composés E, G,G; et H) et ,en par- ticuierceux de formule générale :
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dans laquelle les positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison, R, Rt X, Y et Z ont les significations indiquées plus haut, et individuellement R" désigne de l'hydrogène, R"'est un radical hydroxy et R' et R"'représentent ensemble un groupe céto ou un groupe céto cétalisé, µconstituant des stéroides physiologiquement actifs, qui possèdent une activité gluoocorticolde de même qu'une activité
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minéraloC'Ortieo5:de.
Ainsi les nouveaux stéroldes.. suivant la présente invention peU'v-ent tre- administrés à la: place.. de et de la même manière que : la cortisone et:. J)hydrocor.tison'1 dans. le traitement de l'arthrite thumatioïde et de la-derma-tomyosite, ou encore de la même manière que la désocucorticostérone dans le traitement de la malacdie d'Addison ou les insuffisances adrénaliques. Le dosage pour cette administration dépend évidemment de l'activité relative du composé; ainsi, lorsque le dérivé stéroide a approximativement la même activité que la cortisone, la dose à employer pour le dérivé stéroidé doit être approximativement égale à la dose
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employée pour la cortisone.
Les 12 4 -bromo-11-céto-stéroi- des suivant la présente invention sont également utilisables comme intermédiaires dans la préparation des dérivés 12-débr( -més correspondants en lesquels ils sont convertis par trai- tement avec du brome dans de l'acide acétique ou avec du chlorure chromeux.
Dans le but d'illustrer le procédé préféré suivant l'invention, on fera référence 4 l'analyse suivante, dans la
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laquelle on emploie de/ -prégnène-3,20-dione comme matière de départ :
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Les exemples suivants illustrent l'invention (dans ces exemples, toutes les températures sont données en C).
EXEMPLE. 1.-
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12 Q -bromOPIér..!.lru=1r01-3 j 2ù-dionc (1) A une solution de Jq.00 i,ici.> <te ±-pi?ôgnl,ne-3,j2t>-dione dans 40 cc de <,ti,oit;ii<1 pur et 4 ce d'eau, on ajoute ,4>pu mgr do H-brol11o(\cf.t;r>.1tlid0 C't peu de temps nprss 2,iÎ cc d'aci('.'perchi,oi?1,qii,; #iqiicii>r 11,îNi. A iÔéisi 2 minutes ±#[µµ.mnpôr.att;ie n''t-
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biante, on ajoute du sulfite do sodium aqueux à 5% pour dé- truire l'excès de N-bromoacétamide et peu après 75 cc de chloroforme. Après avoir séparé la couche aqueuse, la cou. che chloroformique est lavée à l'aide de bicarbonate de so- dium dilué et à l'aide d'eau, après quoi on sèche sur sulfa- te de sodium.
Après évaporation du solvant sous vide, le ré- sidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient environ 262 mgr de matière cristalline fondant à environ 228-230 (déc.). Par recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane-hexane, on obtient de la 12 c(-bromo- prégnane-11ss -ol-3,20-dione pure ayant les propriétés sui-
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vantes : P.F. environ 251-252 (déc.); L-c(J3 +760 (c.. 0,37 dans dioxane).
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Analyse. Calculé pour Cz1H3103Br . (411,38) Q=61,31io; H= 7,60%; Br=19,43% . Trouvé : C=61,?Oji H=7,19%; Br=19,730. Ce stéroïde a été précédemment décrit par Hegner
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,et Recich:tein / He lv. Chim. Act . 26 721 ) ( 19.3 ) . D'une manière similaire, le 21-acétate de 11-prégnène-21-ol-3,2Udione, de la /t 't-1-prégnadiène-3,24-dione et du 21-acétate de 4-,11 -prégnadiéne-21-ol-3,20-dione peuvent être converties respectivement en 21-acétate de 12 c( -bromoprégnane- Ilr3 ,21-diol-3,20-dione en 12 c-bromo-/'-px.égnane-i,f3 -ol- 3,20-dione et en 21-acétate de i2 c(-bromo-/ '-prégjlène-113 21-diol-3,20-dione.
EXEMPLE 2.-
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l7B 12 -époxy-prénane-3 , 20 dione (II).-
A une solution de 271 mg de 12 c(-bromoprégnane- 11ss -01-3,20-dione dans 24 cc de méthanol, on ajoute 220 mgr de carbonate de potassium dans 1,2 ce d'eau. Le mélange est agité à température ambiante nendant 18 heures, après Quoi le méthanol est chassé sous vide. Par extraction du mélange résiduel à l'éther, on obtient environ 247 mgr de matière
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cristalline, qui est récristallisie dans un mélange aC8to- -Il-
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ne-hexane. La 11/3, III -ÓPox.y- pr6n8.ne-J, 20-dione !)Ur8 [;. les propriétés La . 1,1 . environ ' 1.3-.U r L-:'1 7;J +1--90 propriétés suivantes . <- ¯.,Il 38 dans CHG1- a ).. th 1 5 é\6,u ,F'u7 1. (3 et 2U-ceto).
(c, U'3 dans '3 max ' l' L')' C=7b.32/&; /' H==9,l5/; Analyse. Calculé pottr G21H30UJ ( 3j' W ) : G=7 321,; H=9el5/'O; Trouvé : C-7,151; 11 = >; , yo;.,.
