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La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de 3-hydroxy-11-céto-stéroïdes et de 3-esters de ceuxci, qui peuvent être représentés par la formule générale :
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dans laquelle X et Y représentent chacun de l'hydrogène ou un substituant monovalént' et peuvent être identiques ou différents, tandis que R est un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié dans les configurations [alpha] ou ss.
Dans la formule donnée plus haut, X et Y peuvent former ensemble un seul groupe substituant, comme par exemple dans le cas de la chaine latérale d'hécogénine.
La préparation de composés stéroïdes possédant une fonction oxygène dans la position 11 est connue pour son importance dans la syn- thèse de divers stéroïdes d'intérêt physiologique et a donné lieu à di- verses difficultés. Un des objets de la présente invention est la produc- tion de ces composés d'une manière plus avantageuse que jusqu'à présent, en particulier au départ d'intermédiaires de stéroïdes de la série allô, tels qu'ils peuvent, par exemple, être dérivés de l'hécogénine.
Ainsi, on verra que les composés préparés conformément à l'invention (de formule I) constituent des intermédiaires utiles notamment dans la synthèse de la cortisone et de substances y apparentées, car le substituant en posi- tion 3 peut être converti en le système 3- céto- #4 se présentant dans de tels composés et la chaîne latérale peut, par exemple dans le cas des iso-sapogénines, être aisément transformée en la chaîne latérale en C17 de la cortisone (voir par exemple - Chamberlin et autres J. Amer. Chem.
Soc. 1953. 75, 3477 - Rosenkrantz et autres J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 4055 - Chemerda et autres J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 4052 - Rosenkrantz et autres Nature 1951, 168, 28)
La production de stéroïdes 11-oxygénés par utilisation des
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intermédiaires de formule R2 X Y R R2 ( II)
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(dans laquelle R1 et R2 sont des groupes hydroxy estérifiés) a été propo- sée. Ainsi, Gallagher et autre (J. Biol.
Chem., 1949 177, 951) ont dé- crit la production d'un stéroïde 3:11-oxygéné de la série normale, en traitant le 3-monoester de 3:12-dihydroxy-11-céto-stéroïde à l'aide d'un agent d'halogénation, de manière à remplacer le groupe 12-hydroxy par un atome d'halogène et en soumettant le composé halogéné résultant à une ré- duction, par exemple par traitement avec du zinc et de l'acide acétique glacial (voir également le brevet U.S.A. n 2.447.325).
Dans la série allo, Djerassi et autres (J. Org. Chem., 1951, 16, 303) ont décrits la production, à partir d'hécogénine, de 3 ss : 12ssdiacétoxy-ll-oxo-5 [alpha]: 22a-spirostane, mais la fonction oxygène dans la position 12 de ce composé ne peut pas être enlevée par la méthode décri- te par Gallagher et autres (loc.cit.) pour la série normale (Mueller et autres, J.Amer.Chem.Soc.. 1953, 75 4892) et des essais ont également mon- tré qu'il ne peut pas être hydrogénolysé par du zinc et de l'acide chlor- hydrique, du zinc et du toluène, du zinc et de l'acide acétique ou du zinc et de l'anhydride acétique.
En fait, Djerassi a été forcé de procéder à une oxydation de la 11-12-dicétone et à une réduction sélective dans la position 12, afin d'obtenir des composés de formule I donnée plus haut et ceci implique plusieurs stades avec un faible rendement global (J.Amer.
Chem.Soc., 1951, 73, 5513) .
On a cependant constaté à présent que les 3-hydroxy-ll-céto- stéroïdes et leurs esters (formule I) peuvent être préparés directement et avantageusement, avec un on rendement, à partir de diesters de 3-12- dihydroxy-11-stéroïdes, par réduction directe, en utilisant comme agent réducteur, un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux, en présence d'ammoniaque liquide.
Dans le procédé suivant l'invention, il a été souhaitable d'é- liminer autant que possible de la réaction de réduction proprement dite tout substituant ou réactif pouvant agir comme source de protons. Lorsque des sources de protons sont présentes. par exemple si le stéroïde possè- de un groupe hydroxy libre soit dans le noyau, soit dans la chaîne laté- rale, une réduction considérable ou même complète du groupe 11-céto peut avoir lieu. Pour cette raison particulière, les matières stéroïdes de départ contenant un groupe quelconque pouvant agir comme source de pro- tons, ne conviennent pas pour le présent procédé.
L'effet du procédé est ordinairement d'hydrolyser. au moins partiellement, le groupe 3-ester de la matière de départ, en sorte que le produit obtenu est ordinairement un mélange des composés 3-hydroxy et 3-hydroxy-estérifiés correspondants. Si le produit final de formule I, dans laquelle R est un groupe hydroxy, est requis, l'hydrolyse est, de préférence, complétée pendant le stade de traitement à l'aide d'un mé- tal alcalin ; parcontre, si on désire obtenir un composé contenant un groupe hydroxye estérifié dans la position 3, le traitement par un métal alcalin peut être remplacé par un re-estérification.
La présente invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation de substances stéroïdes de formule générale ;
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dans laquelle R est un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié ayant les configurations [alpha] ou/ et dans laquelle X et Y ont la signification indiquée plus haut, dans lequel procédé on réduit un composé de formule
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(dans laquelle R1 et R2 sont des groupes hydroxy estérifiés de configuration [alpha] ou ss et dans laquelle X et Y ne contiennent pas de groupes pouvant agir comme source de protons), à l'aide d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, en présence d'ammoniaque liquide.
Suivant une particularité de l'invention, le métal alcalin est du lithium, du sodium ou du potassium et le métal alcalino-terreux est du calcium, du strontium ou du baryum.
Les composés de formules I et II données plus haut ne sont que légèrement solubles dans l'ammoniaque liquide et afin de faciliter la réaction, il est souhaitable que soit présent un solvant organique inerte, dans lequel ces composés sont solubles et qui est liquide au point d'ébullition et en dessous du point d'ébullition de l'ammoniaque; des solvants appropriés sont, par exemple, l'éther, le toluène et le tétrahydro- fusane.
La réaction de réduction suivant l'invention est exécutée, de préférence, à une température comprise entre -60 C et - 33 C avec un excès de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple avec un excès de métal allant jusqu'à 6 gr - proportions atomiques. La réaction de la matière stéroïde de départ avec le métal alcalin ou le métal alcalino-terreux donne lieu à la formation d'un complexe métallique, qui peut aisément être décomposé, lorsque la réduction est terminée, par exemple par traitement avec du chlorure d'ammonium, de l'eau ou de l'alcool.
Lors de l'exécution de la réaction de réduction suivant l'invention, on doit veiller à éviter autant que possible l'introduction de composés pouvant agir comme source de protons en présence de métal n'ayant pas réagi. Par conséquent, on doit, de préférence, ne pas tenter de décomposer le complexe métallique avant que l'excès éventuel de métal ait été éliminé. Dans un mode opératoire, on peut former une solution du métal alcalin ou alcalino-terreux dans l'ammoniaque liquide et y ajouter le composé stéroïde en solution dans un solvant organique, jusqu'à ce que la coloration bleue produite par le métal libre ait juste disparu; à ce moment, la décomposition du complexe métallique de stéroïde peut aisément être exécutée.
On préfère cependant, en particulier lorsqu'on opère à grande échelle, faire réagir la matière stéroïde de départ avec un excès substantiel de l'agent réducteur métallique et décomposer le métal en excès, par addition d'un excès d'un composé, qui réagit avec ce métal sans produire des protons; un tel composé peut être du bromobenzène ou du dibromure d'éthylène.' Après élimination du métal en excès, le complexe stéroïde-métal alcalin peut être décomposé comme décrit plus haut.
Comme indiqué plus haut, une hydrolyse complète du groupe 3-
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ester peut avantageusement être effectuée parhydrolyse alcaline, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium éthanolique, du produit de réaction brut obtenu à la suite de la réduction. Ou bien, le produit brut peut être re-estérifié, par exemple par traitement avec un anhydride d'acide approprié, tel que l'anhydride acétique,par exemple dans de la pyridine. Après un tel traitement, le produit peut être isolé de toute manière convenable, par exemple par extraction à l'éther, et peut être cristallisé, par exemple dans l'acétone.
Le procédé suivant l'invention présente une valeur particuliè- re dans la synthèse de la cortisone à partir de stérodes de la série allo, tels que l'hécogénine. Ainsi selon une particularité de l'invention, on peut réduire des composés dans lesquels les substituants X et 1 désignent la chaîne latérale de l'hécogénine, comme indiqué dans la formule suivante :
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(à savoir les diesters du 3ss:12-dihydroxy-11-oxo-5 [alpha] :22a-spirostane).
La réaction suivant l'invention peut évidemment aussi être ap- pliquée à des dérivés appropriés de ces composés, par exemple à des dé- rivés de diesters de 3 ss:12-dihydroxy-11-oxo-5 [alpha] : 22a spirostane, dans lesquels la chaîne latérale a été dégradée par des méthodes courantes lors de la production de la chaîne latérale caractéristique de la cortisone, les dérivés en question ne contenant pas de groupe capable d'agir comme source de protons. Des procédés de dégradation des substituants du noyau D de l'hécogénine, en vue d'élaborer la structure du type cortisone dans le noyau D ont été antérieurement décrits.
(voir Chamberlin et autres J.Amer.Chem.Soc. 1953,75,3477). La production de diesters de 3 ss:12 ss-dihydroxy-11-oxo 5 [alpha]: 22a-spirostane a été décrite antérieurement par Djerassi et autres (J. Org. Chem., 1951, 16, 303).
Les groupes estérifiants, qui peuvent être présents dans les po- sitions 3 et 12 des matières de départ suivant l'invention, peuvent être de types divers. Ainsi, des esters d'acides alcoyl-aryl- et aralcoyl-carboxyliques peuvent être utilisés, de même que des esters d'acides sulfoni- ques. Le groupe estérifiant présent dans chacune des deux positions ne doit évidemment pas être le même. Les esters acétylique, propionylique, benzoylique et méthane-sulfonylique (mésylique) conviennent par exemple.
Les exemples suivants, qui ne sont donnés qu'à titre illustra- tif, permettront de bien comprendre l'invention.
EXEMPLE 1
Du lithium a été ajouté à de l'ammoniaque liquide (100 cc), agité dans de l'azote jusqu'à ce qu'une coloration bleue prononcée persis- te pendant une minute. Du lithium (40 mgr ; 6gr-proportions atomiques) a alors été dissous-dans de l'ammoniaque et une solution de 3 ss-12 ss-
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diacétoxy-11-oxo-5[alpha] : 22a-spirostane (0,5 gr) dans de l'éther anhydre (50cc) et du dioxane (5cc) a été ajoutée rapidement jusqu'à disparition de la coloration bleue de la solution. La quantité de matière de départ ajoutée jusqu'à ce moment était de 0.35 gr. Après agitation pendant 1 mi- nute, un excès de chlorure ammonique a été ajouté et l'éther de même que l'ammoniaque ont été évaporés.
Le produit solide a été dissous dans de l'éther et de l'eau et la couche éthérée a été lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu a été dissous dans de l'éthanol (35cc) et une solu- tion aqueuse 4.5N d'hydroxyde potassique (8,5cc) a été ajoutée. La solu- tion a été laissée au repos pendant 2 1/2 heures et traitée à l'éther de la manière usuelle.
Le produit (0.25 gr.; 88 % de la théorie), qui fond à 208-
216 . a été recristallisé dans de l'acétone; point de fusion: 210-218 .