Similairerllent, du 21--acétai;e de 12 ci.. -brol11opr&gna- ' ne-lj9 , 2i ..dio l-3 , 2u-d ione , de la .; - romo-- -progn6:le- 1 -oi-3,20-dioxie 1\+" 11,3 -0l-3,2U-dioYxe et du ?1-acétate de 12 c(-b?"orno- --prérièIle¯11%3 ,21-dïol-3,%U-aione peuvent être courlis respecti- . veinent en 21-acétate de 1'/'> t12,3-eOxy-preIZazle-rl-o.-3,20dione en 1:Y/.> ,12/3 épox#- 4 -prégnène-3 ,20-dione et en 21acétate de 71 lip ,12%3 -ëpo=Y / - prégnëne-21-ol-3 , 2U-dionL EXEJy1Plli 3.- 12 -chloropprégiialle -ol-3 20-di.on-e (Ill) .A une solution de 03 mg de 113 , .2-époxY-prétla- ne-3,20-dione dans 10 cc de dioxane pur, on ajoute 2,5 cc dtacide chlorhydrique en solution aqueuse 2,5 N. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, après quoi 30 cc de chloroforme sont ajoutés.
Par séparation des couches, suivie d'un lavage de la phase chloroforme-dioxane à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau et d'un séchage subséquent sur du sulfate de sodium, on obtient, après évaporation du solvant sous vide,
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environ 65 mgr de 12, ci -cYi7.oro-prcgns.ne-17.3 -0l.-3 y 2U-dione essentiellement pur. P.F. 241-244 (déc.). La substacne analytiquement pure a les propriétés suivantes (P.F. environ
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21+6-248- (déc.); Cd.J23 +t0, (c. U,3. dans CIICI 3 ); , Nujol 2,96 (OH), 5,83 (3-céto), 5,95 (20-céto).
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Analyse. Calculé pour C2111310301 (3b 2 ) : <=à:.,71>-; 11> 8,52; Cl=9,66.
Trouvé : C,,"G';},16; H=\50; > ci=g , 36
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EXEMPLE 4. -
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12 o(-fluoropxégtlane-113 -0l-3 , U-dione (IV). -
A un mélange de 1 cc de méthane 1 et 1,5 ce de
HF liquide , on ajoute à -76 , 75 mg de Il;3 ,12ss-époxy- prégnane-3,20-dione .La solution résultante est admise à se réchauffer lentement jusqu'à 0 C et, à ce moment, on ajou. te encore 1 cc de fluorure d'hydrogène. Le mélange est alors maintenu à température' ambiante pendant 5 heures et pendant ce temps il prend une teinte rouge foncé. On ajoute du chlo- roforme, on immerge la solution résultante dans un bain de glace et on neutralise le fluorure d'hydrogène par l'addi- tion d'une suspension aqueuse de bicarbonate de sodium.
L'ex- traction de la solution chloroformique à l'aide d'eau don- ne, après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant sous vide, environ 84 mgr d'un résidu amorphe. Ce dernier est chromatographié sur 2 gr d'alumine lavée à l'a- cide sulfurique et la colonne est éluée avec 200 cc d'un mélange 1:1 de benzène et d'hexane, avec 300 cc d'un mélange 3:1 de benzène et d'hexane et avec 250 cc de benzène. Les
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deux derniers éluatits donnent de la 12 c(-fluoroprénatze-llf3 - 01-3,20-dione qui. après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle-hexane a les propriétés suivantes : P.
F.
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environ 186-1$7 1 L (J3 0 ; [ (J6 0 (c. 0,29 dans CHC13) ; max 2,93 u (OH), 5286 la (3-céto), 5, 92/u (20ce 0 ; /- max pas specifié- d'absorption spécifique.
Si on utilise du 21-acétte de 11/3 ,12/ -époxyprégnane-21-ol-3,20-dione, de la l,/3,12/3 -é/poxy-/ 4 -prégnè:ne.
3, 20-dione, ou du 21-acétate de .,/3,1?//3! -épO:h.'Y-ti4¯prégnène- 21-ol-3,20-dîotie au lieu de 9 l'f3 -époxy-péégllane-3, 20- dione dans le mode opératoire de l'exemple 3 ou de l'exemple 4, on obtient respectivement les dérivés 12 #-chloro-11ss-
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hydroxy et 12 #-fluoro-11ss -hydroxy correspondes.
EXEMPLE 5. -
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'+ ,;#-13romo-12 0( -chloroprée;nane-1J#.¯-:..ol-.3, ;U-diolle:
(V).- A une solution de 50 mgr de 12 ci -chloroprégnane-
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I1J -01-3, 20-dione dans 10 cc d'acide acétique glacial, on ajoute une goutte de HBr dans de l'acide acétique, puis goutte à goutte une solution de 25 mgr de brome dans 1 cc d'acide acétique glacial. Après addition de 30 mgr d'acétate de sodium solide, le solvant est chassé sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme. La solution chloroformique résultante est lavée à l'aide de bicarbonate de sodium dilué et d'eau et, après séchage sur sulfate de sodium, elle est évaporée jusqu'à siccité.
Le résidu cristallin (environ
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75 mgr) consiste en 12 c( -chloro-lbromoprégnane-lZ-ol-3, 20-dione sensiblement pure; P.F. environ l-16 (déc.); / c( /D3 +100 (c. 0,5 dans CHC:.3);Á n 1 2,95 f (OH) 5,78 (4-bromo-3-céto), 5,92u (20-céto).
EXEMPLE 6. -
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4/3 -Bromo-12 ci -fluoro ré zlané-Zl -0l-3 2U-diQne (IV).- En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais
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en remplaçant ar 50 mg de l2 d -fluOroprégnane-1J/ -0l-3,20q dione la 12 o( -chloroprégnane-ll/3-ol-3,20-dione, on obtient environ 70 mg de 4f -bromo-12 ci -fluoroprégnane.-11/3 -0l-3, 20- dione .
Similairement, du 21-acétate de 12o(-chloroprégna-
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ne -11/$,21-diol-3,20-dione et du 21-acétate de 12c(-fluoro- préngnae-11ss, 21-diol-3,20-dione peudent être transformés
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respectivement en 21-acétate de 4fi -bromo-12 c< -chloroprégnane llfi ,21-diol-3,2U-diono et en 21-acétate de >3 -bromo¯i? c( f1/uoroprégnane-11/3 -2:1-diol-3, 20-dione.
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EXEMPLE 7.-
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12 d-Clloro-1 4¯prégnène- 1LÔ -0l-3, 20-dione L-12 -chloro-ll,à -hydroxyprogestérony (VII).Une solution de /3 mgr de 12 c( -chloro-J3 -bromo. prégnane-113 --01..3, 20-dione et 135 mgr de chlorure de lithi- um anhydre dans 5 cc de diméthylformamide redistillée est chauffée à 100 sous azote pendant 2 1/2 heures.
La solution est alors.diluée au moyen de chloroforme et extraite à l'eau, à l'aide dtune solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous vide, en sorte quton obtient un
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résidu cristallin (environ 47 mgr) de 12 o(-chloro-/j 4--prégnè. ne-1µ4 -01-3,20-dione sensiblement pure. Ce dernier composé est obtenu sous forme pure après recristallisation dans un mélange acétone-hexane et a les propriétés suivantes : P.F,
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environ 218-2200 ¯723 +14-6 .
(c, 0,46 dans CHC13);,.Á: 24-0 rr ( 11.300) ,, 1 2,95 f(OH), 5,':J5 f (20-céto), 6,16 !u (/ 4- -3-cétone ) . max ,95 p(OH), 5,95,p (20-céto), La 12 <:f-chloro-L!4- -prégnèl;e-l²3 -0l-3,20-dione pos- sède sensiblement la moitié de l'activité de l'acétate de cortisone dans l'essai de glycogène du foie de rat.
EXEMPLE 8.-
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12 4 -Fiuoro-à -prégnène-11/3 -01-3,20¯dione.L-12 o{ -fluoro-llB -hydroxyprogest éroneT (VIII).En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, mais en utilisant 72 mg de 12 d -fluoro-4 -bromoprégnane-1.,3 -ol..
3,20-dione au lieu de 12 o(-chloro-.3 -bromoprégnane-.3 -ol 3,20-dione , on obtient environ 45 mgr de 12 0(-f luoro-àlprégnène-11/3 -0l-3, 20-dione.
-La 12 o(-fluoro-A 4--prégnène-11j3 -0l-3,20-dione
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possède une activité équivalente à celle de 1 p lyl.o corv i saz2', dans l'essai de g l.ycoe;cJl,1e de foie .
Similairement, du 21-acétate de 4/)-bromo-12a( chloropégnatze-113 ,:'l.-diol-3,20-dione et du 21-acétate de 113 -brorno-12 o( -fluoropr0gnane-1V3 , ,21-dio.-3,2U¯diotie peuvent être convertis respectivement en 21-acétate de 12 o<-chlorocorticostérone et 21-acétate de 12 d -îluorocarticostEïronc.
ÈX±1"àLE 9.- 12 -cl.-iloro-/ '-pr égznne-3, .1, 20-trio!ze.- .2 C( -ChJ.Or'O-11-Céta7rOûestr021E: (six).A une solution de 10 mgr de 12o(-chloro-/; 4-.prégnè- ne-11/ -ol-3,20-dione dans 1 cc d'acide acétique glacial, on ajoute une solution de 3,5 mgr de trioxyde de chrome dans 1 cc d'acide acétique glacial. Dix minutes plus tard, le trioxyde de chrome est détruit par l'addition de 1/4 cc d'éthanol et la solution est concentrée sous vide jusqu'à former un sirop. Le résidu est repris dans du chloroforme et extrait à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium, le chlorofor- me est évaporé sous vide et le résidu semi-cristallin est chromatographié sur 200 mgr d'alumine lavée à l'acide sulfurique. Par élution de la colonne à l'aide d'un mélange conte-
EMI15.2
tlant 25% de benzène et 75/ d'hexaue, on obtient une matière cristalline, qui par recristallisation dans de l'éthanol à 955% fond à environ 1%0-173 ; lc"236 mu ( b =9.0uO).
'uax La 12 c(-chlora-./ Zk-pr6giiètie-3,ii,'triolle possède sensiblement la moitié de l'activité de l'acétate de cortisone dans l'essai de glycogène du foie de rat.