Son spectre d'absorption en infra-rouge (CS2) fait apparaître des bandes indiquant la présence d'un groupe hydroxyle (1036 et 3.300 cm-l), d'un groupe carbonyle non conjugué (1706 ci'), et d'une isosapogénine. Cette absorption était sensiblement identique à l'absorption d'un échantillon authentique de 3 ss-hydroxy-11-oxo-5[alpha]: 22a-spirostane et le produit différait du cétol de départ, dont le point de fusion diminuait également. par mélange, jusqu'à 201-204 .
EXEMPLE 2.
Un flacon à trois tubulures d'une capacité de 500cc a été équipé d'un agitateur scellé au moyen de fibres, d'un entonnoir et d'un tube de sortie étranglé, de manière à empêcher l'entrée de l'humidité at- mosphérique. De l'ammoniaque liquide (100 ce) a été introduit dans le flacon et a été agité mécaniquement pendant l'addition de calcium métal- lique (200 mgr) en petits morceaux. Lorsque le métal a été dissous, la solution colorée en bleu foncé a été additionnée très lentement d'une so- lution à 10% en poids/volume de 3/3 : 12/3 diacétoxy-11-oxo-5[alpha] : 22a- spirostane dans du tétrahydrofurane anhydre pur. L'addition a été arrê- tée, lorsque la coloration bleue de la solution métal-ammoniaque a dispa- ru, ce qui s'est produit après addition de 11 ce de la solution de sté- roide en l'espace de 5 minutes.
On a ensuite ajouté de l'alcool (100 cc) au mélange, on a chassé l'ammoniaque par chauffage à l'ébullition au bain de vapeur et on a fait bouillir la solution résultante pendant 30 minutes avec de l'hy- droxyde de potassium (1 gr). Le produit a été précipité par addition d'une solution aqueuse à 5% d'acide acétique (afin d'empêcher la précipi- tation simultanée de sels de calcium basiques) et a été isolé par extrac- tion chloroformique, sous forme d'une matière solide insolore (0,75 gr), fondant à 205-211 C; [[alpha]]D = - 33 (CHC13).
Deux recristallisations dans le méthanol ont donné du 3/3- hydroxy-ll-oxo-5[alpha] : 22a-spirostane pur, fondant à ont donné du 3 /3- - 30 (CHCl3). L'acétate, P.F. 219- 222 ; [[alpha]] D - 39 (CHCl3), ne subit pas de diminution de son point de fusion par mélange avec un échantillon authentique.
EXEMPLE Réduction du 3 /3-acétoxy-12 /3- mésyloxy-11-oxo- 5[alpha] :22-spirostane.
Une solution de calcium (300 mgr) dans de l'ammoniaque liqui- de (100 ce) a été préparée de la manière décrite plus haut. Une solution du 3 /3-acétoxY-12 /3-mésyloxy-11-oxo-5 [alpha] : 22a-spirostane (1,13 g) dans du tétrahydrofurane (10 ce) séché au sodium a été ajoutée en l'espa- ce de 2 minutes, le mélange a été agité pendant encore deux minutes et l'excès de calcium a été décomposé par addition de bromobenzène goutte à goutte. On a ensuite ajouté de l'alcool (20 cc), on a chassé l'ammonia-
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que par chauffage à l'ébullition et on a précipité le produit par addition
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d'une solution aqueuse à 5% d'acide acétique (100ce) . Le produit préci- pité a été séparé par filtration et lavé à l'eau.
Après cela, il a été chauffé au reflux dans de l'hydroxyde potassique méthanolique à 5% (20 cc) pendant une heure, précipité au moyen d'eau, séparé par filtration, lavé et séché, en sorte qu'on a obtenu du 3 /3 -hydroxy-ll-oxo-5 [alpha] :22aspirostane, 0,87 g, P.F. : 205-215 ; [[alpha]] D = - 32 .
Le produit a été benzoylé dans de la pyridine (10 ce) au moyen de chlorure de benzoyle (1 ce), pendant deux heures à température ambiante. Le produit a été précipité au moyen d'eau, séparé par filtration, lavé à l'eau, séché et cristallisé dans un mélange de chloroforme et de méthanol (1 :3), en sorte qu'on a obtenu des baguettes; P.F.: 228-232 ;
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'rc7j = - 32 ; 0..703g (65%). Ce produit a été identifié comme 3 /3benzoyoxy-lx-oxo-5 0 : 22a-spirostane par son spectre infra-rouge.
EXEMPLE 4.
Réduction du 3 /3 : 12 /3 -dibenzov10xv-l1-oxo-S o 22a-sDirostane.
Une solution de 3 /3 : 12 /3-àibenzoyloxy-11-ox¯o- 5 o( : 22a- spirostane dans du tétrahydrofurane anhydre pur (3,27% poids/volume) a été ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de calcium (120 mgr) dans de l'ammoniaque liquide (50 ce) préparé de la manière décrite plus haut. Après addition de 15,9 cc de la solution (soit 0,52 g de 3 /3 :
EMI6.3
12 /3 - 10 benzoyioxy-11-oxo-5 o( : 22a-spirostane) en l'espace de 4 minutes. la coloration bleue de la solution avait disparu. On a ensuite ajouté du chlorure ammonique (1 gr) au mélange, on a chassé l'ammoniaque par chauffage à l'ébullition au bain de vapeur et on a ajouté de l'eau (100 ce) au résidu. Le mélange a été rendu neutre au tournesol au moyen d'acide chlorhydrique et le produit cristallin a été séparé par filtration.
Ce produit a été chauffé au reflux dans du méthanol (10 cc) avec du KOH (0.5 gr) pendant une heure, précipité à l'eau et extrait au chloroforme. L'extrait a été lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et distillé jusqu'à siccité. Le résidu a été cristallisé dans de lapé-
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thyléthylcétone sous forme de prismes fondant à 2l-22 C; 0,239 gri O<j D = - 30 (CHCl2). Le produit a été identifié, par son spectre d'absorption d'infra-rouge et par son point de fusion en mélange, comme étant du 3/3 -hydroxy-11-oxo-5 o( : 22a-spirostane.
- Un échantillon du produit a donné un acétate fondant à 212-
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218 ; o{ D = - 39 . EXEMPLE 5.