EXEMPLE 10. -
EMI15.3
-I',luoro-/a'-prc:zaezle-3, Il 20-frione. r.2 c(-i'luora-ll..cétcyar.9a;c;stvr'aYZCz% (X) En suivant le, mode opératoire de l'exemple 9, mais -16-
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
en utilisant 1U mgr de 12 o(-fluoro-L! 4¯pr(r;nnr-l]!j -01-.3,%'0). dione au lieu de 12 q -chloro-1 .-pr.;nètze-17¯/3 -r,1-3 , V(jdione, on obtient de la 12 c( -fluoro-Ó 11- -pr6r;nène-3, Il,20- trione.
D'une manière similaire, du 21-acétate de 12 # chlorocorticostérone et du 21-acétate de 12 # -fluorocorticostérone peuvent être oxydés respectivement en 12 # -chloro- 11-déhydrocorticostérone et en acétate de 12 #-fluoro-11- déhydrocorticostérone.
L'invention peut encore être mise en oeuvre de manière différente, sans sortir du cadre des revendications suivantes.
REVENDICATIONS.-
1.- stéro ïdes de formule générale :
EMI16.2
dans laquelle les positions 1,2 et 6,7 sont saturées ou à double liaison et individuellement R désigne de l'hydrogène, R' désigne un groupe hydroxy .et ensemble R et R'désigent un groupe céto ou un groupe ééto cétalisé, individuellement R"désigne de l'hydrogène, R" désigne un groupe hydroxy et ensemble R" et R"' représentent un groupe céto, X est un halogène, Y désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acyloxy, et Z désigne de l'hydrogène ou un groupe #-hy- droxy.
EMI16.3
2.- 12 d -Halo-l1j3 -hydroxyprogestérone'. 3.- 12 d -Ghloro-1Jj3 -hydroxyprogestérone.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the synthesis of valuable steroids. It relates to (I) an advantageous process for the preparation of steroids of the pregnan series (including allopregnan, pregene and pregnadiene) having a 12 d-halogen substituent and an 11-keto or 11ss-hydroxy substituent and (II) a process for the preparation of certain sterols which can be used in themselves as physiologically active steroids or in the preparation of physiologically active sterol.des derivatives.
The process according to the invention consists essentially of
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element: (a) to convert imi A il- steroid of the pregnene series (including allopregnene, pregnadien, and pregnatriene) into the corresponding 12 4 -bromo-11 l3 -hydroxy-stercide of the pregnane series (including allopregna ne, pregnene and pregnadiene); (b) to convert this last-
EMI1.2
denying compound in its corresponding llr3, 12,3-epoxy derivative; (c) converting the llr3,, 123- / epoxy derivative to its 12c derivative (.. halo-11ss -hydroxy (when the halo group is bromine, stages ± and c can obviously be deleted);
(d) to con-
EMI1.3
converting the 12-d-.halo-11 / -hydroxy derivative into a 4f -bromo (or 2,4-dibromo) derivative and then by dehydrobromur.tion into the corresponding α -pregnene derivative (or a mixture of 1,4¯ pregnadiene and the corresponding '' '-pregnadiene-.) (if the starting ¯ II-steroid contains the unsaturation 4.5- and / or 1.2: 4.5 and 4.5: 6.7, step d can obviously be sup-
EMI1.4
premium); .and (e) optionally oxidizing the 1: y3-hydroxy-steroid thus formed to the corresponding 11-keto derivative
The compounds according to the present invention include
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take: (Â) the 11, 12/3 -epoxy steroid intermedia-
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Pregnane seric res (including allopregnan, pregnene and pregnadiene);
(B) the 12 # -halo-11ss-hydroxy intermediate steroids of the pregnan series (including allopregnan), in which the halo radical is chlorine or fluorine (i.e. a halogen of weight atonic greater than 18 and less than 36); the 12 # -halo-4/3 - bromo-11ss -hydroxy intermediate steroids of the pregnane series;
(D) the 12 # -halo-2,4-dibormo-11ss -hydroxy intermediate steroids of the pregnane series (including al-lopregnane); and (E) physiologically active 12 # -halo-11ss-hydroxy (or 11-keto) ¯ 4-steroids of the pregnene series (including the ± 1 1.4 and ± 4.6-pregnadienes).
For a better understanding of the preceding general description and of the following detailed description of the process according to the invention, reference will be made to the following schematic analysis.
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EMI3.1
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In these formulas, positions 1,2; 4,5 and 6,7 are double-welded or saturated, R denotes hydrogen, R 'denotes a hydroxy group or R and R' together form an oxo (keto) group or a group convertible into an oxo group by hydrolysis ( for example a ketal group), R and R 'as the keto group being preferred, X denotes a halogen (preferably a halogen of atomic weight greater than 18 and less than 36, for example chlorine or fluorine), Y denotes hydrogen, a hydroxy group or an acyloxy group, Z denotes hydrogen or a c 1 -hydroxy group, and GBr is an N-bromamide (including imide) of a carboxylic acid (including its derivatives).