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De la 3 /3 : 12 /3-diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan-11-one (1,06 g) dissoute dans du tétrahydrofurane anhydre (40 ce) a été ajoutée à une solution agitée de sodium (276 mgr) dissous dans de l'ammoniaque liquide (50 ce). La réaction a été exécutée dans un flacon en pyrex équipé d'un agitateur scellé et d'un tube fermé par un bouchon en laine de verre. L'agitation a été poursuivie pendant 35 minutes. Le sodium, qui restait en solution, a alors été oxydé en chassant de l'air sec dans le mélange ré- actionnel. jusqu'à ce que la coloration bleue ait disparu.
On a alors ajouté du chlorure ammonique (lgr) à l'état solide, on a évaporé l'ammoniaque, on a ajouté de l'eau au résidu et on a isolé le produit par extraction au chloroforme. Après élimination du solvant, on a acétylé le produit brut par chauffage au bain de vapeur pendant une heure avec de la pyridine (10 ce) et de l'anhydride acétique (10 ce). Par addition d'eau, on a ob-
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tenu un précipité d'acétate de 11-oxo-tigogénine brut, qui a été purifié-- par cristallisation dans de l'acide acétique aqueux (563 mgr); P.F.: 213- 216 ; [[alpha]] D = -41 (chloroforme). L'identité du produit a été confirmée
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au surplus par spectroscopie en infra-rouge et chromatographie sur papier.
Exemple 6.
Une solution de 3 /3-12 /3-diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan-11- one (10 % poids/volume; dans du tétrahydrofurane sec), a été ajoutée goût- te à goutte à une solution de potassium (700 mgr) dans de l'ammoniaque li- quide (100 cc) jusqu'à ce que la coloration bleue de la solution métal- ammoniaque ait disparu. Ceci s'est 'produit après addition de 25 cc de so- lution (soit 2,5 gr de 3/3 : 12/3-diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan-ll-one).
On a ensuite ajouté de l'alcool (40 ce) et on a chassé l'ammoniaque par distillation. La solution alcoolique résiduelle a été traitée à l'aide d' hydroxyde de potassium (1 gr) et chauffée au reflux pendant une heure.
Par addition d'eau à cette solution, on a obtenu un précipité d'une matière solide cristalline (1,55 gr); P.F. : 206-210 ; [[alpha]]D = -35 . Par chromatographie sur papier, on a constaté que cette matière solide était constituée par un mélange de 11-oxotigogénine et de 12 /3-hydroxy-oxoti- gogénine.
EXEMPLE 7
Une solution de 3 /3: 12 /3 diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan- 11-one (1 gr) dans du tétrahydrofurane anhydre (10 cc) a été ajoutée à une solution agitée de baryum ( 1 gr) dans de l'ammoniaque liquide (50 cc). La réaction a été exécutée dans un flacon équipé d'un agitateur scellé et dont l'air et l'humidité étaient exclus. Le mélange a été agi- té pendant 3 minutes, après la fin de l'addition de la matière stéroide.
L'excès de baryum a été détruit en ajoutant goutte à goutte du bromoben- zène jusqu'à ce que la coloration bleue de la solution ait disparu. On a ensuite ajouté de l'eau (2 cc) aux réactifs, on a évaporé l'ammoniaque et on a précipité le produit par addition d'eau (50 cc) contenant de l'a- cide acétique (2 ce). Le produit brut a été hydrolysé par chauffage sous reflux pendant 30 minutes dans une solution méthanolique à 10 % d'hydro- xyde de potassium et on a obtenu. par précipitation au moyen d'eau, de la 11-oxotigogénine brute (0,78 gr); P.F. : 208-216 ;[[alpha]]D = - 32 (chlo- roforme).
Par estérification au moyen de chlorure de benzoyle (5cc) dans de la pyridine (5cc) pendant 2 heures à 25 ,on a obtenu du benzoate de 11-oxotigogénine (770 mgr), qui, a été purifié par cristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol; P.F. : 231-233 ; [[alpha]] D = - 32 (chloroforme).
EXEMPLE 8 Réduction de la 3 /3:12 o(-diacétoxy-5 o(:22a-spirostan-11-one.
De la 3 /3 : 12 o(-diacétoxy-5 o( : 22a-spirostan-ll-one (500 mg) dans du tétrahydrofurane anhydre pur (10 cc) a été ajoutée, en l'espa- ce de 2 minutes, à une solution agitée de calcium (0,14 gr) dans de l'am- moniaque liquide (50 cc). Le mélange a été agité pendant deux minutes sup- plémentaires et l'excès de calcium a été détruit en ajoutant goutte à gout- te du bromobenzène.. jusqu'à décoloration complète du mélange. On a ensui- te ajouté de l'éthanol (10 cc) et on a évaporé l'ammoniaque. Le produit a été précipité à l'aide d'une solution aqueuse à 1 % d'acide acétique (100 cc), séparé par filtration, lavé et séché, en sorte qu'on a obtenu de la 11-oxotigogénine brute (3'55 mgr); P.F. 206-213 ; [[alpha]] D = -31 (chloroforme).
Cette matière a été benzoylée dans de la pyridine (5 cc) à l'aide de chlorure de benzoyle (0,5 ce) pendant deux heures à température ambiante. On a ensuite ajouté de l'eau et, après deux nouvelles heures, le produit a été séparé par filtration, séché et cristallisé dans un mé- lange de chloroforme et de méthanol, en sorte qu'on a obtenu du benzoate de 11-oxotigogénine. Rendement : 363 mgr; [[alpha]]D= 32 (chloroforme); P.F.: 228-232 . Le benzoate a été identifié par son point de fusion en
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mélange avec un échantillon authentique et par spectroscopie en infrarouge.
EXEMPLES
Une solution de 3 /3 : 12 /3-diacétoxy-5 0(: 22a-spirostan-11one (10 gr) dans du toluène sec (100 cc) a été ajoutée, en l'espace de 5 minutes, à une solution vigoureusement agitée de calcium (2,8 gr) dans de l'ammoniaque (300cc; préalablement séchée avec une petite quantité de calcium). Le mélange a été agité pendant 5 minutes et on a ajouté goutte à goutte du bichlorure d'éthylène anhydre (1,5 cc). Après 10 minutes d'agitation, on a ajouté de l'èau et de l'acide acétique au résidu, de manière à dissoudre les sels calciques et on a isolé le produit à l'aide de toluène. Après élimination du toluène, le produit a été chauffé au reflux, pendant une heure, avec du méthanol (133cc) et une solution d'hydroxyde sodique (3 gr) dans de l'eau (6 cc).
On a ensuite chassé la moitié du méthanol par distillation, on a ajouté de l'eau (10 ce) et on a refroidi le mélange pendant une nuit à 0 . Le produit a été séparé par filtration et lavé au moyen de méthanol aqueux. Par cristallisation dans un mélange de benzène et d'essence,on a obtenu de la 11-oxo-tigogénine (5,1 gr); P.F.: 214-222 [[alpha]] D =-31,4 (chloroforme). L'identité du produit a été con-
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firmas par spe cros copie en inf ra-rouge.
EXEMPLE z Acide 3 - o(-hydroxv-ll-oxocholanique.
On a dissous du 3 o( : 12 /3 -diacétoxy-11-oxocholanate de méthyle (1 gr) dans de l'éther anhydre pur (25 ce) et la solution a été ajoutée, en l'espace de 2 minutes, à une solution agitée de calcium (300 mgr) dans de l'ammoniaque liquide (75 cc). Après trois minutes supplémentaires, la coloration bleue de l'excès de calcium a été détruite par addition de quelques gouttes de bromobenzène, après quoi on a ajouté de l'eau (5 ce).
L'ammoniaque et l'éther ont été évaporés et le résidu a été hydrolysé par chauffage au reflux pendant une heure, avec une solution méthanolique à 10 et d'hydroxyde de potassium (25 cc). La solution a été diluée à l'eau ; acidifiée à l'acide chlorhydrique et extraite à l'éther.
L'extrait éthéré a été lavé à l'eau.., puis extrait à l'aide d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Par acidification de ces extraits on a obtenu de l'acide 3 o(-hydroxy-11-oxocholanique (175 mgr), [[alpha]] D = +660
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(éthanol). (Trouvé : C = 73s 79% ; H = 9,88 %, C24H38O4 requiert; C = 73,80% ; H = 9,81%).
REVENDICATIONS. l.Dans un procédé pour la préparation de 3-hydroxy-Ix-zéto-stéroides et de leurs esters, le stade consistant à faire réagir un diester de 3;12-dihydroxy-Il-céto-stéroide avec un métal alcalin ou avec un métal alcalino-terreux en présence d'ammoniaque liquide.
2. Procédé pour la production de 3-hydroxy-11-céto-stéroides
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to improvements in the preparation of 3-hydroxy-11-keto-steroids and 3-esters thereof, which may be represented by the general formula:
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wherein X and Y each represent hydrogen or a monovalent substituent and may be the same or different, while R is a hydroxy or hydroxy group esterified in the [alpha] or ss configurations.
In the formula given above, X and Y can together form a single substituent group, as for example in the case of the side chain of hecogenin.
The preparation of steroid compounds possessing an oxygen function in the 11-position is known to be of importance in the synthesis of various steroids of physiological interest and has given rise to various difficulties. One of the objects of the present invention is the production of these compounds in a more advantageous manner than heretofore, in particular starting from steroid intermediates of the all6 series, such as they can, for example, be used. be derived from hecogenin.
Thus, it will be seen that the compounds prepared in accordance with the invention (of formula I) constitute useful intermediates in particular in the synthesis of cortisone and related substances, since the substituent in position 3 can be converted into system 3. - keto # 4 occurring in such compounds and the side chain can, for example in the case of iso-sapogenins, be easily transformed into the C17 side chain of cortisone (see for example - Chamberlin et al. J. Amer Chem.
Soc. 1953. 75, 3477 - Rosenkrantz et al. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 4055 - Chemerda and others J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 4052 - Rosenkrantz and others Nature 1951, 168, 28)
The production of 11-oxygenated steroids by the use of
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intermediates of formula R2 X Y R R2 (II)
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(where R1 and R2 are esterified hydroxy groups) has been proposed. Thus, Gallagher et al (J. Biol.
Chem., 1949 177, 951) have described the production of a 3: 11-oxygenated steroid of the normal series by treating the 3: 12-dihydroxy-11-keto-steroid 3-monoester with a halogenating agent, so as to replace the 12-hydroxy group with a halogen atom and subjecting the resulting halogen compound to reduction, for example by treatment with zinc and glacial acetic acid (see also U.S. Patent No. 2,447,325).
In the allo series, Djerassi and others (J. Org. Chem., 1951, 16, 303) have described the production, from hecogenin, of 3 ss: 12ssdiacetoxy-11-oxo-5 [alpha]: 22a- spirostane, but the oxygen function in position 12 of this compound cannot be removed by the method described by Gallagher et al. (loc. cit.) for the normal series (Mueller et al., J. Amer. Chem. Soc. .. 1953, 75 4892) and tests have also shown that it cannot be hydrogenolysed by zinc and hydrochloric acid, zinc and toluene, zinc and acetic acid or zinc and acetic anhydride.
In fact, Djerassi was forced to carry out oxidation of 11-12-diketone and selective reduction in position 12, in order to obtain compounds of formula I given above and this involves several stages with low yield. global (J. Amer.
Chem. Soc., 1951, 73, 5513).
However, it has now been found that 3-hydroxy-11-keto-steroids and their esters (formula I) can be prepared directly and advantageously, in high yield, from 3-12-dihydroxy-11-steroids diesters. , by direct reduction, using as reducing agent, an alkali metal or an alkaline earth metal, in the presence of liquid ammonia.