The compounds suitable as initial reagents in the process according to the invention preferably include
EMI4.1
/ 11-pregnene-3,20-diones and / ll¯pxégnene-21-ol-3, 2p¯aiō nes and their esters [in particular, carboxylic acid esters, such as carboxylic acid esters of hydrocarbons having less than 10 carbon atoms in the acid part, examples of such esters being those of lower alkanoic acids (such as acetate, propionate, butyrate and enanthate) and esters of carboxylic acids of monocyclic aromatic hydrocarbons (such as as benzoate)], although other starting materials may also be used, such as the following: IL, it
EMI4.2
Pregnadiene-.3, 20-dione; 1a}, 11¯pregnadiene-21-1-.3, 20-dione and its esters;
J 4., 11¯Pregnadiene-17 c¯ol-3.20¯dione; 11 ¯Pregnadiene-17o (, 2Z¯diol-3,2U¯dione and its esters; la- / -pregene-17 4 -01-3, 20-dJ.one; la / -pregnèii; -17 d 21- diol-.3,20-dione and its esters la / jl, 4., ll¯prégnatriè1, le- 3.,20-dione; la Li l ,, ll, prêgnatriene-17 4 -0l¯3,20¯dione ; la / 1,11 ¯prcgnatriene-21¯ol¯3 20..dione and its esters;, <. u-dione its esters'
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Li l '4' 11-pr enatrial-17 d y 21-diol-3, U-d.oue and se :, esters; Li '' ll-Pregnatrene-3, U-dione; 1a to 11-prepregnatriil-17-0l-3,20-dione; 4> 6yl -prfgiiatriene-21-01-3,20-dione and its esters; and / '6''hpregnatriene-17 c (, 21-diol-3,20-dione and its esters.
These compounds are reacted with a compound of the formula GBr, wherein GBr has the meaning given above and is preferably an N-bromamide of a lower alkanoic acid (eg, N-bromacetamine. ), an N-bromimide of a lower alkanoic acid (eg [eg, N-bromoouccinimide) or dibromodimethylhydantoin. This reaction is preferably carried out in the presence of a strong acid (such as perchloric acid), so that the desired brominated product is formed to the exclusion of unwanted by-products.
The reaction results in the production of compounds A (preferably fully saturated and of the cis configuration in the 5 position), which are then reacted with a basic reagent, such as an alkali metal salt of a weak organic acid. (eg, an alkali metal carbonate or acetate) or an alkali metal hydroxide (eg potassium hydroxide), in a suitable solvent, such as alcohols, lower alkanoic acids or ketones (of preferably in an alkanol, such as methanol or ethanol) so as to form the 11/3, 12/3-epoxy derivatives according to the invention, namely the compounds B.
Compounds B are then reacted with a hydrogen halide (such as hydrobromic, hydrochloric and, preferably, hydrofluoric or hydrochloric acid) in a suitable solvent, such as a halogenated alkane (for example, chloroform. ), an alcohol (for example, metha-
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nol), or an ether (eg dioxane). By this reaction, compounds C are formed in which the 12 # -halo substituent corresponds to the halide of the hydrochloric acid of the reaction. If hydrobromic acid is used, compounds A are reformed; otherwise, new steroid derivatives having a 12c (-halo and 11ss-hydroxy substituent are obtained.
If the initial reagent or the intermediate compounds A and B are saturated in positions 1,2; 4.5 and
6,7 (these intermediates being preferred), the resulting inactive compounds C can be converted into physiologically active steroids by introduction of a double bond in the 4,5 position. This can be done:
(1) by doing. reacting compounds C, in which the steroid nucleus is saturated and is of the pregnan configuration, with approximately one mole of bromine per mole of steroid, so as to form compounds D containing a 4ss-bromo substituent, and carrying out dehydrobromination for example by treatment with an alkali metal halide (such as an alkali metal chloride, such as lithium chloride) or with a hydrazine derivative (for example, dinitrophenylhydrazine or semi-carbazide), so as to form the corresponding hydrazone or semi-carbazon, the latter then being decomposed with the aid of a ketonic acid (for example,
EMI6.1
f1 r pyruvic acid), so as to obtain a {j4 - pregnene (compounds E),
which corresponds to compounds C, in which the 4,5 position is double welded; or (2) by reacting compounds C, in which the steroid nucleus is saturated and may have the configuration of pregnan or allopregnan, with two moles of bromine per mole of steroid, so as to form compounds F containing a 2,4-dibromo substituent (a 2 #, $ Ó -dibromo substituent, if
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the compounds 2.are allopregnans, and a substituent
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z .3 -dibrorno, if the compounds 2. are pr8 [';
nanes "and carrying out a dehydrobromination by treatment with an organic base, such as pyridine or collidine, so as to prepare a mixture (which is separable by chromatography) of ± 1,4-pregnadiene (compounds G) and ¯ 4 , 6-Pregnadiene (compounds G ') These derivatives correspond to compounds C, in which the 4,5 position and one of the 1,2 or 6,7 positions is double bonded.
Compounds C, E, G or G 'can be oxidized, if desired, to the corresponding 11-keto derivatives, compounds H, by treatment with an oxidizing agent, such as a' hexavalent chromium compound. (for example, chromic acid).
EMI7.2
The new 12 -halo-llj3-hydroxy (or 11-keto) j 4¯pregnenes (including pregnadiene) sterord according to the present invention (compounds E, G, G; and H) and, in particular those of general formula :
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in which the 1,2- and 6,7- positions are saturated or double bonded, R, Rt X, Y and Z have the meanings given above, and individually R "denotes hydrogen, R" 'is a hydroxy radical and R 'and R "' together represent a keto group or a keto ketalised group, µ constituting physiologically active steroids, which possess a gluoocorticoid activity as well as an activity
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minéraloC'Ortieo5: de.