In the process according to the invention, it has been desirable to eliminate as much as possible from the reduction reaction itself any substituent or reagent capable of acting as a source of protons. When sources of protons are present. for example if the steroid has a free hydroxy group either in the ring or in the side chain, a considerable or even complete reduction of the 11-keto group can take place. For this particular reason, steroid starting materials containing any group which may act as a source of protons are not suitable for the present process.
The effect of the process is ordinarily to hydrolyze. at least partially, the 3-ester group of the starting material, so that the product obtained is usually a mixture of the corresponding 3-hydroxy and 3-hydroxy-esterified compounds. If the final product of formula I, wherein R is a hydroxy group, is required, the hydrolysis is preferably completed during the treatment step with an alkali metal; On the other hand, if it is desired to obtain a compound containing an esterified hydroxy group in the 3-position, the treatment with an alkali metal can be replaced by re-esterification.
The present invention therefore relates to a process for the preparation of steroid substances of general formula;
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in which R is a hydroxy group or an esterified hydroxy group having the configurations [alpha] or / and in which X and Y have the meaning given above, in which the process is reduced a compound of the formula
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(in which R1 and R2 are esterified hydroxy groups of [alpha] or ss configuration and in which X and Y do not contain groups which can act as a source of protons), using an alkali or alkaline earth metal , in the presence of liquid ammonia.
According to one feature of the invention, the alkali metal is lithium, sodium or potassium and the alkaline earth metal is calcium, strontium or barium.
The compounds of formulas I and II given above are only slightly soluble in liquid ammonia and in order to facilitate the reaction, it is desirable that an inert organic solvent be present, in which these compounds are soluble and which is liquid to the point boiling and below the boiling point of ammonia; suitable solvents are, for example, ether, toluene and tetrahydro-fusane.
The reduction reaction according to the invention is preferably carried out at a temperature of between -60 C and -33 C with an excess of alkali metal or of alkaline earth metal, for example with an excess of metal of up to 6 gr - atomic proportions. Reaction of the steroid starting material with the alkali metal or alkaline earth metal results in the formation of a metal complex, which can easily be decomposed, when the reduction is complete, for example by treatment with sodium chloride. ammonium, water or alcohol.
When carrying out the reduction reaction according to the invention, care should be taken to avoid as far as possible the introduction of compounds which can act as a source of protons in the presence of unreacted metal. Therefore, one should preferably not attempt to decompose the metal complex until any excess metal has been removed. In one procedure, one can form a solution of the alkali or alkaline earth metal in liquid ammonia and add thereto the steroid compound dissolved in an organic solvent, until the blue coloration produced by the free metal has just reached. faded away; at this time, the decomposition of the steroid metal complex can easily be carried out.
It is preferred, however, especially when operating on a large scale, to react the steroid starting material with a substantial excess of the metallic reducing agent and decompose the excess metal, by adding an excess of a compound, which reacts with this metal without producing protons; such a compound can be bromobenzene or ethylene dibromide. After removing the excess metal, the steroid-alkali metal complex can be decomposed as described above.
As noted above, complete hydrolysis of group 3-
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ester can advantageously be carried out by alkaline hydrolysis, for example using ethanolic potassium hydroxide, of the crude reaction product obtained as a result of the reduction. Or, the crude product can be re-esterified, for example by treatment with a suitable acid anhydride, such as acetic anhydride, for example in pyridine. After such treatment, the product can be isolated in any suitable way, for example by extraction with ether, and can be crystallized, for example in acetone.
The process according to the invention is of particular value in the synthesis of cortisone from sterodes of the allo series, such as hecogenin. Thus, according to one feature of the invention, it is possible to reduce compounds in which the substituents X and 1 denote the side chain of hecogenin, as indicated in the following formula:
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(namely the diesters of 3ss: 12-dihydroxy-11-oxo-5 [alpha]: 22a-spirostane).
The reaction according to the invention can of course also be applied to suitable derivatives of these compounds, for example to derivatives of 3 ss diesters: 12-dihydroxy-11-oxo-5 [alpha]: 22a spirostane, in which the side chain has been degraded by common methods during the production of the side chain characteristic of cortisone, the derivatives in question not containing a group capable of acting as a source of protons. Processes for degrading the substituents of the D ring of hecogenin, in order to develop the cortisone-like structure in the D ring, have been previously described.
(see Chamberlin et al. J.Amer.Chem.Soc. 1953,75,3477). The production of 3 ss: 12 ss-dihydroxy-11-oxo 5 [alpha]: 22a-spirostane diesters has been previously described by Djerassi et al (J. Org. Chem., 1951, 16, 303).
The esterifying groups, which can be present in positions 3 and 12 of the starting materials according to the invention, can be of various types. Thus, esters of alkyl-aryl- and aralkyl-carboxylic acids can be used, as can esters of sulfonic acids. The esterifying group present in each of the two positions must obviously not be the same. Acetyl, propionyl, benzoyl and methanesulfonyl (mesyl) esters are suitable, for example.
The following examples, which are given only by way of illustration, will make it possible to fully understand the invention.
EXAMPLE 1
Lithium was added to liquid ammonia (100 cc), stirred in nitrogen until a pronounced blue color persisted for one minute. Lithium (40 mgr; 6gr-atomic proportions) was then dissolved-in ammonia and a solution of 3 ss-12 ss-
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diacetoxy-11-oxo-5 [alpha]: 22a-spirostane (0.5 gr) in anhydrous ether (50cc) and dioxane (5cc) was added rapidly until the blue color of the solution disappeared . The amount of starting material added up to this point was 0.35 gr. After stirring for 1 minute, excess ammonium chloride was added and the ether as well as the ammonia were evaporated.
The solid product was dissolved in ether and water and the ether layer was washed with water, dried and evaporated. The residue was dissolved in ethanol (35cc) and a 4.5N aqueous solution of potassium hydroxide (8.5cc) was added. The solution was allowed to stand for 2 1/2 hours and treated with ether in the usual manner.
The product (0.25 gr .; 88% of theory), which melts at 208-
216. was recrystallized from acetone; melting point: 210-218.
Its infrared absorption spectrum (CS2) shows bands indicating the presence of a hydroxyl group (1036 and 3.300 cm-1), an unconjugated carbonyl group (1706 ci '), and a isosapogenin. This absorption was substantially identical to the absorption of an authentic sample of 3 ss-hydroxy-11-oxo-5 [alpha]: 22a-spirostane and the product differed from the starting ketol, which also had a lower melting point. per mix, up to 201-204.
EXAMPLE 2.
A three-nozzle flask with a capacity of 500cc was fitted with a stirrer sealed with fibers, a funnel and a constricted outlet tube, so as to prevent the entry of moisture at- mospheric. Liquid ammonia (100 cc) was added to the flask and was stirred mechanically during the addition of metallic calcium (200 mg) in small pieces. When the metal had dissolved, the dark blue colored solution was added very slowly with a 10% w / v solution of 3/3: 12/3 diacetoxy-11-oxo-5 [alpha]: 22a-spirostan in pure anhydrous tetrahydrofuran. The addition was stopped when the blue color of the metal-ammonia solution disappeared, which occurred after addition of 11 cc of the steroid solution over 5 minutes.
Alcohol (100 cc) was then added to the mixture, the ammonia removed by heating to boiling in a steam bath and the resulting solution boiled for 30 minutes with sodium hydroxide. potassium (1 gr). The product was precipitated by the addition of a 5% aqueous solution of acetic acid (in order to prevent simultaneous precipitation of basic calcium salts) and was isolated by chloroform extraction, as a. insoluble solid (0.75 g), melting at 205-211 C; [[alpha]] D = - 33 (CHC13).
Two recrystallizations from methanol gave pure 3/3-hydroxy-11-oxo-5 [alpha]: 22a-spirostane, melting at 3 / 3- - 30 (CHCl3). Acetate, m.p. 219-222; [[alpha]] D - 39 (CHCl3), does not undergo a decrease in its melting point by mixing with an authentic sample.
EXAMPLE Reduction of 3/3-acetoxy-12/3-mesyloxy-11-oxo- 5 [alpha]: 22-spirostane.
A solution of calcium (300 mgr) in liquid ammonia (100 cc) was prepared as described above. A solution of 3/3-acetoxy-12/3-mesyloxy-11-oxo-5 [alpha]: 22a-spirostan (1.13 g) in sodium dried tetrahydrofuran (10 cc) was added in the space. - This 2 minutes, the mixture was stirred for a further two minutes and the excess calcium was decomposed by adding bromobenzene dropwise. Alcohol (20 cc) was then added, the ammonia was removed.
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only by heating to boiling and the product was precipitated by addition
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of a 5% aqueous solution of acetic acid (100ce). The precipitated product was filtered off and washed with water.
After that, it was refluxed in 5% methanolic potassium hydroxide (20 cc) for one hour, precipitated by means of water, filtered off, washed and dried, so that there was obtained. 3/3 -hydroxy-11-oxo-5 [alpha]: 22aspirostane, 0.87 g, mp: 205-215; [[alpha]] D = - 32.
The product was benzoylated in pyridine (10 cc) using benzoyl chloride (1 cc), for two hours at room temperature. The product was precipitated by means of water, separated by filtration, washed with water, dried and crystallized from a mixture of chloroform and methanol (1: 3), so that rods were obtained; Mp: 228-232;
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'rc7j = - 32; 0..703g (65%). This product was identified as 3 / 3benzoyoxy-lx-oxo-5 0: 22a-spirostane by its infra-red spectrum.
EXAMPLE 4.
Reduction of 3/3: 12/3 -dibenzov10xv-l1-oxo-S o 22a-sDirostane.
A solution of 3/3: 12/3-àibenzoyloxy-11-ox¯o- 5 o (: 22a- spirostane in pure anhydrous tetrahydrofuran (3.27% w / v) was added dropwise to a stirred solution. of calcium (120 mgr) in liquid ammonia (50 cc) prepared as described above. After addition of 15.9 cc of the solution (i.e. 0.52 g of 3/3:
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12/3 - 10 benzoyioxy-11-oxo-5 o (: 22a-spirostane) over 4 minutes. the blue coloration of the solution had disappeared. Ammonium chloride (1 g) was then added to the mixture, the ammonia was removed by heating to boiling in a steam bath, and water (100 cc) was added to the residue. The mixture was made neutral to sunflower using hydrochloric acid and the crystalline product was filtered off.
This product was refluxed in methanol (10 cc) with KOH (0.5 g) for one hour, precipitated with water and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and distilled to dryness. The residue was crystallized from water.
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thyl ethyl ketone in the form of prisms melting at 21-22 C; 0.239 gri O <j D = - 30 (CHCl2). The product was identified, by its infrared absorption spectrum and by its melting point in mixture, as being 3/3 -hydroxy-11-oxo-5 o (: 22a-spirostane.
- A sample of the product gave an acetate melting at 212-
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218; o {D = - 39. EXAMPLE 5.
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3/3: 12/3-diacetoxy-5 o (: 22a-spirostan-11-one (1.06 g) dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (40 cc) was added to a stirred solution of sodium (276 mgr ) dissolved in liquid ammonia (50 cc). The reaction was carried out in a pyrex flask fitted with a sealed stirrer and a tube closed with a glass wool stopper. Stirring was continued for 35 minutes The sodium which remained in solution was then oxidized by expelling dry air in the reaction mixture until the blue color had disappeared.
Solid ammonium chloride (1gr) was then added, the ammonia evaporated, water was added to the residue and the product was isolated by extraction with chloroform. After removing the solvent, the crude product was acetylated by heating on a steam bath for one hour with pyridine (10 cc) and acetic anhydride (10 cc). By adding water, we have obtained
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held a precipitate of crude 11-oxo-tigogenin acetate, which was purified by crystallization from aqueous acetic acid (563 mgr); Mp: 213-216; [[alpha]] D = -41 (chloroform). Product identity has been confirmed
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in addition by infrared spectroscopy and chromatography on paper.