Thus the new sterols .. according to the present invention can be administered instead of and in the same way as: cortisone and :. J) hydrocor.tison'1 in. the treatment of theumatioid arthritis and derma-tomyositis, or in the same way as desocucorticosterone in the treatment of Addison's malacdie or adrenal insufficiency. The dosage for this administration obviously depends on the relative activity of the compound; thus, when the steroid derivative has approximately the same activity as cortisone, the dose to be employed for the steroid derivative should be approximately equal to the dose
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used for cortisone.
The 12 4 -bromo-11-keto-steroids according to the present invention are also useful as intermediates in the preparation of the corresponding 12-debr (-més) derivatives to which they are converted by treatment with bromine in. acetic acid or with chromous chloride.
For the purpose of illustrating the preferred method according to the invention, reference will be made to the following analysis, in
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which / -pregnene-3,20-dione is used as starting material:
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The following examples illustrate the invention (in these examples, all the temperatures are given in C).
EXAMPLE. 1.-
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12 Q -bromOPIér ..!. Lru = 1r01-3 j 2ù-dionc (1) Has a solution of Jq.00 i, here.> <Te ± -pi? Ôgnl, ne-3, j2t> -dione in 40 cc of <, ti, oit; ii <1 pure and 4 cc of water, we add, 4> pu mgr do H-brol11o (\ cft; r> .1tlid0 C't shortly nprss 2, iÎ cc of aci ('.' perchi, oi? 1, qii ,; #iqiicii> r 11, îNi. A iÔéisi 2 minutes ± # [µµ.mnpôr.att; ie n''t-
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However, 5% aqueous sodium sulfite is added to destroy excess N-bromoacetamide and shortly after 75 cc of chloroform. After separating the aqueous layer, the neck. The chloroform is washed with dilute sodium bicarbonate and with water, after which it is dried over sodium sulphate.
After evaporating off the solvent in vacuo, the residue is washed with ethyl acetate to give about 262 mg of crystalline material, m.p. 228-230 (dec). By recrystallization from a tetrahydrofuran-hexane mixture, pure 12 c (-bromopregnane-11ss -ol-3,20-dione is obtained having the following properties).
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vantes: m.p. about 251-252 (dec.); L-c (J3 +760 (c .. 0.37 in dioxane).
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Analysis. Calculated for Cz1H3103Br. (411.38) Q = 61.3110; H = 7.60%; Br, 19.43%. Found: C = 61.0 Oji H = 7.19%; Br = 19.730. This steroid was previously described by Hegner
EMI10.3
, and Recich: tein / He lv. Chim. Act. 26 721) (19.3). Similarly, 11-pregnene-21-ol-3,2Udione 21-acetate, t-1-pregnadiene-3,24-dione, and 4-,11- 21-acetate Pregnadiene-21-ol-3,20-dione can be converted to 12 c-21-acetate (-bromopregnane- Ilr3, 21-diol-3,20-dione to 12 c-bromo - / '- px.égnane-), respectively. i, f3 -ol-3,20-dione and i2 c (-bromo- / '-pregjlene-113 21-diol-3,20-dione 21-acetate).
EXAMPLE 2.-
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17B 12 -epoxy-prenane-3,20 dione (II) .-
To a solution of 271 mg of 12 c (-bromopregnane-11ss -01-3,20-dione in 24 cc of methanol is added 220 mg of potassium carbonate in 1.2 cc of water. The mixture is stirred at ambient temperature for 18 hours, after which the methanol is driven off under vacuum By extracting the residual mixture with ether, approximately 247 mgr of material is obtained.
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crystalline, which is recrystallized in an aC8to- -Il- mixture
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ne-hexane. The 11/3, III -ÓPox.y- pr6n8.ne-J, 20-dione!) Ur8 [;. the properties La. 1.1. about '1.3-.U r L -:' 1 7; J + 1--90 following properties. <- ¯., Il 38 in CHG1- a) .. th 1 5 é \ 6, u, F'u7 1. (3 and 2U-keto).
(c, U'3 in '3 max' l 'L') 'C = 7b.32 / &; / 'H == 9, 15 /; Analysis. Calculated pottr G21H30UJ (3j 'W): G = 7 321 ,; H = 9115 / 'O; Found: C-7.151; 11 =>; , yo;.,.
Similar, of the 21 - acetal of 12 ci .. -brol11opr & gna- 'ne-lj9, 2i ..dio l-3, 2u-dion, la. - romo-- -progn6: le- 1 -oi-3,20-dioxie 1 \ + "11.3 -0l-3.2U-dioYxe and 12 c? 1-acetate (-b?" orno- - -priorIlē11% 3, 21-diol-3,% U-aione can be curled to the 21-acetate of 1 '/'> t12,3-eOxy-preIZazle-rl-o.-3,20dione respectively in 1: Y /.>, 12/3 epox # - 4 -pregnene-3, 20-dione and in 71 lip 21 acetate, 12% 3 -ëpo = Y / - pregnen-21-ol-3, 2U-dionL EXEJy1Plli 3.- 12 -chloropprégiialle -ol-3 20-di.on-e (Ill) .A a solution of 03 mg of 113, .2-epoxY-pretla-ne-3,20-dione in 10 cc of dioxane Pure, 2.5 cc of hydrochloric acid in 2.5N aqueous solution are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, after which 30 cc of chloroform are added.
By separating the layers, followed by washing the chloroform-dioxane phase with a dilute solution of sodium bicarbonate and with water and subsequent drying over sodium sulfate, it is possible to obtains, after evaporation of the solvent under vacuum,
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approximately 65 mg of essentially pure 12, ci -cYi7.oro-prcgns.ne-17.3 -0l.-3 y 2U-dione. P.F. 241-244 (dec.). The analytically pure substance has the following properties (m.p. about
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21 + 6-248- (dec); Cd.J23 + t0, (c. U, 3. In CIICI 3); , Nujol 2.96 (OH), 5.83 (3-keto), 5.95 (20-keto).
EMI11.4
Analysis. Calculated for C2111310301 (3b 2): <= at:., 71> -; 11> 8.52; Cl = 9.66.
Found: C ,, "G ';}, 16; H = \ 50;> ci = g, 36
<Desc / Clms Page number 12>
EXAMPLE 4. -
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12 o (-fluoropxégtlane-113 -0l-3, U-dione (IV). -
Has a mixture of 1 cc of methane 1 and 1.5 cc of
Liquid HF is added to -76.75 mg of Il; 3, 12ss-epoxy-pregnan-3,20-dione. The resulting solution is allowed to slowly warm to 0 ° C and at this time is added. . you still have 1 cc of hydrogen fluoride. The mixture is then kept at room temperature for 5 hours and during this time it takes on a dark red tint. Chloroform is added, the resulting solution is immersed in an ice bath and the hydrogen fluoride is neutralized by the addition of an aqueous suspension of sodium bicarbonate.
The extraction of the chloroform solution with the aid of water gives, after drying over sodium sulphate and evaporation of the solvent in vacuo, approximately 84 mgr of an amorphous residue. The latter is chromatographed on 2 g of alumina washed with sulfuric acid and the column is eluted with 200 cc of a 1: 1 mixture of benzene and hexane, with 300 cc of a 3: 1 mixture. of benzene and hexane and with 250 cc of benzene. The
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the last two eluates give 12 c (-fluoroprenatze-llf3 - 01-3,20-dione which, after recrystallization from an ethyl acetate-hexane mixture, has the following properties: P.
F.
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about 186-1 $ 7 1 L (J3 0; [(J6 0 (c. 0.29 in CHC13); max 2.93 u (OH), 5286 la (3-keto), 5.92 / u (20ce 0 ; / - max not specified - specific absorption.
If 11/3,12 / -epoxypregnan-21-ol-3,20-dione 21-acette is used, 1,1 / 3,12 / 3 -é / poxy- / 4 -pregnene.
3, 20-dione, or 21-acetate, / 3,1? // 3! -epO: h.'Y-ti4¯pregnene-21-ol-3,20-dione instead of β-epoxy-pegllan-3, 20-dione in the procedure of Example 3 or of 'example 4, we obtain respectively the derivatives 12 # -chloro-11ss-
<Desc / Clms Page number 13>
hydroxy and 12 # -fluoro-11ss -hydroxy correspondents.
EXAMPLE 5. -
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'+,; # - 13romo-12 0 (-chloroprée; nane-1J # .¯ -: .. ol-.3,; U-diolle:
(V) .- To a solution of 50 mgr of 12 ci -chloropregnane-
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I1J -01-3, 20-dione in 10 cc of glacial acetic acid, a drop of HBr in acetic acid is added, then dropwise a solution of 25 mgr of bromine in 1 cc of glacial acetic acid . After addition of 30 mgr of solid sodium acetate, the solvent is removed under vacuum and the residue is taken up in chloroform. The resulting chloroform solution is washed with dilute sodium bicarbonate and water and, after drying over sodium sulfate, it is evaporated to dryness.
The crystalline residue (approximately
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75 mgr) consists of 12 c (-chloro-lbromopregnan-lZ-ol-3, 20-dione substantially pure; mp about l-16 (dec.); / C (/ D3 +100 (c. 0.5 in CHC :. 3); Á n 1 2.95 f (OH) 5.78 (4-bromo-3-keto), 5.92u (20-keto).
EXAMPLE 6. -
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4/3 -Bromo-12 ci -fluoro rézlané-Zl -0l-3 2U-diQne (IV) .- Following the procedure of example 5, but
EMI13.5
by replacing ar 50 mg of l2 d -fluOropregnane-1J / -0l-3,20q dione 12 o (-chloropregnan-11/3-ol-3,20-dione, one obtains approximately 70 mg of 4f -bromo-12 ci -fluoroopregnane.-11/3 -01-3, 20-dione.
Similarly, 12o 21-acetate (-chloropregna-
EMI13.6
ne -11 / $, 21-diol-3,20-dione and 12c 21-acetate (-fluoro- préngnae-11ss, 21-diol-3,20-dione can be converted
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respectively in 21-acetate of 4fi -bromo-12 c <-chloropregnane llfi, 21-diol-3,2U-diono and in 21-acetate of> 3 -bromōi? c (f1 / uoropregnane-11/3 -2: 1-diol-3, 20-dione.