Example 6.
A solution of 3 / 3-12 / 3-diacetoxy-5 o (: 22a-spirostan-11-one (10% w / v; in dry tetrahydrofuran), was added dropwise to a solution of potassium. (700 mg) in liquid ammonia (100 cc) until the blue coloration of the metal-ammonia solution had disappeared. This occurred after addition of 25 cc of solution (i.e. 2.5 gr of 3/3: 12/3-diacetoxy-5 o (: 22a-spirostan-11-one).
Alcohol (40 cc) was then added and the ammonia removed by distillation. The residual alcoholic solution was treated with potassium hydroxide (1 g) and heated under reflux for one hour.
By adding water to this solution, a precipitate of a crystalline solid was obtained (1.55 g); M.p .: 206-210; [[alpha]] D = -35. By chromatography on paper, it was found that this solid material was constituted by a mixture of 11-oxotigogenin and 12/3-hydroxy-oxotigogenin.
EXAMPLE 7
A solution of 3/3: 12/3 diacetoxy-5 o (: 22a-spirostan-11-one (1 gr) in anhydrous tetrahydrofuran (10 cc) was added to a stirred solution of barium (1 gr) in liquid ammonia (50 cc). The reaction was carried out in a flask fitted with a sealed stirrer and excluded from air and humidity. The mixture was stirred for 3 minutes, after the end of the adding the steroid material.
The excess barium was destroyed by adding bromobenzene dropwise until the blue color of the solution was gone. Water (2 cc) was then added to the reagents, the ammonia was evaporated and the product was precipitated by adding water (50 cc) containing acetic acid (2 cc). The crude product was hydrolyzed by heating under reflux for 30 minutes in 10% methanolic solution of potassium hydroxide to give. by precipitation with water, crude 11-oxotigogenin (0.78 g); M.P.: 208-216; [[alpha]] D = - 32 (chloroform).
By esterification using benzoyl chloride (5cc) in pyridine (5cc) for 2 hours at 25 hours, 11-oxotigogenin benzoate (770 mgr) was obtained, which was purified by crystallization from a mixture of chloroform. and methanol; M.p .: 231-233; [[alpha]] D = - 32 (chloroform).
EXAMPLE 8 Reduction of 3/3: 12 o (-diacetoxy-5 o (: 22a-spirostan-11-one.
3/3: 12 o (-diacetoxy-5 o (: 22a-spirostan-11-one (500 mg) in pure anhydrous tetrahydrofuran (10 cc) was added over 2 minutes. to a stirred solution of calcium (0.14 gr) in liquid ammonia (50 cc). The mixture was stirred for an additional two minutes and the excess calcium was destroyed by adding dropwise - Bromobenzene ... until the mixture was completely discolored. Ethanol (10 cc) was then added and the ammonia was evaporated. The product was precipitated with an aqueous solution. 1% acetic acid (100 cc), separated by filtration, washed and dried, so that crude 11-oxotigogenin (3'55 mgr) was obtained; PF 206-213; [[alpha]] D = -31 (chloroform).
This material was benzoylated in pyridine (5 cc) using benzoyl chloride (0.5 cc) for two hours at room temperature. Then water was added and after two more hours the product was filtered off, dried and crystallized from a mixture of chloroform and methanol, whereby 11-oxotigogenin benzoate was obtained. . Yield: 363 mgr; [[alpha]] D = 32 (chloroform); Mp: 228-232. Benzoate was identified by its melting point in
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mixing with an authentic sample and by infrared spectroscopy.
EXAMPLES
A solution of 3/3: 12/3-diacetoxy-5 0 (: 22a-spirostan-11one (10 g) in dry toluene (100 cc) was added, over 5 minutes, to a vigorous solution. Calcium (2.8g) in ammonia (300cc; previously dried with a small amount of calcium) The mixture was stirred for 5 minutes and anhydrous ethylene bichloride (1 5 cc) After 10 minutes of stirring, water and acetic acid were added to the residue, so as to dissolve the calcium salts and the product was isolated with toluene. toluene, the product was heated to reflux for one hour with methanol (133cc) and a solution of sodium hydroxide (3g) in water (6cc).
Half of the methanol was then distilled off, water (10 cc) was added and the mixture was cooled overnight to 0. The product was filtered off and washed with aqueous methanol. By crystallization from a mixture of benzene and gasoline, 11-oxo-tigogenin (5.1 g) was obtained; M.p .: 214-222 [[alpha]] D = -31.4 (chloroform). The identity of the product has been established.
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firmas by spe cros copy in inf ra-red.
EXAMPLE z 3 - o (-hydroxv-11-oxocholanic acid.
Methyl 3o (: 12/3 -diacetoxy-11-oxocholanate (1 g) was dissolved in pure anhydrous ether (25 cc) and the solution was added, over 2 minutes, to a stirred solution of calcium (300 mgr) in liquid ammonia (75 cc). After an additional three minutes, the blue coloration of the excess calcium was destroyed by adding a few drops of bromobenzene, after which was added water (5 cc).
Ammonia and ether were evaporated and the residue was hydrolyzed by heating under reflux for one hour, with 10% methanolic solution and potassium hydroxide (25 cc). The solution was diluted with water; acidified with hydrochloric acid and extracted with ether.
The ethereal extract was washed with water, then extracted with a dilute solution of sodium hydroxide. By acidification of these extracts we obtained 3 o (-hydroxy-11-oxocholanic acid (175 mgr), [[alpha]] D = +660
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(ethanol). (Found: C = 73.80%; H = 9.88%, C24H38O4 requires; C = 73.80%; H = 9.81%).
CLAIMS. 1. In a process for the preparation of 3-hydroxy-Ix-zeto-steroids and their esters, the step of reacting a diester of 3; 12-dihydroxy-II-keto-steroid with an alkali metal or with a alkaline earth metal in the presence of liquid ammonia.
2. Process for the production of 3-hydroxy-11-keto-steroids
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