<Desc / Clms Page number 14>
EXAMPLE 7.-
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12 d-Clloro-1 4¯pregnene- 1LO -0l-3, 20-dione L-12 -chloro-ll, to -hydroxyprogesterony (VII). A / 3 mgr solution of 12 c (-chloro-J3 -bromo Pregnane-113-01..3, 20-dione and 135 mg of anhydrous lithium chloride in 5 cc of redistilled dimethylformamide is heated at 100 under nitrogen for 21/2 hours.
The solution is then diluted with chloroform and extracted with water, with dilute sodium bicarbonate solution and again with water. After drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated in vacuo, so that a
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crystalline residue (about 47 mgr) of 12 o (-chloro- / d 4 - pregnè. ne-1µ4 -01-3,20-dione substantially pure. The latter compound is obtained in pure form after recrystallization in an acetone mixture. hexane and has the following properties: PF,
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about 218-2200 ¯723 + 14-6.
(c, 0.46 in CHCl3);,. Á: 24-0 rr (11.300) ,, 1 2.95 f (OH), 5, ': J5 f (20-keto), 6.16! u ( / 4- -3-ketone). max, 95 p (OH), 5.95, p (20-keto), La 12 <: f-chloro-L! 4- -pregnel; e-l²3 -0l-3,20-dione has substantially the half of the activity of cortisone acetate in the rat liver glycogen assay.
EXAMPLE 8.-
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12 4 -Fiuoro-à-prégnène-11/3 -01-3,20¯dione.L-12 o {-fluoro-llB -hydroxyprogest oneT (VIII). By following the procedure of Example 7, but in using 72 mg of 12 d -fluoro-4 -bromopregnane-1., 3 -ol ..
3,20-dione instead of 12 o (-chloro-.3 -bromopregnane-.3 -ol 3,20-dione, approximately 45 mg of 12 0 (-f luoro-àlpregnene-11/3 -01- 3, 20-dione.
-12 o (-fluoro-A 4 - pregnene-11j3 -0l-3,20-dione
<Desc / Clms Page number 15>
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possesses an activity equivalent to that of 1 p lylo corv i saz2 ', in the test of g l.ycoe; cJl, 1e of liver.
Similarly, 4 /) - bromo-12a 21-acetate (chloropégnatze-113,: 'l.-diol-3,20-dione and 113 -brorno-12 o 21-acetate (-fluoropr0gnane-1V3,, 21-dio.-3,2U¯diotia can be converted into 12-dio <-chlorocorticosterone 21-acetate and 12-d-fluorocarticosterone 21-acetate, respectively.
ÈX ± 1 "àLE 9.- 12 -cl.-iloro- / '-pr éznne-3, .1, 20-trio! Ze.- .2 C (-ChJ.Or'O-11-Céta7rOûestr021E: (six To a solution of 10 mg of 12o (-chloro- /; 4-.pregnene-11 / -ol-3,20-dione in 1 cc of glacial acetic acid is added a solution of 3.5 mgr of chromium trioxide in 1 cc of glacial acetic acid Ten minutes later, the chromium trioxide is destroyed by the addition of 1/4 cc of ethanol and the solution is concentrated under vacuum to form a syrup The residue is taken up in chloroform and extracted with water, with dilute sodium bicarbonate and again with water.
After drying over sodium sulfate, the chloroform is evaporated off under vacuum and the semi-crystalline residue is chromatographed on 200 mgr of alumina washed with sulfuric acid. By elution from the column using a mixture containing
EMI15.2
At 25% benzene and 75% hexaue, a crystalline material is obtained which, on recrystallization from 955% ethanol, melts at about 1% 0-173; lc "236 mu (b = 9.0uO).
The 12c (-chlora -. / Zk-pr6giiètie-3, ii, 'triolla has substantially half of the activity of cortisone acetate in the rat liver glycogen assay.
EXAMPLE 10. -
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-I ', luoro- / a'-prc: zaezle-3, Il 20-frione. r.2 c (-i'luora-ll..cétcyar.9a; c; stvr'aYZCz% (X) Following the procedure of example 9, but -16-
<Desc / Clms Page number 16>
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using 1U mgr of 12 o (-fluoro-L! 4¯pr (r; nnr-1]! j -01-.3,% '0). dione instead of 12q -chloro-1.-pr. ; netze-17¯ / 3 -r, 1-3, V (jdione, we obtain 12 c (-fluoro-Ó 11- -pr6r; nene-3, Il, 20- trione.
Similarly, 12 # chlorocorticosterone 21-acetate and 12 # -fluorocorticosterone 21-acetate can be oxidized to 12 # -chloro-11-dehydrocorticosterone and 12 # -fluoro-11-dehydrocorticosterone acetate, respectively.
The invention can also be implemented in a different manner, without departing from the scope of the following claims.
CLAIMS.-
1.- steroids of general formula:
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wherein the 1,2 and 6,7 positions are saturated or double bonded and individually R denotes hydrogen, R 'denotes a hydroxy group, and together R and R' denote a keto group or a ketalised group, individually R "denotes hydrogen, R" denotes a hydroxy group and together R "and R" 'represent a keto group, X is a halogen, Y denotes hydrogen or a hydroxy or acyloxy group, and Z denotes a hydrogen or a # -hy- droxy group.
EMI16.3
2.- 12 d -Halo-13 -hydroxyprogesterone '. 3.- 12 d -Ghloro-1Jj3 -hydroxyprogesterone.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.